第十三章心血管藥物上演示文稿1當(dāng)前1頁(yè)，總共62頁(yè)。2優(yōu)選第十三章心血管藥物上當(dāng)前2頁(yè)，總共62頁(yè)。

第一節(jié)抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs

當(dāng)前3頁(yè)，總共62頁(yè)。各種抗高血壓藥物作用靶點(diǎn)腎素醛固酮當(dāng)前4頁(yè)，總共62頁(yè)。Antihypertensivedrugs中樞降壓藥作用于神經(jīng)末梢的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑血管擴(kuò)張降壓藥作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物鈣離子拮抗劑當(dāng)前5頁(yè)，總共62頁(yè)。I、中樞降壓藥

（中樞鎮(zhèn)靜）中樞2受體激動(dòng)劑中樞咪唑啉受體激動(dòng)劑非腎上腺素能咪唑啉受體激動(dòng)劑(第二代中樞降壓藥)當(dāng)前6頁(yè)，總共62頁(yè)。II.作用于神經(jīng)末梢的降壓藥

利舍平Reserpine

第一個(gè)從植物提取出有效的抗高血壓藥物蘿芙木當(dāng)前7頁(yè)，總共62頁(yè)。III.神經(jīng)節(jié)阻斷劑

美卡拉明mecamylamine潘必定Pempidine對(duì)于一般性高血壓已很少使用當(dāng)前8頁(yè)，總共62頁(yè)。Ⅳ、血管擴(kuò)張降壓藥

激活A(yù)TP敏感的鉀通道,直接松弛血管平滑肌ActonpotassiumchannelsthatsensitivewithATP吡那地爾肼屈嗪氰胍類苯并肽嗪類當(dāng)前9頁(yè)，總共62頁(yè)。V.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS當(dāng)前10頁(yè)，總共62頁(yè)。重點(diǎn)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI

卡托普利血管緊張素II受體拮抗劑

氯沙坦當(dāng)前11頁(yè)，總共62頁(yè)。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的作用當(dāng)前12頁(yè)，總共62頁(yè)。

1)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑–可以抑制AngⅡ的生成–減少緩激肽的失活–抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例當(dāng)前13頁(yè)，總共62頁(yè)。1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程結(jié)構(gòu)命名理化性質(zhì)合成路線同類藥物中美上海施貴寶制藥有限公司

當(dāng)前14頁(yè)，總共62頁(yè)。卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效當(dāng)前15頁(yè)，總共62頁(yè)。受羧肽酶A研究啟發(fā)1973底，羧肽酶抑制劑研究結(jié)果:活性中心含有Zn2+,附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去當(dāng)前16頁(yè)，總共62頁(yè)。假想模型

Bindingmodel當(dāng)前17頁(yè)，總共62頁(yè)。合成琥珀酰-L-脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用作用很弱當(dāng)前18頁(yè)，總共62頁(yè)。研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍當(dāng)前19頁(yè)，總共62頁(yè)。進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷–該酶有Zn2+–用對(duì)Zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧基3-巰基丙酰基L-脯氨酸–對(duì)ACE的抑制活性又增大1000倍當(dāng)前20頁(yè)，總共62頁(yè)。得到卡托普利D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽當(dāng)前21頁(yè)，總共62頁(yè)。卡托普利與ACE相互作用羧基陽(yáng)離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙酰基與S1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵當(dāng)前22頁(yè)，總共62頁(yè)。卡托普利Captopril巰甲丙脯酸1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D=-127.8°（無水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8當(dāng)前23頁(yè)，總共62頁(yè)。化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個(gè)月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定當(dāng)前24頁(yè)，總共62頁(yè)。臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI,1981年在美國(guó)上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反應(yīng)－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用當(dāng)前25頁(yè)，總共62頁(yè)。合成當(dāng)前26頁(yè)，總共62頁(yè)。同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國(guó)上市依那普利依那普利拉當(dāng)前27頁(yè)，總共62頁(yè)。同類藥物－賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸–無須酯化羧基–活性很強(qiáng)–有很好的口服吸收性–服用后24h有效，不與血漿蛋白結(jié)合–不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄當(dāng)前28頁(yè)，總共62頁(yè)。同類藥物－福辛普利Fosinpril含磷酰結(jié)構(gòu)–以磷酰基與ACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄–如肝功能不佳，在腎代謝–如腎功能損傷，則在肝代謝–無蓄積毒性當(dāng)前29頁(yè)，總共62頁(yè)。BioactivationofFosinopril福辛普利福辛普利拉前藥當(dāng)前30頁(yè)，總共62頁(yè)。ACEI的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系含巰基、羧基、磷酸基等鋅結(jié)合基團(tuán)，以巰基活性最高，但有副作用L-脯氨酸換成D構(gòu)型，活性大大降低。環(huán)上較大疏水基有利。脯氨酸的羧基為必須基團(tuán)；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所減弱。-通常為甲基,正丁氨基時(shí)為非前體可口服藥物當(dāng)前31頁(yè)，總共62頁(yè)。思考題以captopril為例，簡(jiǎn)要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制，為了克服

