藥物所致變態(tài)反應詳解演示文稿當前1頁，總共102頁。（優(yōu)選）藥物所致變態(tài)反應當前2頁，總共102頁。思考問題過敏反應與醫(yī)療糾紛？何為變態(tài)反應？臨床表現(xiàn)？過敏反應可否避免？3當前3頁，總共102頁。4

Contents一、相關概念二、變態(tài)反應的分型與機制三、致變態(tài)反應的藥物與影響因素四、藥物變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)五、藥物變態(tài)反應的預防、診斷與治療當前4頁，總共102頁。5

一、概述變態(tài)反應抗原、抗體、補體......藥物變態(tài)反應藥物變態(tài)反應的特征致病機制當前5頁，總共102頁。6變態(tài)反應（allergicreaction）定義：外源性抗原在機體內(nèi)引起抗體或致敏淋巴細胞形成，當這種抗原再次刺激機體時，可與其相應的抗體或致敏淋巴細胞發(fā)生特異性結(jié)合，從而引起機體組織損傷或功能紊亂，這種反應通常稱之為變態(tài)反應，也可稱為過敏反應（anaphylacticreaction

）。

當前6頁，總共102頁。7變態(tài)反應發(fā)生的條件抗原物質(zhì)的存在特異性體質(zhì)，先天遺傳決定，并可傳給下一代;抗原與機體的兩次接觸。有特異性體質(zhì)的人與抗原首次接觸時可被致敏，但不產(chǎn)生臨床反應，被致敏的機體再次接觸同一抗原時，就可發(fā)生反應，其時間不定。如何確定首次？導致皮試假陰性、假陽性因素？

遲發(fā)性過敏反應？用藥幾天、幾次后出現(xiàn)的過敏？當前7頁，總共102頁。8抗原（Antigen)抗原：一類能刺激機體免疫系統(tǒng)使之產(chǎn)生特異性免疫應答，并能與相應免疫應答產(chǎn)物(抗體)在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。引發(fā)變態(tài)反應的抗原又叫變態(tài)反應原或變應原（Allergen）。當前8頁，總共102頁。9全抗原（Completeantigen)全抗原：一種物質(zhì)不但可引發(fā)抗體的產(chǎn)生,具有免疫原性，并且可與相應抗體發(fā)生特異性結(jié)合,具有反應原性，這種物質(zhì)即可稱為全抗原。當前9頁，總共102頁。10半抗原或抗原決定基

有反應原性而無免疫原性的小分子化學物質(zhì)，叫做半抗原（Hapten）或抗原決定基（Antigenicdeterminant）。如二硝基氯苯，分子量203，不能引發(fā)抗體形成，但當它與蛋白質(zhì)分子結(jié)合，形成硝基氯苯蛋白質(zhì)結(jié)合物時，便能引起抗體產(chǎn)生，即有了免疫原性。二硝基氯苯能與這樣的抗體發(fā)生特異性反應，具有反應原性。當前10頁，總共102頁。11抗體

(Antibody)抗體：在抗原物質(zhì)刺激下，由B細胞分化成的漿細胞所產(chǎn)生的、可與相應抗原發(fā)生特異性結(jié)合反應的免疫球蛋白（

Immunoglobulin,Ig)。所有抗體都是免疫球蛋白，但并非所有免疫球蛋白都是抗體。在藥物變態(tài)反應中常被涉及的抗體為IgE、IgG、IgM。抗體的產(chǎn)生有個體差異，不同個體對同一抗原決定基所產(chǎn)生的抗體，在數(shù)量和種類上都有所不同。當前11頁，總共102頁。12

抗體特性結(jié)合特異性抗原：激活補體：抗體與相應抗原結(jié)合后，借助暴露的補體結(jié)合位點去激活補體系統(tǒng),激發(fā)補體的溶菌、溶細胞等免疫作用。結(jié)合細胞:不同類別的Ig,可結(jié)合不同種類的細胞，參與免疫應答。可通過胎盤及粘膜：IgG能通過胎盤進入胎兒血流中，使胎兒形成自然被動免疫。IgA可通過消化道及呼吸道粘膜，是粘膜局部抗感染免疫的主要因素。具有抗原性：抗體的不穩(wěn)定性：抗體對理化因素的抵抗力與一般球蛋白相同。

當前12頁，總共102頁。13

抗體規(guī)律初次反應產(chǎn)生抗體：當抗原第一次進入機體時，需經(jīng)一定的潛伏期才能產(chǎn)生抗體，且抗體產(chǎn)生的量少，在體內(nèi)維持時間較短。再次反應產(chǎn)生抗體：當相同抗原再次進入機體后，抗體效價迅速大量增加，比初次反應產(chǎn)生的多幾倍到幾十倍，在體內(nèi)留存的時間亦較長。回憶反應產(chǎn)生抗體：由抗原刺激機體產(chǎn)生的抗體，經(jīng)過一定時間后可逐漸消失。此時若再次接觸抗原，可使已消失的抗體快速上升。如再次刺激機體的抗原與初次相同，則稱為特異性回憶反應；若與初次反應不同，則稱為非特異性回憶反應（多藥過敏）。

當前13頁，總共102頁。參與變態(tài)反應細胞細胞？病理變化？14當前14頁，總共102頁。15

淋巴細胞（Lymphocyte

）B淋巴細胞：由骨髓產(chǎn)生，表達免疫球蛋白，與抗原反應后分泌特異性抗體。T淋巴細胞：T淋巴細胞來源于骨髓的多能干細胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。NK細胞(naturalkillercell）：是與T、B細胞并列的第三類淋巴細胞。數(shù)量較少，在外周血中約占淋巴細胞總數(shù)的15%，在脾內(nèi)約有3%~4%，也可出現(xiàn)在肺臟、肝臟和腸粘膜。當前15頁，總共102頁。16吞噬細胞（Phagocyte

