細(xì)胞分化與腫瘤第一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

細(xì)胞分化（celldifferentiation）是指同源細(xì)胞逐漸發(fā)育為具有穩(wěn)定狀態(tài)、生理功能和生化特征的另一類(lèi)細(xì)胞過(guò)程。狹義講，這種功能和形態(tài)學(xué)上逐漸特化的過(guò)程就是分化。如受精卵通過(guò)細(xì)胞分裂，經(jīng)桑葚胚、中胚和原胚形成期等形成內(nèi)、中、外三個(gè)胚層的細(xì)胞，這時(shí)胚層的細(xì)胞合成潛力已經(jīng)受到限制。由于細(xì)胞空間關(guān)系和微環(huán)境的變化，它們只傾向發(fā)育為相應(yīng)的終分化細(xì)胞，并逐漸衍生出來(lái)組織器官的輪廓。第二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日在高等生物體，細(xì)胞分化的一個(gè)顯著特點(diǎn)是分化狀態(tài)，一旦確立將十分穩(wěn)定。換句話(huà)說(shuō)，細(xì)胞一旦分化為某一穩(wěn)定類(lèi)型后，就不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)。例如已分化的成熟血細(xì)胞不能重新回復(fù)到相應(yīng)前體細(xì)胞狀態(tài)。但是，在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中，某些已經(jīng)分化甚至不再分裂的細(xì)胞不僅能重新分化，而且可以失去原來(lái)的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)。這種稱(chēng)為“永生”細(xì)胞株的去分化（dedifferentiation），細(xì)胞很可能轉(zhuǎn)化為瘤細(xì)胞。第三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

與細(xì)胞惡性增殖或凋亡受阻一樣，細(xì)胞分化異常在惡性腫瘤發(fā)病學(xué)上占有重要地位。深入研究細(xì)胞分化及其異常的發(fā)生機(jī)制可能為惡性腫瘤的治療提供新的手段。第四頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)

細(xì)胞分化的調(diào)控一、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控細(xì)胞分化過(guò)程中，基因表達(dá)的調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，即細(xì)胞是否出現(xiàn)某種性狀取決于它是否存在相關(guān)的mRNA?；蜣D(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控涉及到基因的活化和參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的順式作用元件（cisactingelements）和反式活化因子（anti-activatingfactor）即轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor）第五頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日(一)、基因的活化真核生物DNA與組蛋白和非組蛋白組成具有緊密結(jié)合蛋白質(zhì)，使RNA聚合酶不能和DNA鏈接觸而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。因此，基因的活化首先要求待活化基因所處的染色體松解，以保證RNA聚合酶直接結(jié)合相應(yīng)的DNA鏈。細(xì)胞分化過(guò)程中，基因活化的高度特異性決定了相應(yīng)部位染色質(zhì)松解的特異性。這一特異的染色體松解過(guò)程涉及一系列相關(guān)事件。第六頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日包括１、松解染色體DNA的５’端和３’端，產(chǎn)生對(duì)DNA酶１（DNase1）敏感或高敏感區(qū)域。其中，Dnase1高敏感區(qū)域大多位于待轉(zhuǎn)錄基因的５’旁區(qū)。２、高遷移組分（HMC）等非組蛋白與染色體特定部位的結(jié)合３、DNA的甲基化和螺旋結(jié)構(gòu)改變等。第七頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日（二）、順式作用元件順式作用元件是指那些與被轉(zhuǎn)錄基因在距離上比較接近，并對(duì)轉(zhuǎn)錄具有調(diào)控作用的特殊DNA序列。通常包括啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。第八頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日１、啟動(dòng)子是決定基因轉(zhuǎn)錄的起始，能被RNA聚合酶識(shí)別并結(jié)合的特異性DNA序列。它是基因準(zhǔn)確和有效的進(jìn)行轉(zhuǎn)錄所必需的結(jié)構(gòu)。在啟動(dòng)子和啟動(dòng)子上游近側(cè)序列中有三種高度保守的短序列，分別稱(chēng)為T(mén)ATA盒、CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒對(duì)轉(zhuǎn)錄的起始有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，能使RNA聚合酶趨近于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)而有效地啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。而TATA盒主要是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的選擇過(guò)程。如果這些短序列發(fā)生突變，這可能導(dǎo)致啟動(dòng)子功能喪失。第九頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日２、增強(qiáng)子從病毒到真核細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)有增強(qiáng)子的存在，它是存在于生物體基因中的一個(gè)調(diào)節(jié)序列。實(shí)驗(yàn)證明這一類(lèi)特定的DNA序列通過(guò)結(jié)合特定的轉(zhuǎn)錄因子或影響DNA構(gòu)象，能大大地增強(qiáng)與之相連鎖的基因轉(zhuǎn)錄活性，從而明顯地提高RNA的轉(zhuǎn)錄速率。第十頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

