bnp在心力衰竭診斷(Duan)及治療中的應用課件幻燈PPT第一頁，共三十七頁。主要內(Nei)容1，BNP的基礎2，BNP在心力衰竭診斷中的地位3，BNP在心力衰竭治療中的應用

第二頁，共三十七頁。1940－1960s

心腎學說——心衰為心臟的后向性衰竭或前向性衰竭。表現為水鈉潴留，心肌(Ji)收縮無力（洋地黃,利尿劑）1970－1985

血流動力學學說——心臟的前負荷與后負荷學說，表現為動靜脈血管過度收縮（血管擴張劑,正性肌力藥）1980s中期－1990s中期神經體液學說、心室重塑學說——心衰是心肌、心臟本身的病變，表現為心肌細胞喪失、心肌細胞不良性肥厚和間質纖維化。神經內分泌系統的過度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、ARB、β-阻滯劑）心力衰竭的認識過程第三頁，共三十七頁。腦利鈉肽（BNP）的發(Fa)現1956年Kisch從心房內膜上發現分泌腺細胞1956年Henry等通過狗心房置入球囊導管，發現有利尿效應，隨后描述心臟神經激素肽；1976年DeBold等將同種動物的動脈組織勻漿注入大鼠體內，觀察到大鼠的尿量增加；1983年Flynn等純化提取兔子心鈉肽的氨基酸序列1984年Kangawa等確定了人心鈉肽(Artialnatriureticpeptide,ANP)的氨基酸序列；

1988年Sudoh等確定了腦鈉肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)的結構1989年成功克隆腦鈉肽基因第四頁，共三十七頁。HeartFailureBiomarkerBNP(腦鈉肽BrainNatriureticPeptide)NT-proBNP(氨基末端BNP原)

proBNP（BNP前體）

心肌細胞合成的BNP是由132個氨基酸組成的前體蛋白經過兩次裂變而來;

第一次分裂為(Wei)108個氨基酸的proBNP;

第二次分裂為由76個氨基酸組成的無活性的NT-proBNP和32個氨基酸組成的有活性的BNP.第五頁，共三十七頁。腦利(Li)鈉肽(BNP)的分子結構BNP是一種內源性的活性因子，是各種病理因素導致心功能受損時，機體產生的一種代償性保護因子。第六頁，共三十七頁。HeartFailureBiomarkerBNP與NT-proBNPBNP生成在轉錄水平受心室容量負(Fu)荷及室壁張力調節,釋放也隨室壁張力增加而增多.

BNP半衰期為20分鐘,

NT-proBNP半衰期120分鐘.

第七頁，共三十七頁。主要(Yao)內容1，BNP的基礎2，BNP在心力衰竭診斷中的地位3，BNP在心力衰竭治療中的應用

第八頁，共三十七頁。BNP濃(Nong)度(pg/ml)186±22791±1652013±266輕度(n=27)中度

(n=34)

重度(n=36)05001000150020002500MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.BNP水平與CHF嚴重程度第九頁，共三十七頁。BNP水(Shui)平和在院死亡率n=77,467第十頁，共三十七頁。BNP水(Shui)平和在院死亡率n=77,467第十一頁，共三十七頁。2008ESC心力衰(Shuai)竭診斷和治療指南更新

心力衰竭的診斷

對于心力衰竭的診斷，指南著重強調了BNP/NT-proBNP的作用，不僅僅用于排除心力衰竭，也可用于確診。超聲心動圖對于心力衰竭的診斷是必要的檢查，但不能單純依賴左室射血分數（LVEF），后者對判斷患者預后的價值更大。

ESC2008]第十二頁，共三十七頁。對未經治(Zhi)療但有癥狀支持的心衰患者使用腦鈉肽進行心衰診斷的流程圖臨床檢查、ECG、胸片和超聲心動圖腦鈉肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml不可能慢性心衰診斷不確定可能慢性心衰第十三頁，共三十七頁。BNP在心力衰竭(Jie)診斷中的地位心衰診斷

BNP>100pg/ml可診斷83.4%的心衰患者

BNP<50pg/ml可排除96%的非心衰患者判斷心衰預后指導心衰的治療第十四頁，共三十七頁。主要(Yao)內容1，BNP的基礎2，BNP在心力衰竭診斷中的地位3，BNP在心力衰竭治療中的應用

第十五頁，共三十七頁。重組人腦利鈉(Na)肽開發上市美國市場

2001年9月美國Scios開發上市“Natrecor?”2003年2月強生集團收購Scios$2.4bil.歐洲市場

2003年11月葛蘭素史克總代理歐洲銷售“Noratak?”第十六頁，共三十七頁。

2005年４月，國家一類新藥__新活素TM（基因重組人腦利鈉肽，西藏藥業生產）獲得SFDA批準上市，入選“國家十大醫藥科技(Ji)新聞”。第十七頁，共三十七頁。新活(Huo)素TM（重組人腦利鈉肽,rhBNP）新活素TM是以基因重組技術制成的人腦利鈉肽凍干粉針劑，具有32個氨基酸，分子量：3464Da。與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，因此具有相同的作用機制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第十八頁，共三十七頁。腦鈉肽作用機制和(He)代謝失活

