細胞通訊與信號傳遞演示文稿當前1頁，總共96頁。（優選）第二節細胞通訊與信號傳遞當前2頁，總共96頁。多種細胞外信號引起動物細胞的應答

當前3頁，總共96頁。細胞通訊的功能當前4頁，總共96頁。一、細胞通訊細胞通訊是指一個細胞發出的信息通過介質傳遞到另一個細胞產生相應的反應。三種方式：細胞間隙連接通訊、接觸依賴性通訊、分泌化學信號通訊。當前5頁，總共96頁。1、間隙連接

是細胞間的直接通訊方式。兩個相鄰的細胞以連接子相聯系。允許小分子物質如Ca2+、cAMP通過，有助于相鄰同型細胞對外界信號的協同反應，如可興奮細胞的電耦聯現象。當前6頁，總共96頁。2、接觸依賴性通訊相鄰細胞直接接觸，和質膜結合的信號分子與相接觸的靶細胞質膜上的受體分子結合，從而影響后者的生命活動。信號細胞靶細胞受體信號分子當前7頁，總共96頁。3、化學通訊細胞分泌一些化學物質(如激素)至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調節其功能。1、內分泌：內分泌細胞分泌的激素隨血液循環輸至全身，作用于靶細胞。特點：①低濃度，②全身性，③長時效。2、旁分泌：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：①各類細胞因子(如表皮生長因子)；②氣體信號分子(如：NO)。3、化學突觸：神經遞質經突觸作用于特定的靶細胞。4、自分泌：信號發放細胞和靶細胞為同類或同一細胞常見于癌變細胞。當前8頁，總共96頁。旁分泌自分泌內分泌化學突觸當前9頁，總共96頁。二、細胞識別和信號傳遞?細胞識別：是指細胞通過其表面的受體與胞外信號物質分子選擇性地相互作用，從而導致細胞內一系列生理生化變化，最終表現為細胞整體的生物學效應的過程。?信號傳遞：指外界信號(如光、電、化學分子)引起細胞表面受體構象改變，改變細胞內信使的濃度，進而引起細胞應答反應的一系列過程。信號通路：細胞通過一整套特定的機制將界信號轉導為胞內信號，最終調節特定基因表達，引起細胞應答反應的一系列反應過程。當前10頁，總共96頁。三、細胞信號分子種類：氨基酸、核苷酸、多肽、蛋白質、氣體分子(NO、CO2)以及脂類和膽固醇衍生物等等。

特點：①特異性②高效性

③可被滅活分類：1、脂溶性信號分子(如甾類激素和甲狀腺素)可直接穿膜進入靶細胞，與胞內細胞質或細胞核受體結合形成激素-受體復合物，調節基因表達。（特殊的前列腺素——受體在細胞膜）當前11頁，總共96頁。2、水溶性信號分子(神經遞質、化學遞質、大多激素、生長因子)不能穿過靶細胞膜，只能經膜上的信號轉導機制實現信號傳遞，所以這類信號分子又稱為第一信使。其轉換方式主要有：①激活膜受體的激酶活性；②激活配體門通道；③引起第二信使的釋放。當前12頁，總共96頁。三種不同類型的信號分子

及其信號傳導方式當前13頁，總共96頁。四、受體?定義：是一種能夠識別和選擇性結合某種配體(信號分子)的大分子物質，多為糖蛋白。功能區域：配體結合區域和產生效應的區域,具有結構特異性和效應特異性。?特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。?分類：1、細胞內受體與脂溶性信號分子結合，2、細胞表面受體與水溶性信號分子結合。當前14頁，總共96頁。細胞外受體和細胞內受體當前15頁，總共96頁。

受體與信號分子結合后的效應：1、信號相同—受體不同—效應不同，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細胞分泌。（不同細胞）2、信號相同—受體相同——效應不同（引起細胞產生多種效應）3、信號不同—受體不同—效應相同，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進肝糖原降解而升高血糖。（同一細胞）