）人類的吞噬細胞有大、小兩種。小吞噬細胞是外周血中的中性粒細胞。大吞噬細胞是血中的單核細胞和多種器官、組織中的巨噬細胞（macrophage），兩者構(gòu)成單核吞噬細胞系統(tǒng)。中性粒細胞：占血液白細胞總數(shù)的50％-70％，來源于骨髓，產(chǎn)生速率高，但存活期短，約為2-3天。單核細胞：占血液中白細胞總數(shù)的3％-8％，在血液中僅停留12-24小時，然后進入結(jié)締組織與器官，發(fā)育成熟為巨噬細胞。巨噬細胞:因定居的部位不同名稱不同。在肝中為枯否細胞、在腦中為小膠質(zhì)細胞、在骨中為破骨細胞等。游走的巨噬細胞大于單核細胞數(shù)倍，壽命較長，可在組織中存活幾個月。

當前16頁，總共102頁。17

嗜酸性粒細胞（Eosinophil）

據(jù)形態(tài)差異WBC可分為有顆粒和無顆粒兩大類。無顆粒白細胞包括單核細胞和淋巴細胞。用瑞氏染料染色，粒細胞可分為:中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞。作用：限制嗜堿性粒細胞在速發(fā)性過敏反應中的作用。當嗜堿性粒細胞被激活時，釋放出趨化因子，使嗜酸性粒細胞聚集到同一局部，并從三個方面限制嗜堿性粒細胞的活性：嗜酸性粒細胞可產(chǎn)生前列腺素E,使嗜堿性粒細胞合成釋放生物活性物質(zhì)的過程受到抑制；嗜酸性粒細胞可吞噬嗜堿性粒細胞所排出的顆粒，使其中的生物活性物質(zhì)不能發(fā)揮作用；嗜酸性粒細胞能釋放組胺酶等酶類，破壞嗜堿性粒細胞所釋放的組胺等活性物質(zhì)。當前17頁，總共102頁。18

嗜堿性粒細胞（Basophil）

嗜堿性粒細胞:是粒細胞的一種，存在血液中，占血液白細胞總數(shù)的0.5％。嗜堿性粒細胞增高:見于嗜堿性粒細胞白血病（罕見）、慢性粒細胞性白血病；也可見于骨髓纖維化癥、慢性溶血及脾切除后。嗜堿性粒細胞減少：嗜堿性粒細胞在外周血中參考值很低，故其減少無臨床意義。當前18頁，總共102頁。19肥大細胞（Mastcell）

嗜堿性粒細胞在結(jié)締組織和粘膜上皮內(nèi)時，稱肥大細胞，細胞表面表達高親和力FcεRI，顆粒中含組胺、肝素和各種酶類。肥大細胞與嗜堿性粒細胞雖然形態(tài)和分布不同，功能很相似，都是引起免疫損傷（特別是I型變態(tài)反應）的效應細胞。主要分布于黏膜和皮下疏松結(jié)締組織，如分布于呼吸道、消化道粘膜及皮膚、漿膜、血管、淋巴管、末梢神經(jīng)周圍的結(jié)締組織中，此外，胸腺、淋巴結(jié)和關節(jié)骨膜也有肥大細胞。當前19頁，總共102頁。20補體（Complement

）補體：為血漿中的一組發(fā)生連鎖反應的酶類和效應蛋白。補體的作用：直接裂解病原體和/或促進網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的中性粒細胞、單核-巨噬細胞的吞噬作用。補體系統(tǒng)是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成，補體激活可導致細胞溶解。當前20頁，總共102頁。21細胞因子（Cytokine）

細胞因子：由機體各種細胞合成分泌的、具有多種生理活性和參與病理反應的小分子可溶性蛋白質(zhì)。能調(diào)節(jié)細胞生長、分化，具有免疫調(diào)節(jié)效應，參與炎癥反應和創(chuàng)傷愈合，其表達與多種免疫、炎癥和感染疾病狀態(tài)有關。主要由免疫細胞所分泌,

活化的淋巴細胞、單核-巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等均可分泌細胞因子。當前21頁，總共102頁。22細胞因子的功能分類細胞因子分類：免疫調(diào)節(jié)細胞因子、炎癥細胞因子、調(diào)節(jié)未成熟白細胞生長和分化的細胞因子。白細胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生長因子(Growthfactor,GF)趨化因子(Chemokine,CK)當前22頁，總共102頁。23

藥物變態(tài)反應藥物作為抗原或半抗原引起的變態(tài)反應，稱為藥物變態(tài)反應（drug-inducedallergicreaction）。“藥物變態(tài)反應”又稱“藥物過敏性”（drughypersensitivity），是由藥物或其代謝產(chǎn)物作為變應原或復合抗原引發(fā)的反應。當前23頁，總共102頁。24

藥物中的完全抗原

下列藥物可以作為全抗原引起變態(tài)反應：異種血清制劑：如破傷風抗毒素,治療白喉、狂犬病、氣性壞疽、毒蛇咬傷等的免疫血清。疫苗：白喉類毒素、破傷風類毒素及傷寒、百日咳、小兒麻痹、斑疹傷寒、狂犬病、麻疹、黃熱病、流行性腮腺炎和流腦疫苗等。器官提取物：如促腎上腺皮質(zhì)激素、垂體后葉素、卵巢激素和胰島素等。酶類：如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纖維蛋白溶解酶、青霉素酶等。其他：如肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加劑和雜質(zhì)，以及動物器官提取物中的雜質(zhì)等。當前24頁，總共102頁。25

