關于抗菌藥物不良反應的循證醫學評價1第1頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四2藥物不良反應起源---新藥的研究與評價以及不良反應監測的規范化建設，是以生命為代價的。1880英國醫學雜志報告了用氯仿麻醉導致病人突然死亡。1890～1950年，歐洲和亞洲由于使用甘汞通便、驅蟲和制牙粉，造成汞中毒，引起585名兒童死亡。1900～1949年，歐美使用蛋白銀消毒抗炎，造成100多萬人銀質沉淀癥。第2頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四31922年英國醫學研究會報告用胂劑治療梅毒引起黃疸。1922～1970年，許多國家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細胞缺乏，死亡超過2000人。1930～1960年，許多國家使用醋酸鉈治療頭癬引起鉈中毒，造成半數用藥者死亡（超過１萬人）。1935年前后，歐美等國約有１百萬人應用二硝基酚減肥，結果造成１萬人失明、９人死亡。1935年，歐、美、加等國使用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎病、500人死亡。第3頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四41937年，美國使用含二甘醇的磺胺醯劑抗菌消炎，引起肝腎損害，造成358人中毒、107人死亡。1940年，許多國家使用硫代硫酸鈉治療風濕病、哮喘，引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。1954年，法國使用二磺二基錫治療疥蟲和粉刺，引起神經毒性、腦炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。1961～1962年，聯邦德國等７個國家，給孕婦服用反應停止吐，導致成千上萬個海豚式畸形嬰兒。第4頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四5從此不少國家開始建立上市后藥品不良反應監察報告制度。反應停事件后，1968年，世界衛生組織（ＷＨＯ）制訂了國際藥品不良反應監察合作計劃。最早參加國有德國、荷蘭、瑞典、英國、丹麥、以色列、澳大利亞、新西蘭。1970年又正式成立了WHO國際藥品監察合作中心。到2002年為止參加這項合作計劃的成員國有71個，我國于1998年3月份加入該合作計劃，成為第54個成員國。第5頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四6我國開展不良反應監測工作的法律依據新《藥品管理法》第71條明確規定：國家實行藥品不良反應報告制度。（2001年12月1日起施行）第七十一條國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構必須經常考察本單位所生產、經營、使用的藥品質量、療效和反應。發現可能與用藥有關的嚴重不良反應，必須及時向當地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門和衛生行政部門報告。具體辦法由國務院藥品監督管理部門會同國務院衛生行政部門制定。

對已確認發生嚴重不良反應的藥品，國務院或者省、自治區、直轄市人民政府的藥品監督管理部門可以采取停止生產、銷售、使用的緊急控制措施，并應當在五日內組織鑒定，自鑒定結論作出之日起十五日內依法作出行政處理決定。1999年11月國家藥品監督管理局和衛生部聯合頒布了《藥品不良反應監測管理辦法》。辦法中規定了ADR工作的組織機構和職責、報告程序和要求、獎勵和處罰。分５章，32條，48款。第6頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四7一、基本概念第7頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四81、什么是藥品不良反應？根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。包括：副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反應、繼發反應、特異性遺傳素質反應、致癌、致畸、致突變等。第8頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四92、藥品質量事故和不合理用藥的事故是藥品不良反應嗎？藥品不良反應定義遵循了國際慣例，排除了假藥、劣藥和不合理用藥所導致的有害反應不屬于藥品不良反應，也就是說藥品質量事故和不合理用藥的事故不是藥品不良反應。例“齊二藥”事件已經查明是假藥，完全是藥品質量事故。“欣弗”事件。藥品質量事故和不合理用藥的事故對患者的危害往往是嚴重的，經常集中發生。責任人將會受到藥品監督管理部門或衛生部門的行政或法律處罰。藥品不良反應藥品生產者和使用者（醫院和其它衛生保健機構）只要沒有隱瞞，按規定上報藥品不良反應是沒有責任的，不會受到藥品監督管理部門或衛生部門的行政或法律處罰。第9頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四103、藥物警戒?“藥物警戒”為更廣泛的藥物安全性監測。ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，其監測是在藥物上市后的監測。藥物警戒包括ADR監測，但不是藥物警戒的全部。“所有與藥物安全性相關的環節因素，都應被納入藥物警戒的范圍。”包括生產、銷售、使用環節（包括合理用藥與不合理用藥)。第10頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四11藥物警戒的目標假劣藥物的使用藥物治療錯誤無足夠科學根據而將藥品用于未經批準的適應癥藥物急慢性中毒與藥物相關死亡率的評估藥物的濫用與誤用藥物與藥物、藥物與食品間的相互作用藥物生產和經營的合理性等第11頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四124．最常見的藥物安全性問題有哪幾種？藥物對患者的危害，總的來說來自3個方面。藥品質量事故（假藥、劣藥）假藥、劣藥的危害是巨大的，我國《藥品管理法》對此有明確的界定和處罰規定。責任人將會受到藥品監督管理部門行政或法律處罰，嚴重的移交司法機關處理。錯誤用藥（超劑量、用錯藥和不合理用藥等）錯誤用藥包括藥品超劑量中毒、用錯藥和不合理用藥等。在藥品不良反應監測報告病例中，發現大量的錯誤用藥和不合理用藥所導致的傷害。例如：大量濫用抗菌藥物導致的耐藥性和肝腎毒性等。對于一些責任人，情節嚴重者可能受到衛生行政部門的處罰。藥品不良反應藥品不良反應是藥品的一種屬性，往往是不可避免的。但是通過監測分析，可以采取一些措施，減少藥品不良反應的危害。第12頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四135、經過國家審批的藥品為什么還要開展不良反應監測？各國的新藥審批主要依據動物實驗和部分病人臨床試驗的結果。但是動物與人在生理、病理上有許多不同的地方；臨床試驗又存在觀察時間短、參加人數少等局限性。許多發生率低、需要大樣本、較長時間才能發現的藥品不良反應，在審批時難以充分了解。第13頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四14《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）2007年10月1日起施行中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求分為六類，其中1、2類新藥的臨床試驗驗要求最嚴格。I期為20至30例；II期為100例；III期為300例；IV期為2000例。生物制品注冊分類及申報資料要求

