四、藥品代謝藥物代謝和排泄專家講座第1頁藥品代謝藥品在體內被吸收，分布同時，伴伴隨藥品在化學上轉化，稱為代謝。機體攝取藥品或因某種原因在機體內生成異常成份時，必須轉變成輕易排泄形式，亦即降低脂溶性，變成極性大物質便于排泄，這就是代謝過程。藥品代謝通常使藥品失去活性，也能夠產生有活性代謝物或使無活性藥品活化。藥物代謝和排泄專家講座第2頁代謝部位1.肝——體內最主要代謝部位，肝細胞微粒體中有一些代謝酶，對藥品體內代謝起催化作用。2.消化道——胃腸中有酶，微生物，胃腸pH.有些藥品代謝物經膽汁排入腸中，經腸道菌叢轉變為原形后又被吸收進入腸肝循環，使作用時間延長，同時也增加了肝內藥酶負擔。藥物代謝和排泄專家講座第3頁藥品代謝酶肝微粒體藥品代謝酶

肝微粒體是由內質網形成細胞狀結構。內質網結構有兩種，一個為粗面內質網狀結構，對蛋白質合成起主要作用；另一個為滑面內質網狀結果，其代謝活性高。非微粒體酶藥物代謝和排泄專家講座第4頁肝微粒體藥品代謝酶哺乳動物肝微粒體中存在一類氧化反應類型極為廣泛氧化酶系，稱為肝微粒體混合功效氧化酶系統或稱單加氧酶，是一族最主要氧化酶。在藥品代謝中P-450是最主要酶系。P-450是人們在肝臟微粒體中發覺一個色素（P)它在還原狀態下與CO結合，在450nm處有顯著吸收，故得名。藥物代謝和排泄專家講座第5頁非微粒體酶少數藥品是由非微粒體酶代謝。除與葡萄糖醛酸結合外其它縮合，以及一些氧化、還原及水解反應均為非微粒體酶系所催化，如慣用阿司匹林及磺胺類藥品都是經過這些酶作用而代謝。凡結構類似于體內正常物質、脂溶性較小、水溶性較大藥品都是由這組酶系代謝。藥物代謝和排泄專家講座第6頁非微粒體酶主要類型細胞漿可溶部分酶系：這類酶系包含醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物還原酶等。線粒體中酶系：包含胺氧化酶、脂環族芳香化酶等。血漿中酶系：酰胺酶、磷酸酶和膽堿酯酶等。消化道和消化道菌叢產生酶，前者以結合酶為主，后者以還原酶為主。藥物代謝和排泄專家講座第7頁代謝反應

第一相反應——引入官能團，大多脂溶性藥品經氧化還原，水解生成極性基團。第二相反應——結合反應，化合物極性基團或因為第一相反應生成極性基團與機體成份結合。（第一相反應生成物可能直接排泄出去，或經結合反應以結合物形式排泄）。藥物代謝和排泄專家講座第8頁第一相反應氧化反應還原反應水解反應藥物代謝和排泄專家講座第9頁氧化反應1、非微粒體酶系藥品氧化醇醛氧化嘌呤類氧化作用胺氧化作用2、微粒體酶系藥品氧化側鏈烷基氧化O、N、S-烷基氧化芳環、非芳環羥化N-氧化、S-氧化脫氨基化脫硫作用藥物代謝和排泄專家講座第10頁醇醛氧化（肌肉松弛藥---麥酚生,醇被氧化成羧酸）藥物代謝和排泄專家講座第11頁嘌呤類氧化作用（黃嘌呤氧化酶參加下）藥物代謝和排泄專家講座第12頁胺氧化作用（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并深入氧化成羧酸）藥物代謝和排泄專家講座第13頁側鏈烷基氧化（甲基被氧化成CH2OH后深入氧化生物醛或酸）藥物代謝和排泄專家講座第14頁O、N、S-烷基氧化藥物代謝和排泄專家講座第15頁芳環、非芳環羥化（對羥基化）藥物代謝和排泄專家講座第16頁N-氧化、S-氧化（可導入硫氧鍵各氮氧鍵）

藥物代謝和排泄專家講座第17頁脫硫作用（硫被氧取代）藥物代謝和排泄專家講座第18頁還原反應羰基還原（由非微粒體酶催化）硝基還原（由微粒體酶催化）偶氮化合物還原（由微粒體酶催化）藥物代謝和排泄專家講座第19頁羰基還原（由非微粒體酶催化,醛酮化合物可被醛酮還原酶所催化，分別還原成伯醇和仲醇。）藥物代謝和排泄專家講座第20頁硝基還原偶氮化合物還原藥物代謝和排泄專家講座第21頁水解反應酯水解酰胺水解酰肼水解藥物代謝和排泄專家講座第22頁酯水解藥物代謝和排泄專家講座第23頁酰胺水解藥物代謝和排泄專家講座第24頁第二相反應（與機體內源性成份發生結合反應）㈠葡萄糖醛酸結合。㈡硫酸結合。㈢氨基酸結合。㈣醋酸結合。㈤甲基結合。藥物代謝和排泄專家講座第25頁㈠葡萄糖醛酸結合（與含有-OH,-COOH,-NH,-SH基團化合物結合）