藥物變態(tài)反應的共同特征B型不良反應的特征藥物變態(tài)反應區(qū)別于其他不可預知的藥物不良反應，在于它是由特殊的免疫機制介導的。當前25頁，總共102頁。26致病機制：免疫機制：根據(jù)Coombs與Gell的分類方法有四種類型，機制各不相同。非免疫機制：過敏樣藥物反應不是由免疫機制介導，而是由非免疫機制介導，故稱為假變態(tài)反應。當前26頁，總共102頁。27非免疫機制

--類過敏反應

(anaphylactoidreactions)藥物直接刺激肥大細胞和嗜堿粒細胞而釋放大量組胺，由此產(chǎn)生過敏反應癥狀。即使首次用藥也可誘發(fā)。藥物直接激活補體系統(tǒng)魚精蛋白常用來對抗肝素的抗凝血作用。在應用魚精蛋白的病人中，10.7%可產(chǎn)生嚴重副反應，包括血壓下降，并伴有喘息、紅斑、蕁麻疹與血管水腫。其發(fā)生機制可能是魚精蛋白-肝素結(jié)合物直接激活補體，產(chǎn)生過敏毒素，導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放過敏介質(zhì)，但也涉及免疫機制。當前27頁，總共102頁。28非免疫機制

--類過敏反應

(anaphylactoidreactions)反應程度與組胺濃度有關。組胺的釋放量與藥物靜脈注射的速度有關，注射速度越快則反應越劇烈。快速注射阿片類藥、肌松藥、哌替啶、硫噴妥鈉、丙泊酚、萬古霉素等，較容易引發(fā)肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒，并出現(xiàn)類過敏反應癥狀。當前28頁，總共102頁。29二、變態(tài)反應的分型

(Coombs&Gell)

I型超敏反應速發(fā)型Ⅱ型超敏反應 細胞毒型或細胞溶解型Ⅲ型超敏反應 免疫復合物型或 血管炎型Ⅳ型超敏反應 遲發(fā)型當前29頁，總共102頁。30

Ⅰ型:速發(fā)型

Ⅰ型變態(tài)反應：又稱過敏反應（anaphylaxis），因反應迅速，故又有速發(fā)型超敏反應（immediatehypersensitivityreaction）之稱。

好發(fā)于過敏性體質(zhì)者。當前30頁，總共102頁。31參與I型變態(tài)反應的各種成分抗原（變應原）抗體：IgE細胞：肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面均具有FcRI（高親和力）當前31頁，總共102頁。32參與I型變態(tài)反應的效應物質(zhì)：儲備的物質(zhì)：組胺、激肽原酶（緩激肽）引起即刻（或速發(fā)相）反應新合成的物質(zhì)：白三烯、PAF、前列腺素D2

引起晚期（遲緩相）反應作用：平滑肌收縮、毛細血管擴張、通透性增加，腺體分泌增多、嗜酸性粒細胞趨化。當前32頁，總共102頁。33I型超敏反應主要特征：由IgE抗體介導，可發(fā)生在局部，亦可發(fā)生于全身。發(fā)生快，消退亦快。使機體出現(xiàn)功能紊亂，而不發(fā)生嚴重組織細胞損傷。遺傳背景：遺傳性過敏癥具有家族傾向。沒有遺傳背景的個體也能發(fā)生。當前33頁，總共102頁。34

I型超敏反應臨床表現(xiàn)紅斑、突起、皮膚瘙癢、蕁麻疹伴或不伴血管性水腫。惡心、嘔吐，痙攣性腹痛和腹瀉。呼吸道阻塞、咽部水腫、胸部緊張感及雙肺喘嗚音；也可發(fā)生支氣管哮喘、呼吸困難等。支氣管鏡檢可見粘膜下充血、水腫。當前34頁，總共102頁。35常見Ⅰ型藥物變態(tài)反應疾病

過敏性休克：青霉素、異種血清為最常見原因；蕁麻疹：可作為全身性癥狀之一出現(xiàn)，亦可單獨出現(xiàn)。不是所有的蕁麻疹都屬于即發(fā)型變態(tài)反應，外傷和寒冷也可促使藥理活性物質(zhì)釋放，引起蕁麻疹；支氣管哮喘：藥物或吸入粉塵常可引起哮喘；血管性水腫：毛細血管擴張，通透性增加：皮疹、腔道狹窄與刺激（呼吸阻力增加、咳嗽、噴嚏、喉頭堵塞），血容量下降，血壓下降。胃腸道反應：經(jīng)胃腸道用藥可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。這些癥狀并非一定由于變態(tài)反應所致，也可由于藥物的其他副作用所致。當前35頁，總共102頁。36案例1

患者，男性，63歲，于日入住眼科。次日于球后麻醉下行“左眼玻璃體及晶體切除，A-IOL植入術”。術中常規(guī)球后麻醉，靜脈給予羅氏芬1g，5min后患者自覺發(fā)熱、憋氣，出現(xiàn)皮疹，心律失常，10min后患者意識喪失，血壓從140/80mmHg降到70/40mmHg。即予加壓給氧，給予氟美松10mg，多巴胺4mg及利多卡因50mg靜推。繼又給予氟美松10mg(iv)，腎上腺素1mg(iv)，靜滴利多卡因200mg，靜滴多巴胺漸增量至20μg/kg.·min，阿拉明19mg、38mg。約60min，意識恢復，血壓回升，收入心內(nèi)監(jiān)護病房。診斷為過敏性休克。當前36頁，總共102頁。37