第14頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四156、藥物不良反應發生頻率通常如何表示？國際醫學科學組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術語和百分率表示藥物不良反應發生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）第15頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四16舉例：非那西丁1887年上市，1953年發現有腎損害和溶血的不良反應，1959年證實，1974年管制。造成腎損害患者2000余例，死亡500余例。異丙腎氣霧劑，1961年上市，1965年發現有嚴重心律失常、心衰的不良反應，1968年證實，1968年管制。第16頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四17康泰克事件（1898-2000-2001年）關于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告各省、自治區、直轄市藥品監督管理局，解放軍總后衛生部，武警總部衛生部：

根據國家藥品不良反應監測中心提供的現有統計資料及有關資料顯示，服用含苯丙醇胺(簡稱PPA)的藥品制劑，如復方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊(康泰克緩釋膠囊)、復方氨酚美沙芬片(康得、復方右美沙芬片、復方美沙芬片)、復方美沙芬膠囊、復方右美沙芬膠囊、復方美沙芬溶液、復方氫溴酸右美沙芬糖漿、復方馬來酸卡比沙明膠囊、復方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復方苯丙醇胺片、復方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等易發生心律失常、高血壓等嚴重不良反應；美國食品與藥品管理局近期也有服用含PPA的藥品發生出血性中風或腦出血病例的報道。這表明該藥品制劑存在不安全問題。

為確保人民群眾用藥安全，我局研究決定：自通告發布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑。

特此通告

國家藥品監督管理局

二○○○年十一月十五日第17頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四18拜斯亭關于在國內暫停銷售、使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）的通知

國藥監安[2001]375號各省、自治區、直轄市藥品監督管理局：

由于西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）與吉非貝齊藥品合用有發生橫紋肌溶解癥不良反應的危險，為此拜耳醫藥保健有限公司已向我局報告停止在中國市場銷售，我局已函復拜耳公司表示同意和支持。

現請你們立即通知所轄地區藥品經營部門、醫療機構暫停銷售和使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）。

各省(區、市)藥品不良反應監測機構要進一步加強對藥品不良反應監測工作，對發生的藥品不良反應按規定和程序及時報告。

國家藥品監督管理局

二○○一年八月九日

第18頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四19龍膽瀉肝丸事件關于加強對龍膽瀉肝丸監督管理的通知

國藥監安[2003]79號各省、自治區、直轄市藥品監督管理局：

最近，“龍膽瀉肝丸”在使用中發生的不良反應問題，引起社會的關注。我局也正在不斷收集整理和分析各地報送的有關“龍膽瀉肝丸”的不良反應病。

為保證人民群眾用藥安全，我局在對此藥依法進行不良反應監測工作的基礎上，決定自2003年3月1日起對含關木通的“龍膽瀉肝丸”嚴格按處方藥管理，在零售藥店購買必須憑醫師處方。患者應在醫師指導下嚴格按適應癥服用。

請各省（區、市）藥品監督管理局加強對藥品不良反應的監測和宣傳，引導廣大群眾正確對待藥品不良反應，合理用藥。同時將此通知轉發各藥品生產、經營企業和醫療機構并遵照執行。

國家藥品監督管理局

二○○三年二月二十八日第19頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四20關于取消關木通藥用標準的通知國藥監注[2003]121號

各省、自治區、直轄市藥品監督管理局：

為保證人體用藥安全，解決歷史上木通品種的混用問題，我局根據對關木通及其制劑毒副作用的研究情況和結果分析以及相關本草考證，決定取消關木通（馬兜鈴科）的藥用標準。現將有關事宜通知如下：

一、凡生產龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）、龍膽瀉肝膠囊(含軟膠囊)、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業務必于2003年4月30日前將處方中的關木通替換為《中國藥典》2000年版2002年增補本中收載的木通（木通科），其他國家標準處方中含有關木通的中成藥品種務必于2003年6月30日前替換完畢。

二、替換后的品種涉及原標準需要修改的，須將修訂后的標準報國家藥品監督管理局藥品注冊司。

三、加強對含有關木通的中藥制劑的監督管理，并通知轄區內藥品使用單位，含關木通的中藥制劑必須憑醫師處方購買，并在醫師指導下使用。明確腎臟病患者、孕婦、新生兒禁用；兒童及老人一般不宜使用；本品不宜長期使用，并定期復查腎功能。