captopril的缺點(diǎn)可對(duì)其進(jìn)行哪些結(jié)構(gòu)改造？當(dāng)前32頁(yè)，總共62頁(yè)。2)血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于AngⅡ當(dāng)前33頁(yè)，總共62頁(yè)。2)血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan當(dāng)前34頁(yè)，總共62頁(yè)。發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡ當(dāng)前35頁(yè)，總共62頁(yè)。1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性發(fā)現(xiàn)當(dāng)前36頁(yè)，總共62頁(yè)。88年由先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國(guó)上市先導(dǎo)化合物氯沙坦發(fā)現(xiàn)當(dāng)前37頁(yè)，總共62頁(yè)。氯沙坦結(jié)構(gòu)特征2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇當(dāng)前38頁(yè)，總共62頁(yè)。代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

當(dāng)前39頁(yè)，總共62頁(yè)。其它血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦

Irbesartan坎地沙坦

Candesartan聯(lián)苯四唑類當(dāng)前40頁(yè)，總共62頁(yè)。其它血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦

Valsartan當(dāng)前41頁(yè)，總共62頁(yè)。其它AngⅡ受體拮抗劑

（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市當(dāng)前42頁(yè)，總共62頁(yè)。AngⅡ受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前43頁(yè)，總共62頁(yè)。內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑重點(diǎn)藥物：卡托普利結(jié)構(gòu)、作用、作用機(jī)制、合成氯沙坦當(dāng)前44頁(yè)，總共62頁(yè)。Antihypertensivedrugs中樞降壓藥作用于神經(jīng)末梢的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑血管擴(kuò)張降壓藥作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物鈣離子拮抗劑當(dāng)前45頁(yè)，總共62頁(yè)。VI.鈣離子拮抗劑Calciumantagonist當(dāng)前46頁(yè)，總共62頁(yè)。離子通道（IonChannel)跨膜的生物大分子作用類似于活化酶–具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能當(dāng)前47頁(yè)，總共62頁(yè)。在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞–以電活動(dòng)形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常–導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)–尤其對(duì)心血管藥物設(shè)計(jì)離子通道（IonChannel)當(dāng)前48頁(yè)，總共62頁(yè)。鈣通道阻滯劑抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca++經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)當(dāng)前49頁(yè)，總共62頁(yè)。鈣離子與鈣通道阻滯劑存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑當(dāng)前50頁(yè)，總共62頁(yè)。鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑

①二氫吡啶類:硝苯地平②苯并硫氮卓類:地爾硫卓③苯烷胺類:維拉帕米

2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類②普尼拉明類當(dāng)前51頁(yè)，總共62頁(yè)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑二氫吡啶類鈣通道阻滯劑發(fā)展很快，品種也較多，是目前臨床上特異性最高，作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑硝苯地平是第一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑藥物中的代表，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。當(dāng)前52頁(yè)，總共62頁(yè)。1、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester結(jié)構(gòu)與命名當(dāng)前53頁(yè)，總共62頁(yè)。

發(fā)現(xiàn)

1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物–吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物當(dāng)前54頁(yè)，總共62頁(yè)。理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物–將二氫吡啶芳構(gòu)化–將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基當(dāng)前55頁(yè)，總共62頁(yè)。硝苯地平合成對(duì)稱結(jié)構(gòu)NH3Hantzsch反應(yīng)當(dāng)前56頁(yè)，總共62頁(yè)。同類藥物

□□地平（-dipine)尼莫地平氨氯地平當(dāng)前57頁(yè)，總共62頁(yè)。二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前58頁(yè)，總共62頁(yè)。二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳鎖定垂直構(gòu)型（活性必需）當(dāng)前59頁(yè)，總共62頁(yè)。2、鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-