N-葡萄糖醛酸苷藥物代謝和排泄專家講座第26頁酯型葡萄糖醛酸苷藥物代謝和排泄專家講座第27頁醚型葡萄糖醛酸苷藥物代謝和排泄專家講座第28頁㈡硫酸結合（硫酸結合基團主要是羥基和氨基。與羥基結合稱為硫酸酯，與氨基結合稱為氨基磺酸酯）藥物代謝和排泄專家講座第29頁㈢甘氨酸結合

（主要與羧酸結合，易產生飽和現象）藥物代謝和排泄專家講座第30頁㈣醋酸結合（乙酰化過程，其中主要是將乙酰基轉移至伯胺上，尤其是芳香胺類）藥物代謝和排泄專家講座第31頁㈤甲基結合（甲基起源于蛋氨酸，催化該反應為甲基轉移酶，其代謝物極性降低）藥物代謝和排泄專家講座第32頁藥品代謝與藥理活性關系

㈠代謝使藥品失去或降低藥理活性。㈡代謝使藥品含有或增加藥理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：慶大霉素、蘇拉明代謝物含有毒性:非那西丁、農藥硫磷代謝物含有藥理活性。保泰松、潑尼松、嗎啡藥物代謝和排泄專家講座第33頁影響代謝生理性原因1.種屬差異。2.性別。3.年紀。4.個體差異。5.疾病。6.飲食。

藥物代謝和排泄專家講座第34頁種屬差異不一樣種屬之間，藥品代謝速度、代謝路徑有較大差異。羥基保泰松代謝速度人與狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺代謝中，大鼠進行羥基化，兔進行脫氨基反應。人則以原形和脫氨基化物從尿中排泄。藥物代謝和排泄專家講座第35頁性別雌性動物比雄性動物對藥品感受性更強，因為雄性動物藥品代謝適應性比雌性高。老齡性別差異不顯著新生雄性大鼠去勢后，特有固醇1，6a-羥化酶等活性下降，性別差異消失。藥物代謝和排泄專家講座第36頁年紀（新生兒代謝慢）藥物代謝和排泄專家講座第37頁個體差異當給與相同劑量同種藥品時，常出現藥理效應顯著差異。比如給異煙肼后，白種人中常出現多發性神經炎，而亞洲人極少見。因白種人中乙酰轉移酶活性較低。現在普遍認為絕大部分藥品反應個體差異是由遺傳原因決定。藥物代謝和排泄專家講座第38頁疾病假如疾病引發肝功效障礙，則藥品代謝能力會出現下降。肝硬化病從服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。藥物代謝和排泄專家講座第39頁飲食飲食中蛋白質對藥品代謝活性有所影響。普通禁食、低蛋白或無蛋白食物可使P-450以及NADPH-細胞色素C還原酶活性降低。高蛋白食物可使藥品代謝酶活性顯著增加。食物中脂肪或維生素缺乏時，藥品代謝酶活性降低。藥物代謝和排泄專家講座第40頁影響代謝其它原因合并用藥給藥路徑影響給藥劑量和劑型影響藥物代謝和排泄專家講座第41頁合并用藥普通劑量下一次給藥不足以引發酶誘導和抑制，但長久用藥會出現。有酶誘導作用藥品，可增強酶活性，造成藥品代謝速度加緊，從而達不到理想治療效果。有酶抑制作用藥品，可使酶活性下降，造成全用藥品代謝水平下降，出現毒副作用。藥物代謝和排泄專家講座第42頁給藥路徑影響血管內無肝臟首過作用口服首過作用最強肺部、口腔、鼻粘膜、皮膚給藥時首過作用較少。藥物代謝和排泄專家講座第43頁劑型影響人口服不一樣劑型水楊酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混懸劑31.8％，顆粒劑73.0%。因為顆粒劑吸收前要崩解、溶出，吸收較慢，防止飽和。藥物代謝和排泄專家講座第44頁給藥劑量影響