以上請及時通知轄區內有關藥品生產、經營企業和醫療機構，認真遵照執行。

國家藥品監督管理局

二○○三年四月一日第20頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四21萬絡國家食品藥品監管局要求企業加強本企業上市藥品不良反應監測和報告工作

2004年9月30日，默沙東公司美國總部(默克公司)宣布基于目前研究實驗中顯示，萬絡存在一定的潛在隱患，在全球范圍內自愿撤回治療骨關節炎和緩解疼痛的藥品萬絡(通用名：羅非昔布)。默沙東(中國)有限公司于2004年10月1日已開始著手從中國市場撤回萬絡的行動。萬絡，通用名羅非昔布(Rofecoxib)，為非甾體抗炎鎮痛藥，臨床主要用于治療骨關節炎癥狀和體征的短期和長期治療、緩解疼痛和治療原發性痛經。于1999年5月被批準在美國上市，現已經在80多個國家上市。2000年該藥在中國獲準進口，目前中國銷售的羅非昔布主要是在美國生產，由杭州默沙東制藥有限公司分裝后在國內銷售。為保障公眾用藥安全，防止意外用藥事故或不良反應的發生，國家食品藥品監管局肯定了默沙東(中國)有限公司主動從市場上撤回萬絡的做法，并要求在回收過程中要加強和當地藥品監管部門的聯系。同時，提醒使用該藥的患者應及時與醫生聯系選擇其他治療藥物。國家食品藥品監管局要求所有制藥企業都應加強本企業上市藥品不良反應監測和報告工作。（2004.10.13）第21頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四22羅格列酮國家食品藥品監督管理局關注藥品“文迪雅”安全性問題

近日《新英格蘭醫學雜志》網站刊出的研究報告稱，治療Ⅱ型糖尿病的藥物羅格列酮具有潛在的安全性問題。這項對42項臨床研究進行的薈萃分析顯示：在使用羅格列酮治療Ⅱ型糖尿病的15500患者中，心肌梗塞及因心血管原因死亡的風險增高。國家食品藥品監督管理局目前正對相關數據及資料進行綜合分析。葛蘭素史克（天津）有限公司2000年9月獲準在中國生產馬來酸羅格列酮片（商品名：文迪雅），現有4mg和8mg兩個規格。目前，國家藥品不良反應病例報告數據庫中有關羅格列酮的不良反應主要有水腫（局部或全身）、皮疹、腹瀉、低血糖、頭暈頭痛等，尚未發現此次研究相近不良事件的報告。國家食品藥品監督管理局已經注意到此事件，并正在密切關注美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品評價局（EMEA）的調查結果和該藥品在我國臨床使用的安全性問題，將及時做出綜合性評價。（2007.05.24）

第22頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四236、SFDA對ADR的處理警示修改說明書召回藥品。第23頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四248、藥品不良反應按發病機理分類——分為Ａ、Ｂ、Ｃ三類Ａ類：由于藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，一般與藥物劑量有關，在人群中的發生率高，但死亡率低。Ｂ類：與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，與劑量無關，通常很難預測。常規毒理學篩選不能發現。雖然發生率低，但死亡率高。如過敏反應、特異性遺傳素質反應。Ｃ類：發生機理不明確，潛伏長，沒有明確的時間關系，難以預測。如致癌反應。第24頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四259、同一種藥品為什么有的人產生不良反應,有的人不產生？任何藥品都可能會引起藥品不良反應，但是由于人與人之間存在個體差異，不同的人對同一種藥品的不良反應表現可以有很大的差別，有的人反應輕，有的人反應重；有的人是這種反應，有的人是那種反應。第25頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四2610、老年人的ADR發生率為何較高?老年人的ADR發生率較年輕人高，且隨年齡增加而增加：51-60歲ADR發生率為14．4％61～70歲為15．7％71～80歲為18．3％81歲以上為24％。