細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特異性，而且與細胞的固有特征有關。當前16頁，總共96頁。相同的信號分子在不同的靶細胞中引起不同的應答當前17頁，總共96頁。五、第二信使與分子開關第二信使學說：當胞外化學物質（第一信使）不能進入細胞，它作用于細胞表面受體，而導致產生胞內第二信使，從而激發一系列生化反應，最后產生一定的生理效應，第二信使的降解使其信號作用終止。第二信使主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG。Ca2+通常被稱為第三信使。第二信使的作用：信號轉換、信號放大。當前18頁，總共96頁。分子開關（蛋白開關）細胞內信號傳遞作為分子開關的蛋白質可分兩類(參閱p128圖示)1、通過磷酸化傳遞信號：蛋白激酶—信號蛋白磷酸化—活化—開啟；蛋白磷酸酯酶—信號蛋白去磷酸化—失活—關閉2、通過結合蛋白傳遞信號：GTP與信號蛋白結合—活化—開啟；GTP水解—GDP與蛋白結合—失活—關閉。當前19頁，總共96頁。六、信號傳遞細胞的信號傳遞與受體能否與信號分子識別有直接關系，而這些受體在細胞上存在的部位是不同的，因此信號的跨膜傳遞的方式也不盡相同。1、細胞內受體介導的信號傳遞，親脂性小分子；2、細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞，親水性的化學信號分子。3、細胞表面整聯蛋白介導的信號傳遞，細胞外基質的信號傳遞及調節細胞的有關生理活動；當前20頁，總共96頁。

（一）胞內受體介導的信號傳遞?細胞內受體的本質：是由激素激活的基因調控蛋白。?細胞內受體活性變化：一般與抑制性蛋白(如Hsp90)結合形成復合物，處于非活化狀態。當配體(即信號物質如皮質醇)與受體結合，導致抑制性蛋白從復合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結合位點而被激活。?受體結合的DNA序列是受體依賴性轉錄增強子。當前21頁，總共96頁。細胞內受體蛋白的結構特點：信號分子主要有：甾類激素和NO三個結構域：1、C端的激素結合位點；2、中部的DNA或Hsp90結合位點；3、N端的轉錄激活結構域。當前22頁，總共96頁。甾類激素分子作用模型當前23頁，總共96頁。1、甾類激素信號分子?甾類激素分子是親脂性小分子物質，受體在細胞核內，通常表現為影響特定基因表達等。?甾類激素誘導的基因活化分為兩個階段：?①初級反應階段：直接活化少數基因轉錄，發生迅速。?②次級反應階段：初級反應的基因產物再活化其他相鄰基因，具有延遲性，是對初級反應起放大作用。當前24頁，總共96頁。當前25頁，總共96頁。2、NO

信號分子?NO是自由基性質的氣體，脂溶性的，可快速擴散透過細胞膜，作用于鄰近細胞。?血管內皮細胞和神經細胞是NO的生成細胞。NO的生成由一氧化氮合酶(NOS)催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。?NO沒有專門的儲存及釋放調節機制，靶細胞上NO的多少直接與NO的合成有關。當前26頁，總共96頁。1998年R．Furchgott等三位美國科學家因對NO信號轉導機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫學獎。當前27頁，總共96頁。NO導致血管平滑肌舒張的過程當前28頁，總共96頁。NO的作用機理：?乙酰膽堿→血管內皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶（NOS）→NO→平滑肌細胞→鳥苷酸環化酶→cGMP→血管平滑肌細胞的Ca2+離子濃度降低→平滑肌舒張→血管擴張、血流通暢。?硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內轉化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量。當前29頁，總共96頁。（二）表面受體介導的信號跨膜傳遞膜表面受體主要有三類：

