腫瘤生物及基因治療1精選課件概述

近年來腫瘤的治療已取得長足的進展，手術、放療和化療已構成腫瘤治療的三大模式。這些治療方法著眼于直接殺傷腫瘤細胞，常難以徹底消滅腫瘤細胞，又易損傷正常組織，特別是損傷機體抗腫瘤防御中占重要地位的免疫系統，尤其影響細胞免疫。而以免疫治療為基礎發展而來的生物治療日益顯示出良好的應用前景，成為腫瘤治療的第四模式。2精選課件腫瘤的生物治療是指通過腫瘤宿主防御機制或生物制劑的作用以調節機體自身的生物學反應，從而抑制或消除腫瘤生長的治療方法，其特征表現為不僅通過基因重組獲得大量生物制劑，而且其生物學效應包括免疫、神經和內分泌整個調節系統。3精選課件抗腫瘤機制包括：1.增強宿主的防御機制效應，降低荷瘤宿主的免疫抑制，以提高對癌瘤的免疫應答能力2.給予天然的或基因重組的生物活性物質，以增強宿主的防御機制3.修飾腫瘤細胞誘導強烈的宿主反應4.促進腫瘤細胞的分化、成熟，使之正常化5.減輕放療、化療的不良反應，增強宿主的耐受性。4精選課件

腫瘤生物反應調節劑范疇包括：

1.細胞因子、

2.抗腫瘤各類細胞

3.造血干細胞

4.抗體

5.基因治療

6.腫瘤疫苗

7.抗血管生成類

8.細胞分化誘導劑

9.酶制劑及酶抑制劑

10.某些菌類及其有效成分（如：卡介苗、短小棒狀桿菌）

11.植物藥包括中藥的有效成分（如：香菇多糖、黃芪多糖）

12.有機酸及小分子合成物（如：左旋咪唑）

13.其他。

5精選課件各類生物治療的概況

一、細胞因子

1.干擾素多個研究表明，IFN一旦與細胞膜結合，就會在細胞間產生一系列復雜的變化，包括對某些酶的誘導作用可增強巨噬細胞的吞噬活性，同時增強淋巴細胞對靶細胞的毒性，所有這些活性均可導致IFN發揮其臨床功效。在臨床上可治療慢性粒細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、腎癌、類癌等

6精選課件2.白介素

IL-2在T細胞的生長成熟中起關鍵作用，包括誘導抗原刺激T細胞增值，增強MHC限制性抗原特異性T細胞的細胞毒作用，促進B淋巴細胞的增值和分化，誘導大顆粒淋巴細胞、NK細胞的MHC非限制性LAK活性，促進巨噬細胞分泌TNF，及對其他細胞因子的誘導作用。可治療腎癌、黑色素瘤及惡性胸腔積液等。

7精選課件3.造血生長因子G-CSF、GM-CSF、EPO等。粒細胞集落刺激因子（G-CSF，Granulocyte-colonystimulationfactor）可加速成熟中性粒細胞的生成，并促進其從骨髓向外周血釋放，增強其功能，游走能力和吞噬殺菌能力。促紅細胞生成素（EPO，Erythropoietin）直接作用紅細胞的祖細胞，促進紅細胞生成。

8精選課件4.腫瘤壞死因子

TNF在體內引起腫瘤壞死，使腫瘤體積縮小甚至消失。其對毛細血管內皮細胞有直接細胞毒作用。還能增加血管內皮表面MHC-I類抗原表達并能增強NK細胞及巨噬細胞的細胞毒作用，誘導IL-2的合成和Fc受體、Ia抗原的表達。但目前我國尚無正式批準上市的制劑。9精選課件二、單克隆抗體

1.Herceptin（赫賽汀）：為人源化的嵌合單抗，靶目標是癌基因在細胞膜上的表達產物HER-2蛋白，約三分之一的乳腺癌病人都有過表達。現赫賽汀+化療為HER-2高表達的乳腺癌標準治療方案。

2.Rituximab（美羅華）：是由IgG1Kappa抗體與鼠的抗CD20抗體可變區相結合的，可識別帶有CD20細胞標記的惡性B細胞和正常B細胞，但對其他正常細胞無作用。作用機制：①可以誘導抗體依賴性細胞毒性作用（ADCC）②誘導補體介導的溶細胞作用（CDC）③誘導程序化細胞死亡即凋亡④使化療耐受性淋巴瘤細胞重新敏感化。R-CHOP方案現為CD20表達陽性B細胞淋巴瘤標準化療方案。10精選課件三、信號轉導抑制劑表皮生長因子受體（EGFR）是一種糖蛋白的跨膜受體、是酪氨酸激酶生長因子受體家族又一成員，也叫HER-1。該家族有4個受體，分別為HER-1，HER-2，HER-3和HER-4。胞外部分能夠與多種生長因子結合，胞內部分具有酪氨酸激酶活性，激活后能夠將下游靶蛋白磷酸化，從而將配體的信號傳導至胞內，引發與細胞生長、繁殖、凋亡、分化相關的一系列變化。體外實驗表明：阻斷EGFR通路既能抑制腫瘤細胞在化、放療后的損傷修復能力，又能抑制腫瘤內部新生血管生成，促進凋亡、抗分化增值和抗細胞遷移等方面而實現抑制腫瘤生長的目的。11精選課件

NSCLC的化療已進入一個平臺期，無論是增加藥物的劑量和改變用藥的方法，都沒有提高治療的有效率和患者的生存期。近年治療NSCLC的熱點轉為靶向治療。小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：吉非替尼，厄洛替尼等。不能增強化療療效。單克隆抗體：貝伐單抗，西妥昔單抗和抗血管生長等，與化療聯合可增強療效。12精選課件