第26頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四27老年人ADR發生率較高和多種因素有關。老年人肝腎功能減退，表現為腎小球濾過率和腎小管分泌能力降低、腎血流量明顯減少而影響體內藥物的排泄；以及肝血流量降低、肝藥酶活性減弱而致解毒能力下降；老年人組織器官功能減退，靶器官對某些藥物作用的敏感性增高；老年人有疾病多、用藥品種多和營養欠佳的傾向。例如：老年人應用慶大霉素時，由于腎功能減退，該藥半衰期延長而致腎毒性和不可逆性聽覺和前庭功能損害；例如:普萘洛爾(propranolol)時，可因肝功能減退和血漿蛋白含量降低等原因，更易誘發該藥的不良反應,出現頭痛、眩暈、心動過緩、低血糖等反應。第27頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四2811、小兒是否容易發生藥物不良反應?小兒特別是新生兒和嬰幼兒各系統器官功能不健全，肝臟對藥物的解毒作用與腎臟對藥物的排泄能力低下，肝酶系統發育尚未完善，因而易發生藥物不良反應。第28頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四2912、性別和ADR的發生率有何關系?一般而言，ADR的發生率女性高于男性。例如：保泰松引致的粒細胞減少,女性的發生率分別比男性高3倍。氯霉素引起的再生障礙性貧血，女性的發生率分別比男性高2倍。女性也較男性容易發生藥物性紅斑狼瘡。由于男女生理機能的不同，婦女在月經期和妊娠期對瀉藥及其它刺激性強烈的藥物敏感，有引起月經過多、流產及早產的危害。妊娠婦女服用阿司匹林后，分娩時容易引起出血量增多現象。第29頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四3013、種族與藥物不良反應有何關聯?種族不同發生的藥物不良反應有所不同。例如，日本人和愛斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用異煙肼易產生肝損害；而英國人和猶太人中慢乙酰化者達60～70％，這些人使用異煙肼易產生周圍神經炎。在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等藥物出現溶血性貧血時，紅細胞的損害不太嚴重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述藥物時，紅細胞的損害就比較嚴重。對于心得安減慢心率的作用，中國人比美國人敏感，同樣的治療劑量，美國人表現為治療作用，而中國人就可能出現不良反應。第30頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四3114、疾病是否會誘發ADR?疾病能改變藥物的作用，既能改變藥效學又能改變藥代動力學，從而誘發不良反應。例如，便秘患者，口服藥物在消化道內停留時間長，吸收量多，易發生不良反應。慢性肝病患者，由于蛋白合成作用減弱，血漿蛋白含量減少，使血中游離藥物濃度升高，易引起不良反應。肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可達105h(一般患者t1/2為46h)，從而易致不良反應。腎病患者因腎功能減退，使許多藥物的排泄受到影響導致藥物蓄積而誘發不良反應。如多粘菌素，患者的腎功能正常時，其神經系統的不良反應發生率約為7％，而腎功能不良時可達80％。因此，肝腎疾病患者，不宜采用與一般患者相同的劑量和給藥間隔時間，否則就容易發生ADR。第31頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四3215、服藥時為何不能飲酒?酒含有乙醇。乙醇除了加速某些藥物在體內代謝轉化，降低療效外，也可能誘發ADR。長期飲酒可能引起肝功能損害，影響肝臟對藥物的代謝功能，使許多藥物的不良反應增加；特別是服藥時飲酒，可使消化道血管擴張，增加藥物吸收，從而易引起ADR如服用巴比妥類藥物時飲酒，則可增強巴比妥類藥物的中樞抑制作用造成危害。另外，有些藥物能加重乙醇對人體的損害。如，雷尼替丁可減少胃液分泌，加重乙醇對胃粘摸的損害；甲硝唑可抑制乙醛脫氫酶的活性，加重乙醇的中毒反應。因此，服藥時不宜飲酒。

第32頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四3314、營養狀況和飲食對ADR的發生有什么影響?患者的營養狀況和飲食習慣會影響藥物的作用。營養不良時，患者對藥物作用較敏感，對ADR的耐受性也差。長期的低蛋白飲食或營養不良時，可使肝細胞微粒體酶活性下降，藥物代謝速度減慢，易引起不良反應。當維生素B6缺乏時，會加重異煙肼對神經系統的損害。富含脂肪的食物，能增加機體對脂溶性藥物的吸收，如可使地西泮在短時間內達到較高血濃度而引起藥物不良反應。用某些飲料送服藥物可引起不良反應，如柚子汁可使特非那丁的血濃度成倍增長而引起心、腦等臟器損害。所以，營養狀況和飲食習慣對ADR的影響也是不能忽視的。第33頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四3416、制劑的安全性與其所含的各種成分有何關聯?制劑的安全性不僅和其主要成分有關，也與主要成分的分解產物和副產物，以及制劑中的溶劑、穩定劑、色素、賦形劑等有一定關聯。1937年美國發生的磺胺酏劑中毒事件，是由于用二甘醇(diethylglyeol)代替乙醇作溶劑而造成107人死亡；在60年代，有報道應用四環素后產生范康尼樣綜合癥(Faconi-likesyndrome)，出現惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒等癥狀，系由四環素的降解產物4-差向脫水四環素所致；乙酰水楊酸原料中所含副產物乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐可引起哮喘，蕁麻疹等變態反應；苯妥英鈉注射液靜注后出現的低血壓和其溶劑丙二醇有一定關聯；咪康唑注射液靜注治療期間血膽固醇和甘油三酯濃度升高是由表面活性劑(eremophorEL)所致；防腐劑如對羥基苯甲酸酯類，色素如酒石黃均可引起蕁麻疹等不良反應。第34頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四3517、嚴重不良反應是指哪些反應？根據《藥品不良反應監測管理辦法(試行)》第13條規定：上市五年以上的藥品，主要報告該藥品引起的