案例2

患者，女，68歲。因“耳鳴2個月”就診，給予低分子右旋糖苷500ml及川芎嗪160mg/日。輸液約1分鐘，全身發(fā)麻，不適，繼而呼吸困難，全身紫紺，以口唇為重，呼吸微弱，血壓測不出，脈搏摸不到，雙瞳孔不等大。立即拔掉靜滴，建立足背靜脈通道，給予多巴胺20mg，腎上腺素1mg，可拉明0.375，洛貝林3mg，地塞米松5mgiv。心電圖示：快速交界區(qū)心律。病人意識喪失，護士氣管插管，病人嘔吐黃色胃內(nèi)容物，立即吸引，麻醉科醫(yī)生插管成功，接簡易呼吸器，再次給予地塞米松5mg/iv，腎上腺素1mg，異丙腎上腺素1mg心內(nèi)注射。心音消失，搶救無效死亡。當前37頁，總共102頁。38

案例3患者，女，10歲，因發(fā)熱、頭痛、咳嗽3d到兒科門診就診。經(jīng)檢查診斷為上呼吸道感染。給予:清開靈25ml+10%GS250ml靜滴。輸入50ml時，開始訴胸悶不適，繼而呼吸急促、煩燥，咳大量粉紅色泡膜樣痰，雙肺可聞及彌漫性濕啰音，心率40次/min，口唇發(fā)紺，脈搏消失，血壓未測及。診斷為過敏性休克。立即停藥，吸氧，皮下注射腎上腺素0.6mg,肌注異丙嗪25mg，苯海拉明15mg，靜推Dex10mg,氨茶堿0.125g，西地蘭0.2mg,靜滴阿拉明20mg，多巴胺40mg。經(jīng)搶救無效，死亡。清開靈：含牛黃、黃芩、水牛角、金銀花等當前38頁，總共102頁。39Ⅱ型:細胞毒型

溶細胞型：反應的結(jié)果導致血細胞溶解。藥物半抗原在體內(nèi)與紅細胞相結(jié)合，形成藥物-紅細胞結(jié)合物。B細胞受到此種結(jié)合抗原的刺激后，轉(zhuǎn)化為漿細胞并產(chǎn)生抗體IgG與IgM，使機體致敏。再次使用該藥時，藥物半抗原與紅細胞的結(jié)合物在血流中和IgG與IgM結(jié)合，在補體、吞噬細胞或NK細胞的作用下使細胞破壞，結(jié)果發(fā)生溶血性貧血。此型變態(tài)反應機制還可引起白細胞減少癥和血小板減少癥。當前39頁，總共102頁。40Ⅱ型超敏反應的類型超急性移植排斥血型不符的輸血反應新生兒溶血反應

藥物引起的Ⅱ型變態(tài)反應有溶血性貧血，高劑量青霉素及奎寧可引起溶血性貧血，但極為少見。當前40頁，總共102頁。41Ⅲ型:免疫復合物型Ⅲ型超敏反應:又稱血管炎型、免疫復合物型變態(tài)反應，由中等大小可溶性的抗原與其抗體復合物沉積到毛細血管壁或腎小球基底膜、皮膚或滑膜等組織中，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生過敏毒素和吸引中性粒細胞在局部浸潤；使血小板聚合，釋放出血管活性胺或形成血栓；激活Mφ使釋放出IL-1等細胞因子。結(jié)果引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為特征的炎癥性反應和組織損傷。鏈球菌感染后的部分腎小球腎炎、外源性哮喘、反復注射抗原(如狂犬疫苗、胰島素)局部出現(xiàn)的水腫、出血、壞死等炎癥反應，屬于Ⅲ型變態(tài)反應。當前41頁，總共102頁。42Ⅲ型:免疫復合物型

參與此型反應的抗體有IgG或IgM。Ⅲ型反應為抗原抗體結(jié)合形成免疫復合物，正常情況下這些復合物可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速完全清除，但持久性感染（如心內(nèi)膜炎）自體免疫疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）反復接觸抗原（如職業(yè)性肺病）等能導致組織中免疫復合物沉著。當前42頁，總共102頁。43免疫復合物沉積的條件未能及時清除組織局部易沉積量過大補體障礙吞噬細胞障礙局部血管高壓與渦流血管通透性改變當前43頁，總共102頁。44Ⅲ型變態(tài)反應常見疾病常見的有:血清病樣綜合癥全身性紅斑狼瘡樣反應變應性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性多動脈炎當前44頁，總共102頁。45

血清病樣綜合征血清病(Serumsickness)是指被動免疫時,人在初次注射大量抗血清后出現(xiàn)的過敏反應。注射血清后，經(jīng)7-12天潛伏期，出現(xiàn)瘙癢性丘疹、皮膚水腫、發(fā)熱、蛋白尿、關節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等。由藥物引發(fā)的血清病樣反應，其潛伏期、臨床表現(xiàn)及免疫特點與血清病無明顯差異，稱之為血清病樣反應綜合癥(Serumsicknesssyndrome)當前45頁，總共102頁。46可致血清病的藥物引起血清病的血清制劑主要有：破傷風抗毒素、白喉抗毒素、各種蛇毒抗毒素以及抗胸腺細胞球蛋白（ATG）等；引起血清病的藥物：主要為青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素、鏈霉素、磺胺類、呋喃唑酮、膽囊造影劑、水楊酸鹽、保太松、苯妥英鈉、硫氧嘧啶、促腎上腺皮質(zhì)激素以及右旋糖酐等巨分子藥物。當前46頁，總共102頁。47系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosusSLE)：為病因不明的慢性炎癥性結(jié)締組織病,可累及皮膚、關節(jié)、腎臟、漿膜、血管壁及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，并以自身免疫為特征，患者體內(nèi)存在多種自身抗體，大多數(shù)病例血清含有抗核抗體(ANA),包括抗DNA抗體。主要發(fā)生于青年女性,SLE患者中90%為女性。當前47頁，總共102頁。48系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)可有病變程度與分布的不同。SLE可以突然發(fā)病,類似急性感染；或者偶有發(fā)熱和不適,隱匿發(fā)展數(shù)月乃至數(shù)年。血管性頭痛、癲癇或精神癥狀可以是首發(fā)癥狀。大約90%病人主訴有從間歇性關節(jié)痛到多關節(jié)炎等不同程度的關節(jié)癥狀。頰部蝶形紅斑是可能發(fā)生的多種皮膚損害之一；活動期SLE常常發(fā)生廣泛脫發(fā)。有時手掌出現(xiàn)斑紋狀紅斑一直延伸到手指,甲周紅斑水腫及手指掌側(cè)面紅紫色斑狀皮損。紫瘢可繼發(fā)于血小板減少或壞死性血管炎。40%病人有光敏。