吉非替尼（gefitinib，Iressa，易瑞沙）作為治療NSCLC的療效在東方人種是公認的，是標準二線治療藥物。2006年的ASCO會議上臺灣學者報道了吉非替尼250mg/d一線治療44例NSCLC患者的研究，總有效率（ORR）為54.5%，疾病控制率（diseasescontrolrate，DCR）為75%，中位疾病進展時間（TTP）是6.3個月。對于東方人群、腺癌、耐受性差、老年及PS﹥2的患者，吉非替尼可作為一線治療選擇。13精選課件

INTEREST是第一個EGFR-TKI與標準二線化療（多西他賽）的直接比較的隨機、開放機國際多中心的Ⅲ期臨床研究，結果吉非替尼與多西他賽中位生存時間（MST）分別是7.6和8.0個月，1年生存率分別為32%和34%。亞組分析發現，吉非替尼對女性、腺癌和不吸煙患者療效更好。多個研究證明，表皮生長因子受體（EGFR）的突變（DEL,L858R）預示吉非替尼治療NSCLC療效指標有高緩解率和生存率，而在EGFR的突變中，并非所有的突變都有同樣的預示效果。Hirsch等研究發現，外顯子19（n=11）突變患者的有效率（RR）、TTP機OS（分別為67%、15個月和26個月）均明顯高于外顯子21（n=31）突變患者（分別為20%、2個月和10個月），說明外顯子19比21的突變更能預示吉非替尼治療后的緩解和生存。

14精選課件厄洛替尼

厄洛替尼現是標準二線或三線藥物。

2009年NCCN之指南推薦伴有EGFR突變、基因擴增或不吸煙的患者可考慮一線化療加/不加厄洛替尼。

Akerley等報道了厄洛替尼作為一線方案治療晚期NSCLC的療效及毒性。證明總體上療效和化療相似，但毒性更低，吉非替尼主要的毒性為皮疹，并且皮疹可以預示厄洛替尼有效性的持續時間。

15精選課件

TRUST為既往至少一次標準方案放化療后疾病進展和不適進行放化療的晚期NSCLC患者提供厄洛替尼（特羅凱）治療，研究證實特羅凱對全球晚期NSCLC二線治療的OR為13%

；非鱗癌、不吸煙患者達到更高DCR（女性為80%，男性為75%），不論何種臨床特征的患者臨床獲益率為>50%，吸煙、鱗癌患者用特羅凱治療同樣可獲益。

2009年NCCN指南推薦伴有EGFR突變、基因擴增或不吸煙的患者可考慮一線化療加/不加厄洛替尼。16精選課件西妥昔單抗（愛比妥，C225）是一種特異性結合ERGF的單克隆抗體，特異性針對EGFR的IgG1,與ERGF細胞外部分結合后，可阻斷該受體介導的信號傳導通路，同時還會引起ERGF內吞與降解，并誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC),殺傷表達ERGF的腫瘤細胞。西妥昔單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC的III期隨即對照研究（FLEX）顯示，NP方案加西妥昔單抗（首劑量400mg/m2，繼以每周250mg/m2），與單純NP方案化療相比，可顯著延長患者總OS，這也是第一項證實抗ERGF靶向治療聯合一線化療可延長含各病理類型NSCLC患者OS的臨床研究。

17精選課件

亞組分析結果顯示，56%的患者在最初3周內出現痤瘡樣皮疹，中位OS長達15.0個月，與無早發皮疹者的8.8個月相比，差異有統計學意義，P<0.001，HR=0.631。提示早發皮疹可能是西妥昔單抗治療相關生存益處的獨立預測因子。18精選課件

貝伐單抗（rhuMAbVEGF）

貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，其抑制瘤細胞株生長，且與化療藥物具有協同作用。

2006年ASCO會議報道的ECOG4599研究為紫杉醇+卡鉑方案聯合貝伐單抗，可較單純化療延長生存期2個月（12.3個月vs10.3月)。

NCCN指南推薦符合貝伐單抗治療者可聯合化療用于晚期NSCLC一線治療，其符合標準包括無腦轉移、非鱗癌、既往無咯血史及目前并未合并抗凝治療。19精選課件抗血管生成類

重組人血管內皮抑制素（recombinanthumanendostatin；商品名：恩度）為血管生長抑制劑，通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的形成,從而達到抑制腫瘤的增值或轉移的目的。

2003-04-06由中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭組織進行了YH-16聯合NP治療晚期NSCLC臨床研究,表明YH-16+NP能顯著提高總RR、CBR、TTP和生活質量(qualityoflife,QOL)。YH-16與NP聯合具有協同作用，且不明顯增加化療的不良反應，但對既往有心臟疾患的患者使用YH-16要慎重。20精選課件四、分子靶向性藥物甲磺酸伊馬替尼（STI571、glivec、格列衛）是靶向治療最成功的范例，是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。

Bcr-Abl已被證明是造成白血病的癌基因，可以引發CML，使用格列衛所獲近期緩解率60%，其中CR40%，預計18個月的無進展生存率（PFS）和生存率分別89%和95%。在治療胃腸道間質瘤（GIST）效果顯著。DemetriGD等在一多中心研究中報告：140例病人中PR53.7%，SD27.9%，共有81.6%的病人臨床受益，88%的病人已存活一年以上。21精選課件結語

進入21世紀后的抗腫瘤藥物研發戰略是在繼續深入發展細胞毒性藥物的基礎上，同時逐漸引入分子靶向藥物的開發。迄今為止，許多分子靶向藥物已經在臨床起了極其主要的作用。有些已經按循證醫學的原則進入了國際腫瘤界公認的標準治療方案和規范。目前，腫瘤的藥