嚴重、罕見或新的不良反應。嚴重不良反應(seriousadversereaction)是指:致死危及生命致殘喪失活動能力以及導致住院或住院時間延長的反應。第35頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四36二、抗菌藥物不良反應第36頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四372006年北京市藥品不良反應報表情況分析報表總數：12740份藥品不良反應報表．涉及藥品880種。按照藥品分類統計：化學藥累計15506例，占87.0％；中（成）藥累計2242次，占12.6%，生物制品累計68次，占0.4%。化學藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計頻次的47.0%。中樞神經系統用藥，分別占全部累計頻次的９.２%。循環系統用藥，6.1%。第37頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四38抗菌藥物分類青霉素類頭孢菌素類氨基糖苷類大環內酯類四環素類林可胺類喹諾酮類甲硝唑類第38頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四39一、青霉素類的主要不良反應過敏性反應泌尿系統反應神經系統反應第39頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四40青霉素類的主要不良反應過敏反應β內酰胺類抗生素過敏反應發生率１～１０％。大多數為遲發型過敏反應。主要表現為皮疹、發熱、溶血及血清病樣反應。類患者相對禁用β內酰胺類抗生素。少數為速發型過敏反應：萬分之一發病率．其中１０％是致命的。主要表現：給藥后1小時內出現的蕁麻疹、血管神經性水腫、支氣管痙攣或過敏癥狀等。這類患者禁用β內酰胺類抗生素。口服青霉素類過敏反應：方世平1,楊寶玉2,潘振宇1,王燕平3，青霉素類口服制劑不良反應系統性定量分析，中國藥房2004年第15卷第9期第40頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四41青霉素類口服制劑不良反應系統性定量分析

(阿莫西林、青霉素Ⅴ鉀和氨芐西林)目的：探索青霉素類口服制劑(QMSK)不良反應(ADR)的發生規律。方法：以《中國藥學文摘》1995年1月～2003年4月發表的QMSK的ADR文摘為線索，檢索原刊文獻，按設定的標準進行統計分析。結果：QMSK所致的ADR共計334例，其中男性121例,女性213例；ADR以藥疹為主(74.155%)；73.15%過敏性休克是首次服藥后30分鐘以內發生；以阿莫西林的ADR報道最多。結論：QMSK亦應按其注射劑的規則應用。第41頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四42表2：QMSK所致ADR一覽表不良反應例/次(%)伴隨癥狀不良反應例/次(%)伴隨癥狀藥疹249(74.155)29耳鳴110休克34(10.118)0精神障礙110剝脫性皮炎9(2.169)0皮膚色素沉著110大皰性表皮松解壞死癥7(2.110)0瘙癢111血管神經性水腫4(1.120)11紫癜08淋巴結腫大3(0190)0肝功能異常06癲癇樣發作2(0.160)0惡心嘔吐06肝炎2(0.160)0黃疸03血壓升高2(0160)0死亡05哮喘2(0160)0口舌麻木05血尿2(0160)0心肌梗塞01腹痛3(0160)7關節痛02暈厥2(0160)8頭痛01抽搐2(0160)0發熱016出血性腸炎2(0160)0呼吸困難018喉頭水腫10胸腹水01包皮水腫10尿崩癥01食管潰瘍10肺纖維化01急性造血功能停滯10血小板減少10合計334(100)141第42頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四43ADR種類涉及皮膚、消化系統、心血管系統、血液系統、神經精神系統、呼吸系統、泌尿系統、骨關節和淋巴系統等9個器官系統。涉及變態反應的占91.162%。而藥疹占其中的83.123%，過敏性休克占其中的10.18%。以變態反應為主。第43頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四44過敏性休克:發生時間：73.15%是首次口服后30分鐘以內發生,具有典型的過敏性休克的特征—血壓下降。發生最早的是口服1分鐘后，血壓迅速下降至零。多次口服后遲發性過敏性休克最長時間為口服后6h，繼皮疹后發生休克癥狀。救治方法：按青霉素過敏性休克搶救方法施救,一般在30分鐘以內恢復。如果搶救不及時,可引起死亡。在本次調查中，31例經及時搶救恢復，3例死亡。第44頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四45藥疹:發生時間：最短的在首次口服后20分鐘,最長在連續用藥后的第28天。絕大部分(89.16%)在距首次口服后6h～2周內出現癥狀。癥狀：紅色小粟粒樣丘疹、斑疹,并逐漸融合成片;瘙癢;出疹順序為先從肢端,再向軀干泛發于全身,以軀干發疹為甚。個別伴血管神經性水腫和發熱、皮膚潮紅等。恢復時間：76.71%的病例可在停藥后24小時～2周內恢復。如果未能及時停藥,或年齡較小或太大,或特異質,可能引起嚴重后果。第45頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四46性別差異：藥疹女性明顯多于男性。其它皮膚反應如剝脫性皮炎、大皰性表皮松解壞死癥以及血管神經性水腫等是較嚴重的皮膚過敏反應,共發生14例。處理不及時或特異質者可能引起死亡。第46頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四47青霉素類藥物致泌尿系統不良反應分析摘要目的：探討青霉素類藥物致泌尿系統不良反應的一般規律及特點。方法：對近10年來國內公開發表的有關青霉素類藥物致泌尿系統不良反應文獻進行整理、分析。結果：不良反應病例共57例,包括急性腎功能衰竭12例（死亡1例）、血尿3例、尿蛋白異常29例、尿崩癥和尿潴留5例、腎絞痛3例、急性間質性腎炎5例。結論：臨床應重視青霉素類藥物可致泌尿系統的不良反應,確保用藥安全。曹健*,張恩娟#,盧來春,劉同華，青霉素類藥物致泌尿系統不良反應分析，中國藥房2006年第17卷第4期第47頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四48二、頭孢菌素類抗生素不良反應目前，已有四代產品，應用十分廣泛，主要有八大不良反應。（1）過敏反應頭孢菌素類藥物可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清病樣反應、血管神經性水腫、過敏性休克等不良反應。頭孢菌素的過敏性休克類似青霉素休克反應。兩類藥物間呈現不完全的交叉過敏反應(3~6%)。因此，對青霉素過敏及過敏體質者應慎用，（2）胃腸道反應和菌群失調多數頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振等反應。頭孢菌素類藥物對腸道菌群有較強的抑制作用，長期或大劑量使用頭孢菌素類抗生素可致菌群失調，引起維生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代頭孢菌素為甚。（3）肝毒性多數頭孢菌素大劑量使用可導致氨基轉移酶、堿性磷酸酯酶、血膽紅素等值的升高。（4）造血系統毒性頭孢菌素偶可致紅細胞或白細胞減少、血小板減少、嗜酸性細胞增多等。以及急性溶血性貧血、再生障礙性貧血、紫癜。第48頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四49（5）腎損害絕大多數的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表現為血尿、尿潴留、尿頻尿急、急性腎炎、腎功能衰竭等。其中頭孢噻啶的腎損害作用最顯著。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗生素、右旋糖苷合用，腎損害顯著增強。（6）凝血功能障礙由于頭孢菌素抗生素都能抑制腸道菌群產生維生素K，使凝血機制發生障礙，因此具有潛在的致出血作用。凝血功能障礙的發生與頭孢菌素抗生素藥物的用量大小，療程長短直接有關。嚴重者出現消化道出血。（7）神經系統損害:

表現為頭痛、三叉神經痛、錐體外系反應、腦水腫、顱內壓增高、神經炎、癲癇、驚厥、抽搐，產生幻覺、興奮多語等。（亞胺培南有中樞興奮反應）（8）與乙醇聯用產生“雙硫醒”樣反應雙硫醒能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內乙醛蓄積產生不適反應而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素有類雙硫醒的功能。當與乙醇聯合應用時（喝酒或者接觸酒精等），也可引起體內乙醛蓄積而呈“醉酒狀”。第49頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四50頭孢菌素類藥物653例不良反應分析收集、分析近10年（1991～2002）國內文獻報道的653例頭孢菌素類藥物致不良反應病例。不良反應類型例數泌尿系統損害172過敏反應合計144（其中9例由于過敏性休克致死）神經系統損害62二重感染55消化系統損害46膚皮及粘膜損害43血液系統損害33心血管系統損害29呼吸系統損害13其他56合計

653彭芳辰1,史岑2,史雙來，頭孢菌素類藥物653例不良反應分析，中國藥房2003年第14卷第6期第50頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四51三、氨基糖苷類主要不良反應耳毒性：前庭功能失調：卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素。耳蝸神經損害：卡那霉素、阿米卡星。腎毒性：主損害近端腎小管，可出現蛋白尿、管型尿，紅細胞、尿量減少或增多，進而發生氮質血癥、腎功能減退、排鉀增多。聯用頭孢菌素以及右旋糖酐可加強本類藥物的腎毒性。卡那=西索＞慶大＝阿米＞妥布＞鏈霉素．神經肌肉阻滯：具有類似箭毒的阻滯乙酰膽堿和絡合鈣離子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。可用新斯的明和鈣劑對抗。以鏈霉素和卡那霉素發生率為多。肌無力癥和接受肌肉松馳藥者禁用。其它：唇、面部及四肢麻木、周圍神經炎、視力模糊等。菌群失調、膽紅素上升。口服可引起脂肪性腹瀉。第51頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四52四、大環內酯類肝損害胃腸道反應第52頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四53大環內酯類抗生素的不良反應分析[摘要]目的：探討大環內酯類抗生素的不良反應及用藥安全性。方法：將1671（10年）例大環內酯類抗生素的不良反應按新老品種分成二組進行對比分析。結果：新品種的不良反應除肝損害外其它均小于老品種。結論：新品種的抗微生物作用增強，不良反應減少，但應警惕臨床應用中的肝損害。王榮環，大環內酯類抗生素的不良反應分析，天津醫科大學學報，第10卷Vol.10第53頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四54表1：克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素ADR表現例數構成比(%)胃腸道反應9

2.94過敏反應268.50過敏性休克82.61過敏性紫癜61.96肝損害21871.24心臟毒性92.94腎損害90.65耳毒性21.96神經系統毒性61.96靜脈炎62.29出血性結腸炎70.33上消化道出血10.98黑舌黑牙10.33低血壓10.33血液系統30.98總例數306100

第54頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四55表2：紅霉素、白霉素、螺旋霉素、麥迪霉素ADR表現例數構成比(%)胃腸道反應111481.61上消化道出血20.15過敏反應1077.84過敏性休克312.27過敏致死30.22過敏性紫癜7