①離子通道偶聯受體

②G蛋白偶聯型受體

③酶偶聯的受體

第一類存在于可興奮細胞。后兩類存在于大多數細胞，在信號轉導的早期表現為激酶級聯事件，即為一系列蛋白質分子的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大。當前30頁，總共96頁。當前31頁，總共96頁。1、離子通道耦聯受體是一類自身為離子通道的受體，即配體門通道。主要存在于神經、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經遞質。?分類：?陽離子通道（Na+、Ca2+）如乙酰膽堿(Ach)、谷氨酸和五羥色胺的受體；?陰離子通道（Cl-）如甘氨酸和γ－氨基丁酸(GABA)的受體。當前32頁，總共96頁。當前33頁，總共96頁。離子通道的特點1、由多亞基組成的受體離子通道復合體。2、信號轉導不需要中間環節；3、細胞膜和細胞器膜上均有分布；前者為4次跨膜結構，后者為6次跨膜結構。4、對信號分子和離子均為高度的特異選擇性。當前34頁，總共96頁。2、G蛋白偶聯受體配體(信號分子)受體G蛋白效應酶(或離子通道)第二信使細胞效應當前35頁，總共96頁。★受體結構：7次跨膜，胞外結構域識別信號分子，胞內結構域與G蛋白偶聯，調節相關酶活性，在細胞內產生第二信使，將胞外信號轉為胞內信號。?類型：①多種神經遞質、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。當前36頁，總共96頁。★G蛋白位置：質膜內側。組成：αβγ三個亞基，β和γ亞基通過共價結合的脂肪酸鏈尾固定在膜上，并對α亞基有穩定作用。特點：相當于分子開關，α亞基結合GDP處于關閉狀態，結合GTP處于開啟狀態。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結合的GTP水解成GDP，恢復無活性的三聚體狀態。

。?G蛋白的α亞基可以活化腺苷酸環化酶和磷脂酶C。（如下圖）當前37頁，總共96頁。G蛋白的活化過程當前38頁，總共96頁。傳遞信號的過程配體(信號分子)受體G蛋白效應酶(或離子通道)第二信使細胞效應當前39頁，總共96頁。G蛋白偶聯受體所介導的信號通路根據G蛋白激活的效應酶分為：1、cAMP信號通路（P134——138）（G蛋白活化——腺苷酸環化酶（C）2、磷脂酰肌醇信號通路（P140——143）（G蛋白活化——磷脂酶C（PLC）當前40頁，總共96頁。(一)cAMP信號途徑通過調節第二信使cAMP的濃度變化，將細胞外信號轉變為細胞內信號。cAMP信號途徑的主要5種組分：①激活型激素受體(Rs)或抑制型激素受體(Ri)；②活化型調節蛋白(Gs)或抑制型調節蛋白(Gi)；③腺苷酸環化酶（C）當前41頁，總共96頁。腺苷酸環化酶C：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。當前42頁，總共96頁。cAMP信號通路上的五種成分當前43頁，總共96頁。Gs調節模型:?激活型激素配體與Rs結合，導致Rs構象改變，使激活型激素-受體復合物與激活型Gs結合，Gs的α亞基構象改變，排斥GDP，結合GTP而活化，Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復合物。α亞基活化腺苷酸環化酶，將ATP轉化為cAMP。βγ亞基復合物也可直接激活某些胞內靶分子。?霍亂毒素能催化ADP核糖基共價結合到Gs的α亞基上，致使α亞基喪失GTP酶的活性，處于持續活化狀態。導致霍亂病患者細胞內Na+和水持續外流，產生嚴重腹瀉而脫水。當前44頁，總共96頁。Gs的調節過程模型當前45頁，總共96頁。Gi調節模型（抑制過程）①通過α亞基與腺苷酸環化酶結合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復合物與游離Gs的α亞基結合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環化酶的活化。?百日咳毒素抑制Gi的活性。（P137）當前46頁，總共96頁。Gs受體激活腺苷酸環化酶過程當前47頁，總共96頁。cAMP對蛋白激酶A過程使蛋白激酶A的調節亞基和催化亞基分離，從而具有催化活性。當前48頁，總共96頁。蛋白激酶A對基因轉錄的作用