當前48頁，總共102頁。49系統(tǒng)性紅斑狼瘡神經(jīng)精神性狼瘡可累及CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。在臨床上可出現(xiàn)：精神異常、肢體癱瘓、麻木、疼痛、行走不穩(wěn)、抽搐、頭痛、視力障礙、面癱、肌肉萎縮等癥。有的病人可表現(xiàn)為胃腸道癥狀，如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等，這是由于胃腸道的血管炎所致，如腸系膜血管炎。SLE引起的肝損害主要表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常以及血清中可存在多種自身抗體等。年輕女性，不明原因出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便血、黑便等癥狀，經(jīng)其它治療無效，特別是伴有腹水和外周血管炎表現(xiàn)時，要高度懷疑SLE的可能。當前49頁，總共102頁。50當前50頁，總共102頁。51

系統(tǒng)性紅斑狼瘡現(xiàn)在世界上使用的紅斑狼瘡的診斷標準共有十幾條，具有其中任何4條者，可診斷為紅斑狼瘡。1.頰部蝶形紅斑或盤狀紅斑；2.光敏感；3.口腔黏膜潰瘍；4.非畸形性關節(jié)炎或多關節(jié)痛；5.漿膜炎、胸膜炎或心包炎；6.神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐、癲癇或精神癥狀；7.腎臟病變，蛋白尿＞0.5g/d或細胞管型；8.血液學異常：溶血性貧血或白細胞減少或淋巴細胞減少及血小板減少；9.抗核抗體陽性；10.抗雙鏈DNA抗體陽性或狼瘡細胞陽性；11.抗Sm抗體（一種抗可溶性核抗原抗體，Sm是發(fā)現(xiàn)抗體的第一位病人Smith的縮寫）陽性；12.皮膚狼瘡帶試驗（非皮損部位）陽性或腎活檢陽性。當前51頁，總共102頁。52自我診斷1．自我感覺乏力、易疲勞。2．關節(jié)（如近端指間關節(jié)、腕關節(jié)、膝關書、踝關節(jié)等）疼痛、紅腫，可伴晨僵或有關節(jié)積液。3．新出現(xiàn)的皮疹（如頰部紅斑、盤狀紅斑、凍瘡樣皮損、多形性紅斑樣皮損、血管炎性皮膚病變、甲周紅斑等）或原有皮疹加重。4．無上呼吸道感染及腹瀉、尿頻尿急尿痛等感染情況存在下，不明原因的發(fā)熱或不明原因的血沉明顯增高。5．新出現(xiàn)或經(jīng)常發(fā)作的口腔或鼻部潰瘍。新出現(xiàn)的或經(jīng)常發(fā)作的斑塊狀或彌漫性脫發(fā)。當前52頁，總共102頁。53自我診斷6.胸膜炎癥是SLE患者最常見的肺部病變。患者常主訴胸痛，隨呼吸運動或體位變換而加重。SLE的心臟病變中，以心包炎最為常見。主要表現(xiàn)為胸骨后或心前區(qū)鈍痛，或尖銳性胸痛，隨呼吸、咳嗽或吞咽動作而加重，身體前傾時胸痛減輕。7.若血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細胞、血小板、血色素低于正常水平，或小便常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白、紅細胞。8.不明原因的腹瀉、腹痛、惡心嘔吐，經(jīng)過抗感染及對癥處理后沒有好轉(zhuǎn)。9.如果患者出現(xiàn):幻覺、妄想、被控制感等思維障礙，躁狂、抑郁等精神癥狀，意識障礙、定向力障礙、計算不能及嚴重而持續(xù)的頭痛、抽搐等，應考慮SLE的可能。當前53頁，總共102頁。54藥源性紅斑狼瘡樣綜合癥反應藥物引發(fā)的紅斑性狼瘡樣反應，其癥狀與系統(tǒng)紅斑狼瘡很相似，屬于免疫復合物型（Ⅲ型）變態(tài)反應。臨床表現(xiàn)：皮損主要見于面部，色青紅，略隆起，表面可有輕度鱗屑，伴有發(fā)熱、風濕性關節(jié)痛疼、體重下降及內(nèi)臟器官功能改變。患者血液內(nèi)可見紅斑狼瘡細胞。停用致病藥物，本綜合癥的臨床表現(xiàn)及化驗所見可以消失，但也有不消失者，再用該藥可以再發(fā)。當前54頁，總共102頁。55藥源性紅斑狼瘡樣綜合癥反應致病藥物：常見藥物有肼屈嗪、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、磺酰脲類、硫氧嘧啶、氯丙嗪、奎尼丁、撲米酮、異煙肼。治療：停止使用致病藥物激素對癥治療當前55頁，總共102頁。56Ⅳ型---遲發(fā)型