0.51

過敏性肺炎40.29過敏性結膜炎30.22肝損害50.37心臟毒性191.39腎損害90.66耳毒性90.66神經系統毒性282.05肥厚性幽門狹窄70.51呼吸系統損害40.29黑舌黑牙10.07急性關節炎20.15血液系統20.15其它80.59總計1365100第55頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四56五、四環素類主要不良反應消化道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。肝損害：惡心、嘔吐、黃疸、肝酶升高、嘔血、便血等，嚴重者可致昏迷而死亡。腎損害：血尿素氮、肌酐值升高、多見于原有腎功能不良者。影響牙和骨骼發育：8歲以下兒童禁用、孕婦禁用、哺乳期婦女慎用。過敏反應：皮疹、蕁麻疹、藥熱、哮喘、光感性皮炎。菌群失調：由于為廣譜抗菌藥。第56頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四57六、林可胺類常見的ADR:(1)胃腸道反應：口服或注射給藥均可發生，表現為納差、惡心、嘔吐、胃部不適、舌尖或肛門瘙癢和腹瀉，后者多于用藥后3～10d內發生，嚴重者可引起偽膜性腸炎。(2)肝臟損害：大劑量可致轉氨酶升高、膽紅素升高和肝臟病理改變。(3)過敏反應：藥疹、皮炎、黏膜潰瘍、血管神經性水腫、血清病及日光過敏等。有時致哮喘、嗜酸粒細胞增多、血小板減少性紫癜等。(4)心血管反應：大劑量快速靜脈注射可致血壓下降、心電圖改潮紅及發熱感等,甚至可致心跳驟停。本藥不可直接靜脈推注,宜稀釋后靜脈點滴,滴速要慢。(5)有神經肌肉阻滯作用。（6）其他:可致口周麻木、耳鳴、眩暈等。第57頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四58林可霉素2003年第1季度,國家藥品不良反應監測中心報道該藥ADR病例144例。其中嚴重ADR:呼吸困難2例。聽力下降7例(<18歲)。四肢無力、吞咽困難1例。休克樣反應16例，表現為面色蒼白、血壓下降，嚴重者呼吸心跳驟停，其中5例死亡。第58頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四59林可霉素典型例證:病例1,女,18歲,發熱、咳嗽，肌注林可霉素300mg,2次/d。用藥后第3天,雙耳鳴,未停藥。1周后,力下降，左耳25～80dB，右耳25～90dB，為藥物中毒性耳聾。病例2,女,46歲,上呼吸道感染，肌注林可霉素600mg，5min后，出現頭暈、眼花、胸悶、心悸、面色蒼白、出冷汗，血壓74/48mmHg，心率120次min。停藥，對癥治療好轉。第59頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四60林可霉素注意事項:(1)嚴格掌握適應證，加強臨床用藥監護。(2)詢問藥物過敏史，對林可霉素和克林霉素有過敏史者禁用。(3)鑒于林可霉素有神經肌肉阻滯作用，使用時要嚴格遵循藥品使用說明書規定的用法、用量，避免超量、過速靜脈滴注，與麻醉藥、肌松藥聯用時注意調整劑量。（4）林可霉素可引起過敏性休克，使用劑量過大或給藥速度過快可引起致死性藥物不良反應。第60頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四61老年男性慎用林可霉素近年臨床觀察證明，該藥可引起老年男性尿潴留，發生率約為0.9％。這是林可霉素的藥物不良反應，還是因服藥老人患有前列腺增生，目前還不十分清楚。但已有研究證明，該藥對神經肌肉的連接通路有阻斷作用，這可能與發生老年尿潴留有關。因此，有專家建議，在有多種抗生素可供選擇的情況下，老年男性，尤其是50歲以上的男性患者，應慎用林可霉素，對患有老年前列腺增生的患者則應禁用林可霉素。第61頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四62克林霉素1.常見ADR：基本與林可霉素相同。2.嚴重ADR：截止2003年第1季度,國家藥品不良反應監測中心報道該藥注射液ADR病例共503例。其中：皮膚損害318例(63%),消化系統癥狀165例(28%),呼吸困難6例,過敏性休克14例。第62頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四63克林霉素典型病例女,28歲，上呼吸道感染，克林霉素0.45g靜脈滴注，5min后，出現面色蒼白、口唇發紺、短暫神志不清、四肢冰冷，血壓0/0mmHg，心率50次P/min。收集全軍及北京地區部分醫院248例(260例次)ADR報道(1998年1月～2002年8月,15～87歲),涉及口服(鹽酸克林霉素)、肌內或靜脈注射劑型(克林霉素磷酸酯),共11個品種。口服治療劑量：0.15～0.30g,3次Pd；肌內或靜脈治療劑量：0.3～0.6gP次，8～12h1次。結果：(1)主要為皮膚及其附件損害61.2%、胃腸系統損害15.5%以及中樞神經系統損害10.3%。(2)嚴重ADR表現：頑固腹瀉，血尿，呼吸困難，過敏反應伴抽搐及過敏性休克等。臨床表現類型而言，發病機制多數為過敏反應。第63頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四64林可霉素和克林霉素神經肌肉阻滯作用1.作用機制：兩藥有神經肌肉阻滯作用，其作用點是全方位的，即對突觸前、受體、通道及肌肉均具阻滯作用。2.聯合用藥問題：本類藥與麻醉藥、肌松藥、鎮痛藥、催眠藥、鎮靜藥、其他中樞神經系統抑制藥及某些抗生素(氨基糖苷類、萬古霉素類)等聯用時，均可能因其各自的神經肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協同，出現肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，導致呼吸與心跳驟停。張忠魯，大環內酯類抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反應，醫師進修雜志2005年11月第28卷第11期上半月版第64頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四65七、喹諾酮類主要不良反應消化道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等。中樞反應：頭痛、頭暈、睡眠不反、可致精神癥狀、誘發癲癇。腎損害：結晶尿。肝損害：血液系統：粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少。影響兒童和胎兒軟骨發育：禁用于孕婦，對兒童的安全性尚未確定。影響血糖：跟腱疼痛、發炎或斷裂。第65頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四66369例喹諾酮類藥物不良反應分析將我中心（廣西）1995年1月-2004年12月收到的自愿呈報的369例喹諾酮類抗菌藥物不良反應報表，其中男性167例,女性202例。第66頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四67表2：ADRs累及的系統/器官及主要臨床表現累及系統和器官例次(百分比/%)主要臨床表現皮膚及其附件18928.0皮疹、瘙癢全身性10816.0過敏性休克、過敏反應、發熱、寒戰、胸悶交感副交感神經系統659.7潮紅、腹瀉、蒼白、心悸、多汗、嘔吐中樞及外周神經系統466.9頭暈、頭痛、抽搐、麻痹、昏迷、癲癇大發作失語胃腸系統629.3惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便血心外血管405.9潮紅、靜脈炎、過敏性紫癜血小板障礙294.3血小板減少心血管系統一般274.0面色蒼白、紫紺用藥部位243.6注射部位水腫、疼痛、瘙癢、皮膚壞死呼吸系統223.3呼吸困難、紫紺、喉水腫神經紊亂142.1幻覺、譫妄、異常興奮白細胞和網狀內皮系統101.5白細胞減少、粒細胞減少肝膽系統81.2肝功能異常、黃疸視覺損害81.2眼痛、視力模糊、結膜充血紅細胞異常50.7溶血性貧血心率及心律紊亂50.7心悸代謝和營養障礙50.7水腫肌肉骨骼系統20.3上肢疼痛免疫功能紊亂20.3真菌感染聽覺和前庭功能10.1耳鳴泌尿系統10.1排尿困難內分泌紊亂10.1脫發總計369100唐雙意·369例喹諾酮類藥物不良反應分析，中國醫院藥學雜志2006年第26卷第3期。第67頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四68因果關系評價、程度分級及轉歸

