兒童急性髓系白血病

1兒童AML占兒童白血病的15%~20%臨床表現(xiàn)及預(yù)后存在明顯異質(zhì)性的惡性血液病治療以MICM為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)度分組分層治療以疾病特性為依據(jù)的針對性治療，如APL、DS-AML、嬰兒AML不斷完善的支持治療逐漸形成經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家兒童AML的長期無病生存率接近70%兒童AML的特征2兒童ALL的療效穩(wěn)步提高

兒童AML能否獲得同樣療效？從成人AML研究中學(xué)習(xí)到什么？34567兒童AML根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)的危險(xiǎn)度分組8WHO2008未涉及兒童與成人AML的區(qū)別和兒童的特殊細(xì)胞遺傳學(xué)特性9精確診斷是危險(xiǎn)度分層治療、評估預(yù)后、指導(dǎo)治療的前提10復(fù)雜突變對預(yù)后的意義？11預(yù)后不良的染色體核型比例隨年齡增長而增加12成人AML“NOS”的療效13WHO分型兒童AML療效1415WGSidentifiedrecurrentdrivermutationsinAMLJAMA2011JAMA2011CCC201215新技術(shù)能為我們的臨床提供新的診治手段和策略1617Chr11:MLL-NRIP3Chr3:SETD2relativedelayindiseaseonsetrequiresadditionalhitsGeneticeventsintheformationoftheMLL-NRIP3fusiongeneandSETD2mutations17FunctionalidentificationofMLL-NRIP3fusiongene18兒童急性白血病SETD2突變普NatGenetic2014,2；NatComm2014,3；NatComm2014,4USA華盛頓大學(xué)：ETP8%USA哈佛大學(xué)：B-ALL12%，MLL-AL22%，ETV6-RUNX113%單堿基突變/小插入缺失、無突變熱點(diǎn)、功能缺失19小結(jié)以形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的MICM分型診斷是AML診治的基礎(chǔ)尋找WHO中“NOS”AML的生物學(xué)標(biāo)記可能是提高療效的有效手段目前的突變基因與疾病發(fā)生的相關(guān)性尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證新的致病靶基因的發(fā)現(xiàn)有助于靶向藥物的開發(fā)20兒童AML的治療以疾病生物學(xué)特征為依據(jù)的針對性治療是減低早期病死率的基礎(chǔ)

@APL、DS-AML、嬰兒AML支持治療是減少兒童AML治療相關(guān)并發(fā)癥和治療成功的重要保障21APL的治療歐洲APL的專家共識（2009）初治APL支持治療-ATRA、ATO誘導(dǎo)治療-方案更改原則鞏固治療-Ara-C、ATO使用原則維持治療：MRD、CNS復(fù)發(fā)APL治療首選ATOCR2后移植選擇非移植患者治療CNSL治療+全身化療特殊情況APL治療老年APL兒童APL治療相關(guān)APL妊娠APLAPL的治療－歐洲APL的專家共識22兒童APL的特點(diǎn)

流行病學(xué)美國兒童APL占AML4-8%（成人10-15%)中美，南美兒童APL占AML23-59%意大利30%

原因？？臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查年齡，性別顱內(nèi)出血，尤多見于M3v肝、脾、淋巴結(jié)腫大較其他AML少見CNSL少見白細(xì)胞數(shù)PML/RARα異構(gòu)體：bcr1，bcr2，bcr3治療ATRA

維甲酸綜合征（APS）假瘤性腦病（PC）ATO（初診/復(fù)發(fā)）HSCT

蒽環(huán)類藥物累積劑量幼兒口服藥物困難不建議常規(guī)進(jìn)行CNSL預(yù)防23兒童APL的預(yù)后因素初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)FLT3/ITD--與初診時(shí)高白細(xì)胞計(jì)數(shù)及M3v相關(guān)