（代謝酶飽和性）藥物代謝和排泄專家講座第45頁藥品代謝酶誘導與抑制㈠促進藥品代謝（酶促作用）。給予某種化合物使藥品代謝酶活性增強，所以促進藥品代謝稱酶誘導。引發誘導化合物稱誘導劑。㈡抑制藥品代謝（酶抑作用）一些藥品可抑制肝微粒體中酶作用而抑制另一些藥品代謝，造成后者藥理活性及毒副作用增強，這種藥品稱為抑制劑。藥物代謝和排泄專家講座第46頁酶促作用藥物代謝和排泄專家講座第47頁前體藥品前體藥品其本身并沒有藥理活性，但經體內代謝后產生含有藥理活性代謝產物。比如百浪多息是歷史上一個有名藥品，它本身沒有抗菌活性，但在體內轉化為磺胺后卻對細菌感染有效。藥物代謝和排泄專家講座第48頁代謝飽和性和部位性

(在胃腸道某一特定部位被代謝藥品，可依據其代謝部位設計降低藥品代謝制劑。比如左旋多巴吸收主要部位是十二指腸，而其主要代謝酶脫羧酶活性最高處于小腸回腸末端）藥物代謝和排泄專家講座第49頁代謝抑制劑與制劑設計加入代謝抑制劑來提升另一個藥品療效，比如：多巴與甲基多巴肼（10：1）多巴與鹽酸羥芐絲肼（4：1）藥物代謝和排泄專家講座第50頁藥物代謝和排泄專家講座第51頁劑型改變

如硝酸甘油片無效，改成舌下片、軟膏、貼膏。藥物代謝和排泄專家講座第52頁五、藥品排泄藥物代謝和排泄專家講座第53頁藥品排泄

藥品排泄：體內藥品以原形或代謝物形式經過排泄器官排出體外過程。藥品排泄過程正常是否關系到藥品在體內濃度和連續時間，從而嚴重影響到藥品作用。藥物代謝和排泄專家講座第54頁排泄路徑腎臟排泄膽汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺藥物代謝和排泄專家講座第55頁腎解剖結構藥物代謝和排泄專家講座第56頁腎單位基本功效腎小球是動靜脈交匯毛細血管團，這部分毛細血管血壓較其它部位高，又有較大微孔，所以除血球和蛋白外等高分子外，普通物質都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細胞與小腸上皮細胞類似，在管腔側含有刷狀緣結構，有利于吸收。重吸收分泌要經過刷狀緣膜和側底膜二步過程。藥物代謝和排泄專家講座第57頁腎臟排泄

機理復雜：包含腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收。藥物代謝和排泄專家講座第58頁藥品排泄示意圖藥物代謝和排泄專家講座第59頁腎小球濾過腎小球毛細血管內血壓高，管壁上微孔較大（7-10nm），故除血球和蛋白質外普通物質均可無選擇性地濾過。藥品以膜孔擴散方式濾過，濾過率較高，但藥品與血漿蛋白結合，則不能濾過。藥物代謝和排泄專家講座第60頁腎小管分泌指藥品由血管一側經過上皮細胞側底膜攝入細胞，再從細胞內經過刷狀膜向管腔一側流出。近曲小管中分別具備有機陰離子和有機陽離子輸送系統。這一過程為主動轉運，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現象。藥物代謝和排泄專家講座第61頁陰離子轉運系統為許多有機弱酸所共同腎分泌排泄機制，代表物質為對氨基馬尿酸(PAH)，分泌磺胺類、馬尿酸、酰基氨基酸等。陽離子轉運系統為許多有機胺類化合物所擁有腎分泌排泄機制，代表物質為N-甲基煙酰胺，嗎啡等。藥物代謝和排泄專家講座第62頁藥物代謝和排泄專家講座第63頁腎小管重吸收人體天天腎血流量約1700-1800L，腎小球濾過170-180L,但尿量約1.5L，可見濾過水絕大部分（99％)被重吸收。大多藥品從腎小管遠曲小管重吸收，分為主動與被動兩種，脂溶性藥，非解離性藥品吸收多。藥品大多經被動重吸收返回體內藥物代謝和排泄專家講座第64頁影響藥品重吸收原因藥品脂溶性尿液pH尿量藥物代謝和排泄專家講座第65頁藥品脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多藥品代謝后，水溶性大，重吸收降低，有利于機體將其去除。藥物代謝和排泄專家講座第66頁尿液pH近曲小管中液體pH與血漿中pH值相同（7.4）遠曲小管中pH與尿液相同（4.5-8.0）遠曲小管尿液和血液之間有一個大pH梯度。藥物代謝和排泄專家講座第67頁pH分配理論酸化尿液有利于弱酸性藥品吸收而降低弱堿性藥品吸收。堿化尿液，弱酸藥品腎去除率增加，因為藥品離子反而不能被重吸收。藥物代謝和排泄專家講座第68頁pH對磺胺類去除影響很顯著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人體中生物半衰期由11.4降低到4.2小時。服用碳酸氫鈉后，磺胺乙噻二唑消除速率是原來2倍。藥物代謝和排泄專家講座第69頁尿量因為是被動轉運，重吸收速率依賴于腎小管內液藥品濃度。尿量增加時，藥品濃度下降，降低重吸收，尿量降低時，藥品濃度增加而重吸收量也增加。藥物代謝和排泄專家講座第70頁尿量增加，去除率增大藥物代謝和排泄專家講座第71頁尿量增加，重吸收降低藥物代謝和排泄專家講座第72頁影響腎排泄原因1.