真核細(xì)胞增強(qiáng)子是一種能增強(qiáng)某些啟動(dòng)子功能的順式作用元件。它的作用不僅不受其序列方向的制約，而且即使處于和啟動(dòng)子相對(duì)較遠(yuǎn)的上游和下游都能發(fā)揮作用。某些真核細(xì)胞增強(qiáng)子存在組織特異性，這種組織特異性是細(xì)胞分化過(guò)程中特異基因表達(dá)的重要調(diào)控機(jī)制決定的。另一方面，某些增強(qiáng)子在細(xì)胞的不同分化階段針對(duì)不同基因發(fā)揮作用。第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日增強(qiáng)子常由幾個(gè)亞基組成，其中每個(gè)亞單位都可與一個(gè)或更多的轉(zhuǎn)錄因子特異地識(shí)別結(jié)合。增強(qiáng)子有下列特征：（１）與啟動(dòng)子的相對(duì)位置無(wú)關(guān)，且具遠(yuǎn)距離效應(yīng)。（２）與啟動(dòng)子取向無(wú)關(guān)，它可位于啟動(dòng)子上游或下游區(qū)，或在內(nèi)含子中，都能表現(xiàn)出其增強(qiáng)功能。（３）增強(qiáng)子的生物學(xué)效應(yīng)需要特定的轉(zhuǎn)錄因子參與。（４）多數(shù)增強(qiáng)子具有組織和種族特異性少數(shù)增強(qiáng)子如SV40增強(qiáng)子能對(duì)異源的啟動(dòng)子發(fā)揮作用。第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日（三）轉(zhuǎn)錄因子――基因調(diào)控的反式作用因子基因調(diào)控的反式作用因子――轉(zhuǎn)錄因子有兩大類(lèi)。一類(lèi)是通用錄因子，另一類(lèi)是特定的轉(zhuǎn)錄因子（是與DNA調(diào)節(jié)序列結(jié)合的基因調(diào)節(jié)蛋白）。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有數(shù)百種以上。第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

轉(zhuǎn)錄因子是一類(lèi)細(xì)胞內(nèi)蛋白因子。它通過(guò)識(shí)別和結(jié)合基因近端或遠(yuǎn)端的順式作用元件，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的正性或負(fù)性調(diào)控。轉(zhuǎn)錄因子通常具有DNA結(jié)合位點(diǎn)、活化位點(diǎn)、細(xì)胞核固定位點(diǎn)、配體結(jié)合位點(diǎn)等多種結(jié)構(gòu)域。其中，DNA結(jié)合位點(diǎn)具有特殊的機(jī)構(gòu)以識(shí)別特異的DNA序列，而活化位點(diǎn)往往富含酸性氨基酸。第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

在一定條件下，DNA結(jié)合位點(diǎn)活化位點(diǎn)可以相互交換。細(xì)胞核固定位點(diǎn)能使轉(zhuǎn)錄因子在合成以后進(jìn)入細(xì)胞核中；而配體結(jié)合位點(diǎn)則使這些轉(zhuǎn)錄因子能被激素、生長(zhǎng)因子、分化因子和其它外源性刺激因子所激活。根據(jù)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域或蛋白－蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，轉(zhuǎn)錄因子可劃分為結(jié)構(gòu)和功能相似的幾類(lèi)。第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)模式：

α螺旋－轉(zhuǎn)角－α螺旋，鋅指型。亮氨酸拉鏈，螺旋－環(huán)－螺旋種類(lèi)1、AP-1/Fos/Jun2、細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子3、肝細(xì)胞分化相關(guān)因子4、POU結(jié)構(gòu)域蛋白5、紅細(xì)胞系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日二、轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄為mRNA后，mRNA的翻譯過(guò)程涉及一系列事件，如高分子量mRNA前體分子的剪接和加工、mRNA編輯，mRNA由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿、翻譯的起始和肽鏈的合成、mRNA的降解和翻譯后蛋白質(zhì)多肽鏈的折疊和加工等。

第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)及其與核糖體的結(jié)合也受到RNA結(jié)合蛋白的調(diào)控。在高等真核細(xì)胞中，mRNA通過(guò)其自身結(jié)構(gòu)調(diào)控mRNA的翻譯和蛋白質(zhì)的生物合成過(guò)程。

mRNA的降解速率在調(diào)控mRNA翻譯中也起重要作用。某些激素和外源性因子就是通過(guò)穩(wěn)定mRNA，減緩其降解速率而增加某些基因的表達(dá)的。第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日三、細(xì)胞微環(huán)境對(duì)分化的影響（一）

細(xì)胞外基質(zhì)

ECM包含有組織細(xì)胞分泌的多種成分。分兩類(lèi)：１、細(xì)胞－基質(zhì)的粘附蛋白：膠原纖維、彈性纖維、LN（層粘素），F(xiàn)N(纖粘素)２、調(diào)控細(xì)胞－基質(zhì)相互作用的成分血栓敏感素（TSP），肌腱蛋白（Tenascin）、骨粘連蛋白（osteondctin）

ECM作用，ECM作為細(xì)胞之間的中介物，對(duì)細(xì)胞增殖和分化起著重要的調(diào)控作用。第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日（二）

生長(zhǎng)和分化因子生長(zhǎng)和分化因子通常是在一些低分子量多肽。它們可通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌等方式作用于較遠(yuǎn)、鄰近和自身細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞的分化和發(fā)育起著關(guān)鍵作用。如：造血生長(zhǎng)因子（HGF）――調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞促細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）――紅細(xì)胞系

IL-3和粒細(xì)胞－單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）――作用廣泛（紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系）第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日（三）位置效應(yīng)和細(xì)胞－細(xì)胞間的相互作用在胚胎發(fā)育和器官形成過(guò)程中，細(xì)胞的發(fā)育分化取決于細(xì)胞所處的位置及相鄰細(xì)胞所能提供的物質(zhì)。細(xì)胞粘附分子（CAM）可能具有重要意義。如鈣粘連蛋白(cadherin)在維持成人上皮組織的完整性，促進(jìn)細(xì)胞之間的結(jié)合方面起著關(guān)鍵作用。

第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

CAM基因的表達(dá)隨著細(xì)胞分化程度而發(fā)生改變。CAM作為一個(gè)細(xì)胞的受體，同時(shí)又可作為另一個(gè)細(xì)胞的配體。（四）

細(xì)胞內(nèi)鈣離子和PH

某些刺激生長(zhǎng)的藥物引起細(xì)胞分裂增殖的同時(shí)常伴有暫時(shí)性鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)PH升高。第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

第二節(jié)

細(xì)胞分化異