由細胞介導，無抗體參與。機體的T淋巴細胞與進入體內(nèi)的抗原初次接觸后即開始分化、繁殖，最后形成免疫效應淋巴細胞—致敏淋巴細胞。淋巴細胞與抗原再次接觸，釋放出各種淋巴激活因子、淋巴毒素、皮膚反應因子、干擾素及轉(zhuǎn)移因子等。由于這些介質(zhì)的作用，吞噬細胞在反應部位集聚，吞噬抗原或含有抗原的靶細胞，產(chǎn)生以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為主的炎癥反應，引起一系列組織損傷。它發(fā)生在再次接受抗原24-48h后，所以稱遲發(fā)型。當前56頁，總共102頁。57Ⅳ型---遲發(fā)型此型反應常包括：接觸性皮炎：接觸各種外用藥及其他簡單化學物質(zhì)引起。濕疹型反應：藥物內(nèi)服或注射引起。其他：變應性腦炎、甲狀腺炎、排異反應等也屬于本型。當前57頁，總共102頁。58Ⅳ型反應由T細胞介導，發(fā)生在給藥12小時后，極少見于全身給藥，常見于局部用藥，如對羥苯甲酸酯類和新霉素，特征為皮疹，再次暴露時發(fā)病更迅速、更嚴重。淋巴細胞、巨噬細胞浸潤、單核細胞浸潤和組織細胞損傷主要特征當前58頁，總共102頁。59四型超敏反應的比較藥物過敏反應的Gell與Coombs分類法變態(tài)反應機制臨床表現(xiàn)反應時間Ⅰ型反應（IgE介導型）藥物IgE復合物結(jié)合于肥大、嗜堿性粒細胞上，伴有組胺與炎癥因子釋放蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、瘙癢、嘔吐、腹瀉、過敏用藥后幾秒鐘至幾小時Ⅱ型反應（細胞毒性）特定IgG或IgM抗體直接作用于藥物一免疫原包圍的細胞溶血性貧血、中性粒細胞減少、血小板減少癥不定Ⅲ型反應（免疫復合物）伴有補體激活與炎癥的藥物一抗體復合物的組織沉積（IgG或IgM）血清病、發(fā)熱、發(fā)疹關節(jié)痛、淋巴結(jié)痛、蕁麻診、腎小球腎炎、脈管炎用藥后1～3周Ⅳ型反應（遲發(fā)型，細胞介導型）伴有細胞毒素和炎癥介質(zhì)的釋放，由于組織相溶性的作用，將藥物分子傳遞至T細胞。變態(tài)性接觸性皮炎。斑丘疹型藥疹（疑為Ⅳ型反應，機制尚未完全闡明）皮膚用藥2～7天當前59頁，總共102頁。60三、致變態(tài)反應的藥物與影響因素任何一種藥物都可發(fā)生過敏反應。居前5位的藥物是：β-內(nèi)酰胺類，喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，中藥和非甾體類抗炎藥。藥物變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)：除有皮膚損害外，還可發(fā)生在任何系統(tǒng)和器官，但由于認識和技術條件的局限，目前報道多以皮膚損害為主。當前60頁，總共102頁。61

藥物性變態(tài)反應的好發(fā)因素

好發(fā)因素患者因素年齡？性別遺傳因素環(huán)境藥物因素用藥途徑其它藥物特點疾病因素當前61頁，總共102頁。62致敏藥物的特點

藥物過敏反應中與藥物相關的最重要的危險因素是藥物本身的化學特性與分子量。大分子量、結(jié)構(gòu)復雜的藥物（如非人類蛋白）更有可能產(chǎn)生免疫反應，如異體抗血清、鏈激酶、胰島素等都是復雜抗原，均可引發(fā)藥物過敏反應。很多藥物分子量較低（＜1000doltons），但仍可與載體蛋白發(fā)生偶聯(lián)形成免疫原，組成簡單的化學-載體復合物而引發(fā)過敏，如白蛋白。當前62頁，總共102頁。63用藥途徑任何途徑用藥均有可能致敏。據(jù)報道，口服給藥（包括口含及吸入）致敏率占46.5%，其中各種藥疹占99.2%，過敏性休克等嚴重反應僅占0.8%；注射給藥（包括皮下注射）致敏率占38.5%，其中各種藥疹占84%，過敏性休克占16%。外用藥致敏者占15.2%。當前63頁，總共102頁。64病人方面的因素遺傳素質(zhì)：特異質(zhì)的人常患特異反應性疾病（Atopicdisease），如濕疹、枯草熱、哮喘或藥物不良反應，他們的藥物變態(tài)反應發(fā)生率比正常人高。例如，慢乙酰化型的病人接受異煙肼、肼屈嗪或普魯卡因胺，易于發(fā)生藥物性紅斑狼瘡。其他因素：年齡、性別、營養(yǎng)、環(huán)境、應激當前64頁，總共102頁。65疾病方面的因素

疾病因素：有些藥物變態(tài)反應的發(fā)生率在正常人和各種疾病患者中顯著不同。例如，氨芐西林與阿莫西林產(chǎn)生斑丘疹的發(fā)生率在正常人約為5%，在急性傳染性單核細胞增多癥或慢性淋巴細胞白血病患者分別增加到69%～100%或60%～70%。復方磺胺甲惡唑在一般人群的皮膚副反應發(fā)生率約為3%，在獲得性免疫缺陷綜合征患者的發(fā)生率增加到29%～70%。當前65頁，總共102頁。66四、藥物變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)1.全身性反應：全身性過敏反應可導致多種器官系統(tǒng)損傷。⑴全身過敏癥（過敏性休克）⑵血清病樣綜合征⑶藥物熱：是藥物變態(tài)反應最常見的表現(xiàn)之一。當前66頁，總共102頁。672.皮膚表現(xiàn)：⑴接觸性皮炎：局部用藥時最普遍的皮膚反應是濕疹，歸為Ⅳ類過敏反應。⑵光敏感性皮炎⑶藥疹—各種藥疹表現(xiàn)于皮膚最常見的是：麻疹型藥疹，典型癥狀為用藥后1-3周內(nèi)出現(xiàn)紅斑和斑丘疹，最初起于軀干部，最終擴展至四肢。蕁麻疹是Ⅰ型變態(tài)反應的典型表現(xiàn)，也可出現(xiàn)于Ⅲ型或偽變態(tài)反應中。固定型藥疹。⑷剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑型藥疹—重癥藥疹。四、藥物變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)當前67頁，總共102頁。68常見藥物變態(tài)反應皮膚癥狀蕁麻疹接觸性皮炎水皰及大皰型多形紅斑