血漿蛋白結合率。（上升，腎排泄下降）。2.

尿液pH與尿量。3.

合并用藥。4.

藥品代謝。5.

腎臟疾病。藥物代謝和排泄專家講座第73頁藥品血漿蛋白結合率

藥品血漿蛋白結合率高,則腎排泄速度下降。另外,假如適用藥品可與血漿蛋白競爭性結合,會極大影響非結合型藥品濃度,從而影響腎排泄速率。藥物代謝和排泄專家講座第74頁尿液pH和尿量弱酸和弱堿性藥品解離度隨尿液pH值而改變,從而影響藥品在腎小管重吸收。尿量多少影響到藥品濃度,也會影響排泄速率藥物代謝和排泄專家講座第75頁合并用藥假如同時使用在腎小管近曲小管中經同一轉運系統主動分泌藥品時,因為競爭性抑制,可使腎小管分泌下降。如丙磺舒對有機酸藥品主動分泌是較強抑制劑。藥物代謝和排泄專家講座第76頁藥品代謝藥品經代謝后,大多水溶性增加,腎小管重吸收下降,有利于從腎臟排出。但甲基化和乙酰化反應可使代謝物極性下降,不利于藥品排泄。藥物代謝和排泄專家講座第77頁腎臟疾病對腎排泄有很大影響隨腎病癥狀加重，腎去除率會出現下降。腎小球腎炎會使腎小球濾過率顯著下降。腎功效不全時，腎小管主動分泌和重吸收功效都顯著下降。藥物代謝和排泄專家講座第78頁血液透析血液透析,又稱“人工腎”治療,用于腎功效衰竭時從病人血液中人為地將廢物透析出來。該過程中血液流經離子溶液環境半透膜,含氮廢物以及一些藥品從血液中透析出來。所以,血透是腎衰病人進行藥品排泄主要路徑。該技術對于符合以下條件藥品有主要意義:①有很好水溶性;②與血漿蛋白結合不緊密;③分子量低(小于500);④分布容積小。藥物代謝和排泄專家講座第79頁膽汁排泄藥品及其代謝物除了主要為尿排泄外,經過膽汁排泄也是主要消除路徑。機體中主要藥品如維生素A、D、E、性激素、甲狀腺素及這些藥品代謝產物從膽汁中排泄非常顯著。所以,膽汁排泄對藥品血藥濃度、藥品療效強度及連續時間無疑有主要影響。藥物代謝和排泄專家講座第80頁膽汁排泄過程膽汁是由肝細胞不停生成,生成后由肝管流出,經膽總管流至十二指腸,或由肝管轉運入膽囊管而貯存于膽囊,當消化時再由膽囊排出至十二指腸上部。成年人一晝夜分泌膽汁約800~1000ml藥品從血液向膽汁排泄時,首先由血液進入肝細胞并繼續向毛細膽管轉運藥物代謝和排泄專家講座第81頁排泄機理藥品向膽汁轉運機制可分為被動擴散主動轉運藥物代謝和排泄專家講座第82頁被動擴散血液中藥品向膽汁被動擴散轉運有兩種路徑:1、藥品經過細胞膜小孔進行擴散;2、藥品在膜脂質部分擴散。肝細胞膜和肝內竇狀隙內壁上都有許多微孔,藥品透過這種微孔速度受分子量大小影響。藥物代謝和排泄專家講座第83頁主動分泌當膽汁中藥品濃度顯著高于血漿中濃度時,則藥品由血液向膽汁轉運存在著主動轉運分泌機制。這種機制特點也有:①存在飽和現象;②能逆濃度梯度轉運;③與相同轉運系統藥品共存時將出現競爭性抑制;④受代謝抑制劑抑制。藥物代謝和排泄專家講座第84頁腸肝循環腸肝循環(enterohepaticcycle)是指在膽汁中排泄藥品或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈血現象。有腸肝循環藥品在體內能停留較長間：己烯雌盼、洋地黃毒戒、氨節青霉素、卡馬西平、氯霉素、引哚美辛、螺內醋等藥品口服后都存在腸肝循環。藥物代謝和排泄專家講座第85頁己烯雌酚腸肝循環己烯雌酚在膽汁中以單或雙葡萄糖酸酸苷出現,其循環路徑如圖，若用蔗糖-1,4-內酯抑制腸內β葡萄糖醛酸苷轉移酶,則腸肝