催化亞基進入核內后，使基因調控蛋白激(CREB)活并發生磷酸化，靶基因被活化，開始轉錄和翻譯蛋白質。當前49頁，總共96頁。cAMP信號通路激素→G蛋白耦聯受體→G蛋白→腺苷酸環化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→→基因調控蛋白→靶基因序列→基因轉錄。不同細胞對cAMP信號途徑的反應速度不同：快：在肌肉細胞1秒鐘之內可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原的合成。

慢：在某些分泌細胞，需要幾個小時，激活的PKA

進入細胞核，將CRE（是DNA上的調節區域）結合蛋白磷酸化，調節相關基因的表達。當前50頁，總共96頁。（二）磷脂酰肌醇信號通路胞外信號分子與細胞表面G蛋白耦聯受體結合，激活質膜上的磷脂酶C(PLC)，使質膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)。又稱為“雙信使系統”。1、IP3

開啟胞內IP3門控鈣通道，使Ca2+濃度升高，激活鈣調蛋白，作用于蛋白激酶C。2、DG激活蛋白激酶C(PKC)，使一些蛋白磷酸化，并活化Na+/H+交換，提高胞內PH值：當前51頁，總共96頁。磷脂酰肌醇信號通路當前52頁，總共96頁。PKC活化特殊基因轉錄的途徑抑制蛋白基因調控蛋白當前53頁，總共96頁。Ca2+鈣調蛋白（CaM）

鈣調蛋白激酶(CaM-Kinase)當前54頁，總共96頁。磷脂酰肌醇信號傳遞途徑：配體（信號）→G蛋白偶聯受體→G蛋白α亞基→磷脂酶C→磷脂酰肌醇PIP2

→→二酰基甘油DG→蛋白激酶C→蛋白激酶磷酸化級聯反應→基因表達→細胞增殖或分化等生物效應→肌醇三磷酸IP3→內質網鈣離子通道開啟→胞質Ca2+增加→鈣調蛋白→鈣調蛋白激酶→發揮生物效應(如與記憶路徑形成有關)。當前55頁，總共96頁。

第二、三信使的作用終止過程：IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2、IP、肌醇或磷酸化為IP4

。DG通過兩種途徑終止其信使作用：⑴是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環；⑵是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。

Ca2+被質膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細胞，或被內質網膜上的鈣泵抽回內質網。當前56頁，總共96頁。3、酶偶聯受體是一類與酶連接的細胞表面受體，受體與胞外配體（信號）結合后，就激活受體胞內段的酶活性。?已知六類：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④受體鳥苷酸環化酶、⑤酪氨酸蛋白激酶聯系的受體、⑥組氨酸激酶連接的受體(與細菌的趨化性有關)。當前57頁，總共96頁。酶聯受體當前58頁，總共96頁。酶偶聯型受體的共同點：①多為單次跨膜蛋白；②接受配體后發生二聚化而激活，啟動其下游信號轉導。當前59頁，總共96頁。1、受體酪氨酸激酶的結構示意圖酪氨酸激酶結構域當前60頁，總共96頁。受體酪氨酸激酶形態變化模型當前61頁，總共96頁。RTKs的二聚化和自磷酸化圖解當前62頁，總共96頁。受體酪氨酸激酶（RTKs）結構特點

1、為單次跨膜蛋白，配體與受體結合，引起構象變化，導致二聚化；2、在二聚體內彼此磷酸化胞內段酪氨酸殘基，即自磷酸化；3、磷酸化后即激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性；4、磷酸化的酪氨酸殘基可與含有SH2結構域的胞內信號蛋白結合，由此啟動信號轉導。當前63頁，總共96頁。RTK--Ras蛋白信號通路向前傳遞信號當前64頁，總共96頁。接頭蛋白：SH2結構域與磷酸化酪氨酸殘基結合，另一端的SH3結構域與富含脯氨酸的不同序列結合。Ras激活蛋白：如GRF（鳥苷酸釋放因子）與接頭蛋白的SH3結構域結合而被活化。Ras蛋白：分子開關失活Ras蛋白—GRF催化—結合GTPRas蛋白活化活化Ras蛋白—GAP催化—GTP水解Ras蛋白失活當前65頁，總共96頁。Ras蛋白活化的過程：