當前68頁，總共102頁。

當前69頁，總共102頁。70四、藥物變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)3.膠原-血管病變：紅斑性狼瘡樣綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑及其他血管病變4.血液病變：血小板減少癥、溶血性貧血、粒細胞減少癥、嗜酸性白細胞增多癥等。5.喉頭水腫：表現(xiàn)為喉部不適、聲嘶、喉部有阻塞感、咽喉奇癢、胸悶、吸氣性呼吸困難、口唇發(fā)紺、呼吸窘迫等，多伴有皮膚過敏表現(xiàn)。當前70頁，總共102頁。716.內(nèi)臟器官病變：⑴肝臟病變—肝細胞損傷、肝內(nèi)膽汁郁滯等⑵腎損害—間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎等⑶心臟病變—急性心肌炎等⑷呼吸系統(tǒng)病變—支氣管哮喘、變應性肺病、嗜伊紅性肺浸潤、間質(zhì)性纖維化等⑸關節(jié)病變—關節(jié)痛、關節(jié)炎及關節(jié)積液等⑹神經(jīng)系統(tǒng)病變—伴發(fā)于過敏性休克的腦病、多發(fā)性脊神經(jīng)根炎、肢痛癥及種痘后脊髓炎等⑺淋巴結(jié)病變—淋巴結(jié)腫大等四、藥物變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)當前71頁，總共102頁。72五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療診斷

1．病史

2.診斷試驗當前72頁，總共102頁。73五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑴皮膚試驗有助于IgE介導的藥物反應的診斷。對于診斷IgE介導的速發(fā)型過敏反應，皮膚試驗是最簡單易行的、有用的試驗。常用皮膚試驗適用于：β-內(nèi)酰胺類抗生素、多肽類激素（如胰島素）、異種抗血清、糜木瓜酶、鏈激酶、包含卵蛋白的疫苗、肌肉松弛劑、局部麻醉劑、巴比妥類以及其它藥物引起變態(tài)反應的診斷。當前73頁，總共102頁。74五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑵被動轉(zhuǎn)移皮膚過敏試驗（Prausnitz-Kustner’sreaction）：取藥物過敏者的血清0.1ml，注入健康人前臂屈側(cè)皮內(nèi)，24小時后將可疑藥物注入同一部位或口服可疑藥物以觀察反應。經(jīng)5～10分鐘注射局部出現(xiàn)風疹團樣反應者即為陽性。被動皮膚試驗不象皮膚試驗會引起嚴重的反應，但有傳播病毒性肝炎與HIV感染的危險，有條件時可用猴進行被動皮膚過敏試驗。當前74頁，總共102頁。75⑶激發(fā)試驗盡管口服激發(fā)試驗很少被采用，但它可作為“金標準”。在臨床密切觀察并具備復蘇設備的條件下，方可試用該方法。適用于致敏物已經(jīng)基本確定無疑的場合，將致敏物以小劑量注射（從治療量的1/1000開始)，以激發(fā)輕度臨床癥狀，驗證測試物是否為病人的致敏物。每次試驗只能測試一種藥物，兩次測試之間需要有一定的時間間隔。激發(fā)試驗存在一定的風險，故需做好一切搶救準備。五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療當前75頁，總共102頁。76五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑷放射變應原吸附試驗（Radioallergosorbenttest,RAST）是一種定量測定抗原特異IgE的方法。將藥物半抗原共價結(jié)合到固相表面，然后加待檢血清，如有IgE則與固相表面的抗原結(jié)合，洗去未結(jié)合的免疫球蛋白，再加放射標記的IgE，計數(shù)放射活性。目前此試驗用于測定抗青霉素、胰島素、木瓜凝乳蛋白酶、肌肉松弛劑、硫噴妥鈉、磺胺甲基異噁唑、甲氧芐啶、魚精蛋白的IgE。RAST在各種藥物變態(tài)反應的診斷中較皮膚試驗的靈敏度差。當前76頁，總共102頁。77五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑸抗原特異IgG、IgM的測定通常采用放射免疫測定（Radioimmunoassay,RIA）或酶標免疫測定（Enzymoimmunoassay,EIA）來測定。除藥物引起血小板減少癥、溶血性貧血和粒細胞缺乏癥外，藥物變態(tài)反應和抗原特異IgG、IgM很少相關。但魚精蛋白反應是由魚精蛋白特異IgG介導的。芳香族抗癲癇藥物（如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）過敏患者的血清中發(fā)現(xiàn)53-KD的抗細胞色素P450的IgG抗體，這些患者表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大和肝炎。當前77頁，總共102頁。78五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑹補體活化的測定包括測定補體成分的減少以及測定補體活化產(chǎn)物的形成。如果補體活化測定陽性，說明特異性反應涉及補體活化。補體(complement)是人類血液和組織中特異酶性質(zhì)的蛋白質(zhì)，補體系統(tǒng)是非特異性免疫的重要部分，一方面參與機體的免疫應答反應，穩(wěn)定自身防御功能，另一方面又參與超敏反應，加劇變態(tài)反應炎癥和免疫病理所導致的損害。