cGMPBNP中性肽鏈內切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴張血管、利尿排鈉、拮抗神經內分泌、抗心臟重塑、心肌細胞保護PKG-1GC=鳥苷酸環化酶;cGMP=環一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶;RA=特異性A型利鈉肽受體；RC＝C型利鈉肽受體資料來源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.第十九頁，共三十七頁。RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細血管楔壓；SVR：體循環阻力；SVI：心博指數；CI：心臟指數資(Zi)料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.迅速糾正血流動力學紊亂隨機雙盲對照試驗研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機分組，連續靜脈滴注4小時第二十頁，共三十七頁。體循環冠脈循環肺循環0510152025循環阻力降低比例（％）25.023.06.0資料(Liao)來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)選擇性的擴張血管第二十一頁，共三十七頁。尿(Niao)鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD資料來源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.01234利鈉排尿，對K+及Cr無影響對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽第二十二頁，共三十七頁。BNP利尿排(Pai)鈉作用部位(資料來源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高腎小球濾過率①擴張入球小動脈，收縮出球小動脈腎小球毛細血管壓增高，GRF↑②擴張腎系膜細胞，增加腎小球有效濾過面積抑制神經激素的水鈉潴留①醛固酮②加壓素第二十三頁，共三十七頁。多環節抑制神經內分泌系統過度(Du)激活1080840911663595496860690P<0.05P<0.05P<0.001P<0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)資料來源：BurgerAJ,MDCongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38第二十四頁，共三十七頁。腦鈉肽(Tai)：天然抗心臟重塑劑資料來源：Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠資料來源：Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.第二十五頁，共三十七頁。

臨床應用

1.急性充血性心力衰竭

2.慢性充血性心力衰竭

3.急性冠脈綜合征（ACS）

4.肺動脈高壓

5.國外應用情況(Kuang)及最新研究第二十六頁，共三十七頁。死亡率(%)住院時間(天)腦利鈉肽組(n=386)多巴酚丁胺組(n=1,311)米力農組(n=433)24681012002468101214P<0.01P<0.052.9%10.2%7.9%P<0.001P<0.0017.010.412.2多中心（32健康研究中心）大樣(Yang)本(n=2130)多巴酚丁胺、米力農和腦利鈉肽對急性失代償性心衰死亡率和住院時間的影響第二十七頁，共三十七頁。PROACTION試驗(Yan)——血壓＞140mmHg101～140mmHg

rhBNP對高血壓患者的降壓明顯，而對正常血壓患者的血壓影響小＜101mmHgYancyCW,MDJ.Am.Coll.Cardiol2003;4(SupplA):336A高血壓組血壓正常組低血壓組第二十八頁，共三十七頁。隨機分組后觀察時間(天)累積死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和檢驗:

標準治療vs腦利鈉肽低劑量組(0.005) P=0.019標準治療vs腦利鈉肽高劑量組(0.01) P=0.269標準治療vs腦利鈉肽全部劑量 P=0.034標準治療組 (n=23)低劑量腦利鈉肽(0.005)(n=24)高劑量腦利鈉肽(0.01)(n=20) 腦利鈉肽全部劑量 (n=44)071421283542495663707784910102030405060708090100腦利鈉肽用藥方案：每周1-2次靜脈滴注4-6小(Xiao)時，連續治療3個月，隨訪1個月，共計4個月(HeartFailureReviews,9,209–216,2004)FUSION-I嚴重心力衰竭患者長期靜脈治療的安全性和耐受性評價第二十九頁，共三十七頁。

FUSIONII試(Shi)驗2007年3月25日第56屆ACC年會(EurJHeartFail.2007Jun-Jul;9(6-7):740-5)Nesiritide組合組安慰劑組合組P死亡并且住院率36.736.80.79死亡率(%)8住院率(%)32.933.90.95該研究的受試對象為在門診接受治療的嚴重慢性心衰患者。這一大樣本(n=920)的試驗未能證實nesiritide對嚴重慢性失代償心衰患者具有更優越的療效。但試驗具有一定的局限性，因整個臨床診療、監察過程非常嚴格細致，患者不良反應的發生率都較常規醫療背景偏低。所以在慢性心衰患者的治療還有待進一步試驗。第三十頁，共三十七頁。腦利鈉肽治療急性(Xing)ST段抬高性心肌梗死左室舒張末期容量指數左室收縮末期容量指數

基線值

基線值

給藥4周后

給藥4周后P<0.01腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時內連續靜脈滴注72小時，隨訪4周后，與給給藥前比較，兩項指標均有統計學顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。BELIEVE試驗第三十一頁，共三十七頁。肺動脈高壓

--心臟指(Zhi)數和肺血管血流動力學變化心臟指數(CI)增加35%(P=0.009)、肺血管阻力指數(PVRI)降低35%(P=0.01)PrecapillaryPH

PostcapillaryPH

第三十二頁，共三十七頁。美(Mei)國腦利鈉肽用藥現狀－ADHERE報告住院患者靜脈用藥硝酸甘油(%)751(9.1)840(8.7)腦利鈉肽(%)418(5.1)2054(21.4)多巴酚丁胺(%)626(7.6)350(3.6)多巴胺(%)545(6.6)404(4.2)米力農(%)340(4.1)151(1.6)利尿藥(%)7237(88.0)8393(87.3)資料來源：Temporaltrendsinclinicalcharacteristics,treatments,andoutcomesforheartfailurehospitalizations,2002to2004:findingsfromAcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)腦利鈉肽是除利尿藥外，最常用的靜脈抗心衰藥物2002年第一季度2004年第四季度

（n=8220）(n=9610)第三十三頁，共三十七頁。國外(Wai)腦利鈉肽的指南收載美國2004年2月美國臨床治療指導協會(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫師繼續教育協會(CME-TODAY)

心肺病專業協會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯邦健康服務基金會(UHS)

急性心衰一線治療藥

2005年10月美國ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年3月美國ACC/AHA收入慢性心衰診斷治療指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學會急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學會慢性心衰診斷治療指南2008年8月歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南第三十四頁，共三十七頁。美國醫師繼續教育(Yu)協會(CME-TODAY)推薦急性心衰治療方案急性失代償性心力衰竭(循環血容量超負荷、呼吸困難伴收縮壓>90mmHg)靜脈髄袢利尿劑