BFM93/98/2004A=cytarabine;Dx=liposomaldaunorubicin;I=idarubicinE=etoposide-phosphateha=medium-highdosecytarabineM=mitoxantroneHAE=high-dosecytarabine/etoposidephosphate,24BFM-AML75例兒童APL特征CreutzigU,etal.BritishJournalHaematology,149,399–40925聯(lián)合ATRA減低蒽環(huán)類藥物劑量(350mg/m2)仍可獲得高的治愈率且降低遠(yuǎn)期心臟毒性AML–BFM93/98/2004結(jié)果2627血研所兒童血液病診療中心單中心臨床結(jié)果a：ZhangL,ZhaoH,ZhuX.PediatrBloodCancer.2008Aug;51(2):210-5.b：ZhangL,ChenX,ZhuX.JournalofPediatricHematologyandOncology,inpressc：ZhangL,ChenX,ZhuX.willbepresentingat72ndJSHAs2O3在兒童中應(yīng)用的安全性、有效性a標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-c的作用bAs2O3在WBC<10×109/L與WBC>10×109/L的患者中對預(yù)后不同的影響c28血研所兒童血液病診療中心單中心臨床結(jié)果

遠(yuǎn)期療效29關(guān)于兒童APL的小結(jié)兒童APL的發(fā)病率存在地域差異臨床特征及療效與成人患者無明顯差別治療副反應(yīng)與成人存在差別：APS與PC強(qiáng)調(diào)藥物劑量和劑型對兒童的重要性強(qiáng)調(diào)蒽環(huán)類藥物劑量對兒童的遠(yuǎn)期影響30伴DS的AML發(fā)病與年齡Age-relatedincidenceofAMLandMDSinchildrenwithandwithoutDStreatedonCCG-2861（143例）andCCG-2891（1126例）（1988-1995）LangeBJ,etal.Blood,1998,91(2):608-1531OutcomforDSandnon-DS

patientswithandwithouttrisomy21intheleukemicclone32ActuarialEFSinchildrenwithandwithoutDSwithmegakaryoblasticleukemiaonCCG-2861andCCG-289133ForestierE,etal.BLOOD,2008,111:1575-1584細(xì)胞遺傳學(xué)特征的差別34

BritishJournalofHaematology,2005,131,3–7ResultsoftherapyforAMLofDSRecentcollaborativestudies35

TherapyforDownSyndromeChildren:

Course1：ADE10+3+5

Course2：ADE8+3+5（240mg/m2)

Course3：Ara-C3g/m2（6個(gè)劑量）

Course4：Ara-C3g/m2

注:1歲以下減量25%

3.

4療程HD-AraC100mg/kg/dose.Down'sAML---MRC1536伴Down’S綜合征的兒童AML的治療 —小結(jié)發(fā)病年齡多在5歲以下；對于DS-AML的患兒，強(qiáng)化的誘導(dǎo)化療往往提高死亡率，故通常采用常規(guī)劑量化療。DS-AML的預(yù)后明顯好于非DS無病生存率分別為88%和42%。骨髓移植未能提高療效。與非DS相比，移植相關(guān)的死亡率和移植中所表現(xiàn)出的藥物毒性均明顯增高，且移植后短期內(nèi)出現(xiàn)氣道黏膜炎癥等可逆的氣道損傷，并易出現(xiàn)包括肺炎、肺出血在內(nèi)的致死性肺部疾病。37兒童高危AML治療選擇38兒童AML治療的展望兒童AML的革新治療和研究進(jìn)展2-chlorodeoxyadenosine(cladribine)----BFM2004方案—FABM5Clofarabine------復(fù)發(fā)難治AML/ALL,在AMl更有效Liposomaldaunorubicin---尚未發(fā)現(xiàn)急性心臟毒性Gemtuzumabozogamicin-----

竇狀隙梗塞綜合癥（SOS）和血小板恢復(fù)延遲在成人應(yīng)用的藥物可望在兒童應(yīng)用伊馬替尼達(dá)沙替尼---兒童AML常見突變D816VPKC412----FLT3和c-Kit抑制劑-II期臨床試驗(yàn)AMLSU5416-----FLT3、Kit