當前78頁，總共102頁。79五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑺嗜堿性粒細胞釋放細胞與其他過敏介質(zhì)試驗藥物變態(tài)反應患者血液中含有嗜堿性粒細胞，這些細胞表面結(jié)合IgE抗體。當血細胞與有關抗原一起孵育時則釋放出組胺與其它過敏介質(zhì)。嗜堿性粒細胞釋放組胺試驗和直接皮膚試驗有很好的相關性，但單純依賴該試驗不能區(qū)別真假變態(tài)反應，并且試驗操作較麻煩，僅適用于少數(shù)有條件實驗室。組胺的檢測：平時組胺以預存方式貯存于肥大細胞和嗜堿粒細胞中，并與肝素結(jié)合而處于不活動的狀態(tài)，一旦發(fā)生脫顆粒反應時，組胺即游離釋放入血液并引起強烈生物反應，如血管反應、心律失常、支氣管痙攣和炎癥及免疫應答效應等。當前79頁，總共102頁。80五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療⑻血漿/血清中過敏介質(zhì)的測定從藥物變態(tài)反應患者的血液中可測定各種過敏介質(zhì)，如組胺、前列腺素D2（PGD2）或高分子量嗜中性粒細胞趨化因子，尿液也可用來測定組胺或PGD2的代謝物。⑼淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗是檢測Ⅳ型藥物變態(tài)反應的方法。患者的淋巴細胞遇到特異性抗原時，表達白細胞介素-2（IL-2）受體，并且向淋巴母細胞轉(zhuǎn)化，伴隨DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成，最終導致細胞分裂。但由于技術上的困難，不能作為藥物變態(tài)的檢測。當前80頁，總共102頁。81實驗室檢查實驗室檢查對診斷有重要幫助，例如感染性喉炎和變態(tài)反應性喉炎，前者的白細胞計數(shù)明顯升高，中性粒細胞增多更明顯；而后者的白細胞并不增多，且以嗜酸粒細胞分類計數(shù)增高為特征。一旦發(fā)生過敏反應時，待病情恢復基本穩(wěn)定后，需要立即采集靜脈血2～5ml，加入含有EDTA的試管并收集血漿貯存于-70℃冰柜備檢，并在過敏反應后72h內(nèi)檢測。

當前81頁，總共102頁。82五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療

1.合理用藥

用藥必須要有明確的適應證，采用適當?shù)慕o藥途徑，并給以適當?shù)膭┝亢童煶獭τ谝滓鹱儜B(tài)反應的藥物，在用藥前要詳細詢問以往用藥史，應用后有無變態(tài)反應癥狀，個人既往史中有無變態(tài)反應性疾病，家屬中有無藥物過敏史或變態(tài)反應性疾病等。用藥過程中如發(fā)現(xiàn)皮疹、瘙癢、胸悶等過敏癥狀應及時停藥和嚴密觀察,并做以記錄。當前82頁，總共102頁。83五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療2.用藥前進行藥物過敏試驗對于易引起過敏反應的藥物，使用前盡可能先做過敏試驗，以減少藥物變態(tài)反應發(fā)生率與死亡率。但有些藥物特別是青霉素用極小量進行皮內(nèi)試驗時亦可導致嚴重反應，甚至導致死亡。皮試陰性并不能完全保證用藥不發(fā)生過敏反應，青霉素皮試陰性者用藥時也應嚴密觀察，做好急救的準備工作。當前83頁，總共102頁。84五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療1.停用致敏藥物或可疑藥物

確診后，盡可能立即停止使用致敏藥物，并配合加速藥物排出的措施，尚不能明確致敏藥物時，也須先停用可疑藥物。當前84頁，總共102頁。85五、藥物變態(tài)反應的診斷、預防與治療2.對癥和支持療法

變態(tài)反應較嚴重或持久者：可應用非特異性抗過敏治療，如鈣劑、維生素C、抗組胺藥以及對癥治療。喉頭水腫：可因窒息而危及生命，應及時行氣管切開術。過敏性休克：立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素（1mg/ml）0.5～1ml，腎上腺素對喉頭水腫與支氣管痙攣非常有效。嚴重休克：病人需要采用腎上腺素靜脈滴注，2～4μg/min，但要避免心律失常和心肌缺血。當前85頁，總共102頁。86主要用于Ⅰ型變態(tài)反應的藥物

⑴拮抗過敏介質(zhì)的藥物

①抗組胺藥：組胺H1受體拮抗劑：苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏等有較明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞抑制作用。無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥：阿司咪唑、西替利嗪等，可用于哮喘的治療。三環(huán)類H受體拮抗劑：如羥嗪和多塞平等，具有選擇性防止組胺釋放的能力，治療蕁麻疹取得良好效果。依巴斯丁是一種長效抗組胺藥，可以治療變態(tài)反應性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹。當前86頁，總共102頁。87主要用于Ⅰ型變態(tài)反應的藥物⑴拮抗過敏介質(zhì)的藥物

②白三烯類拮抗劑：IgE介導的抗原抗體反應導致生成白三烯（LTs），具有很強的支氣管收縮活性，作于強于組胺。抗LTs藥物有可能發(fā)展成一類新型的抗變態(tài)反應藥物。③血小板活化因子拮抗劑：血小板活化因子（PAF）是速發(fā)型變態(tài)反應的重要過敏介質(zhì)，它能活化血小板，引起血小板聚集及釋放5-HT等介質(zhì)；PAF能引起支氣管收縮，血管通透性增加及血壓下降，還可引起冠狀動脈收縮。木脂素是從海風藤中提取的一種天然產(chǎn)物，為PAF與受體特異性結(jié)合的競爭性拮抗劑。當前87頁，總共102頁。88主要用于Ⅰ型變態(tài)反應的藥物⑵糖皮質(zhì)激素類①抑制過敏反應的多個環(huán)節(jié)，使過敏介質(zhì)釋放減少，活性降低，抗體生成受抑；