配體結合RTKs、發生二聚化、接頭蛋白結合、Ras激活蛋白與接頭蛋白結合、Ras蛋白被活化

30%惡性腫瘤與ras基因的突變有關，其控制翻譯的Ras蛋白與GTP結合后不能水解成GDP，故處于開啟狀態，引起贅生性細胞轉化。當前66頁，總共96頁。活化的Ras蛋白激活的激酶磷酸化級聯反應MAPKK雙重特異性①底物只是MAPK；②只能使底物蛋白的蘇氨酸/酪氨酸殘基磷酸化當前67頁，總共96頁。Ras信號的級聯放大作用當前68頁，總共96頁。當前69頁，總共96頁。級聯反應的基本步驟1、活化的Ras蛋白與Raf（MAPKKK）N端結合并使其絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，激活其酶活性。2、活化的Raf結合并活化MEK(MAPKK)，使其絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，導致其激活。3、活化的MEK使其唯一底物MAPK的蘇氨酸/酪氨酸殘基磷酸化使之激活。4、活化的MAPK（有絲分裂原活化蛋白激酶），進入核內，使底物的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，從而調節許多特異性基因的表達。包括細胞周期與分化。當前70頁，總共96頁。RTK----Ras蛋白信號通路（P147）配體→RTK→接頭蛋白(adaptorproteins)→Ras激活蛋白（GRF）→Ras蛋白活化→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→進入細胞核→其他激酶或基因調控蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化修飾→特異性基因表達

（與蛋白激酶C的作用相似）當前71頁，總共96頁。小結：膜表面受體信號傳遞途徑：1、離子通道耦聯受體：2、G蛋白耦聯受體：1）cAMP信號通路：2）磷脂酰肌醇信號通路：3、酶耦聯受體：受體酪氨酸激酶RTKs-Ras信號通路當前72頁，總共96頁。三、表面整聯蛋白介導的信號傳遞

體外培養的正常細胞不能在懸浮培養條件下生長、分裂，必須依賴于細胞表面和細胞外基質之間建立接觸。癌變細胞則可以。

當前73頁，總共96頁。整聯蛋白特點：位于膜上的跨膜蛋白，由兩個異型亞基組成；外側有與配體（纖連蛋白、蛋白聚糖、膠原等）結合的位點；內側可介導多種信號的產生（IP3、蛋白酪氨酸殘基的磷酸化、Ca2+增加、Rho蛋白活化等）。當前74頁，總共96頁。粘著斑的作用：1、機械結構功能。與胞外基質中的成分相互作用促進形成粘著斑以固定細胞。2、信號傳遞功能。促進細胞的生成、分化、生存、遷移等。當前75頁，總共96頁。（一）調控粘著斑裝配的信號通路配體→整聯蛋白→胞內Rho蛋白結合GTP而活化→→PI（5）K→PI（4）K磷酸化生成PIP2→結合靶蛋白→微絲蛋白與肌動蛋白分離→肌動蛋白多聚化→Rho蛋白激酶活化→活化的肌球蛋白輕鏈磷酸酶失活→活化肌球蛋白→促進肌動蛋白纖維的形成當前76頁，總共96頁。粘著斑裝配信號通路當前77頁，總共96頁。（二）通過粘著斑整聯蛋白傳遞信號的通路1、由表面到細胞核：

配體→整聯蛋白→胞內側酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶FAK的酪氨酸殘基磷酸化→結合含有SH2結構域的接頭蛋白Grb2和Sos復合物→引起Ras結合GTP而活化→通過MAPK級聯反應傳遞信號到核內。當前78頁，總共96頁。酪氨酸激酶粘著斑激酶當前79頁，總共96頁。2、信號由表面到核糖體

配體→整聯蛋白→胞內側酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶FAK的酪氨酸殘基磷酸化→結合含有SH2結構域的PI(3)K并使之活化→