因果關系評價肯定的16例,很可能的325例,可能的28例。程度分級嚴重ADR有82例,中度125例,輕度162例。轉歸治愈275例,好轉93例,死亡1例。第68頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四69表3：嚴重ADRs及相關藥物不良反應表現例次藥品名稱中樞及外周神經系統損害46環丙沙星(7)、氧氟沙星(5)、諾氟沙星(4)、氟羅沙星(11)、左氧氟沙星(11)、司帕沙星(2)、洛美沙星(4)、培氟沙星(2)神經紊亂(精神癥狀)14左氧氟沙星(5)、氟羅沙星(4)、洛美沙(3)、氧氟星、諾氟沙星粒細胞減少9左氧氟沙星(9)肝功能損害8左氧氟沙星(4)、環丙沙星(2)、洛美沙星、培氟沙星過敏性休克2氧氟沙星(2)黃疸1培氟沙星死亡1青霉素/環丙沙星白細胞減少1依諾沙星總計82注:括號內數字為發生例次第69頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四70嚴重ADRs從表3可見，發生的嚴重ADRs例次最多的是中樞及外周神經系統損害。死亡病例：患者使用青霉素時出現寒戰、高熱、頭痛，最高溫度達到42.2℃。次日改用環丙沙星，輸注過程中出現寒戰、氣促呼吸困難，全身黃染有出血點，最后由于多器官衰竭死亡。第70頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四71加替沙星的不良反應分析摘要目的:探討加替沙星致不良反應的特點及一般規律,為臨床合理用藥提供參考。方法:對1999～2006年國內、外主要醫藥期刊報道的754例和我院上報的35例加替沙星不良反應進行統計、分析。結果:加替沙星不良反應主要有胃腸道反應、神經系統反應、皮膚及附件損害、糖代謝異常、心血管系統反應、肝毒性、過敏性休克等。結論：臨床應重視加替沙星不良反應的危險性。第71頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四72性別與年齡在所統計的789例中，男性332例,女性457例;年齡最小21a,最大91a,平均年齡(4516±1813)a。不良反應一般發生在5min～1h內，最快者為1min,最慢者為25d，而嚴重不良反應癥狀通常出現在用藥后2～6d。第72頁，共94頁，2023年，2月20日，星期四73表1：ADR涉及的系統、器官及主要臨床表現累及的系統或器官主要臨床表現例數/n構成比/%胃腸道反應惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、食欲不振、胃部不適、上腹部不適25432.12神經系統反應頭暈、頭痛、耳鳴、煩躁、恐懼、坐臥不安、幻覺、視物不清、四肢痙攣性強直樣抽搐16020.13皮膚及附件損害皮膚紅腫、瘙癢、靜脈炎、皮疹、丘疹、嘴唇紅腫、面部水腫14318.11糖代謝異常心慌、出冷汗、心悸、頭暈、血壓下降、