胃癌免疫組化標記物介紹第一頁，共七十九頁，2022年，8月28日腫瘤生物標志物能解答的問題Isitlikelytodevelopthiscancer？Whattypeofcancerisit？Isthistheoptimaldrugformycancer？What‘stheoptimaldoseformybody？Willthecancerreturn？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence第二頁，共七十九頁，2022年，8月28日乳腺癌個體化治療中的常見生物標志物檢測1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2第三頁，共七十九頁，2022年，8月28日WHO(2010)消化系統腫瘤組織學分類

三、胃腫瘤上皮性腫瘤癌腺癌……………………8140/3乳頭狀腺癌…………8260/3管狀腺癌……………8211/3黏液腺癌……………8480/3低粘附性癌(包括印戒細胞癌和其他亞型)……8490/3混合性腺癌…………8255/3腺鱗癌…………………8560/3伴有淋巴間質的癌(髓樣癌)………8512/3肝樣腺癌………………8576/3鱗狀細胞癌……………8070/3未分化癌………………8020/3第四頁，共七十九頁，2022年，8月28日神經內分泌腫瘤神經內分泌瘤(NET)NETG1(類癌)……8240/3NETG2…………8249/3神經內分泌癌(NEC)…………………8246/3大細胞NEC………8013/3小細胞NEC………8041/3混合性腺神經內分泌癌………………8244/3EC細胞，5-羥色胺生成性神經內分泌瘤……………8241/3胃泌素生成性神經內分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3第五頁，共七十九頁，2022年，8月28日分類目錄中惡性上皮性腫瘤(癌)項下有如下變動：分為腺癌、腺鱗癌、癌伴淋巴細胞間質(髓樣癌)、肝樣腺癌、鱗狀細胞癌和未分化癌6大亞型。腺癌不再強調分為腸型和彌漫型，僅在其它分型小節中提及Lauren分型，而把乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒細胞癌和其它類型)和混合性腺癌列為腺癌下的5個變型。第六頁，共七十九頁，2022年，8月28日2000年版分類中的印戒細胞癌，新版分類中改為低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇狀分布的低分化癌，包括原來的印戒細胞癌、類似于組織細胞或淋巴細胞的癌、具有嗜酸性細胞質的癌以及具有不規則奇異性核的癌，上述幾種成分可相互混合，也可幾乎不出現印戒樣細胞，同時又新增了絨癌、癌肉瘤、壁細胞癌、惡性橫紋肌樣腫瘤、黏液表皮樣癌、潘氏細胞癌、內胚竇瘤、胚胎性癌以及嗜酸細胞腺癌等一些罕見的組織學類型第七頁，共七十九頁，2022年，8月28日胃神經內分泌腫瘤在新分類中此腫瘤被單獨列出，分為5個類型，其中神經內分泌腫瘤(NET)又分為1級(NETG1即類癌)和2級(NETG2)，神經內分泌癌(NEC)又分為大細胞神經內分泌癌和小細胞神經內分泌癌、混合性腺癌—神經內分泌癌和產生特異激素的神經內分泌腫瘤(EC細胞生成5-HT的神經內分泌腫瘤，生成胃泌素的神經內分泌腫瘤（胃泌素瘤)第八頁，共七十九頁，2022年，8月28日內容胃癌診斷相關標記物靶向治療及化療療效預測相關標記物胃癌預后及精細化病理報告相關標記物第九頁，共七十九頁，2022年，8月28日一.胃癌診斷相關標記物第十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

1、少見類型胃癌鑒別診斷

及其相關標記物第十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日上皮細胞EBER+第十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日您的診斷？第十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.1胃癌伴淋巴樣間質

gastriccarcinomaswithlymphoidstroma，GCLs比例：8%。別名：淋巴上皮瘤樣癌，髓樣癌。>80%與EBV感染有關，男性患者*、近端胃或殘胃多見。其余與MSI有關（遠端胃癌、老年患者多見）。腫瘤細胞示推擠性邊緣，多呈不規則片狀分布，合胞體狀和多角形細胞伴大量淋巴細胞浸潤，有時可見淋巴濾泡，偶見肉芽腫和破骨樣巨細胞。淋巴細胞以CD8+的T細胞為主，進展期可出現較多B淋巴細胞和漿細胞*。該亞型胃癌預后比普通腺癌較好*，復發率低，淋巴結轉移率低，5年存活率77%。*JSurgOncol.

2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt.

2010Aug;60(8):551-8.第十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日建議鑒別診斷標記物：

EBERCKpan，CEA，EMA，CD3,CD4,CD8,CD20第十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日第二十頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC:Heppar-1第二十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC：AFP第二十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS第二十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日您的診斷？第二十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.2肝樣腺癌

hepatoidadenocarcinoma(HAC)

比例：1.3%-15%，中國6.63%（317/4779）*。形態學：腫瘤由兩種成分（肝樣分化區＋普通腺癌區）組成，之間可見移行，肝樣分化區癌細大、多角形，胞質豐富嗜酸，核大而不規則，居中，核仁明顯，間質富于血竇，類似HCC肝樣分化區癌細胞胞質內或胞外可見膽汁或PAS/PAS-D染色陽性嗜伊紅玻璃樣小球目前多數觀點認為，并非所有HAC中的AFP均為陽性，診斷HAC必須見到類似HCC組織學特征的肝樣分化區。對于那些AFP陽性、組織學無肝樣分化區的胃癌歸為產生AFP的胃癌主要與HCC鑒別。WorldJSurgOncol.

2013Oct1;11:246.第二十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日建議鑒別診斷免疫標記物肝細胞癌肝樣腺癌Heppar-1+/-+/-α-AFP++CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3++GS++AFP-胃癌--+/--/++/---第二十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日第二十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC:CK5/6第二十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC:P63第二十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日您的診斷？第三十頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.3腺鱗癌

Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例：0.5%。每種成分要求比例>25%；該類型癌常與深部浸潤、淋巴結轉移和患者較差預后有關。建議免疫標記物：CK5/6（或加做34βE12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。第三十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日第三十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC:Syn第三十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第三十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC：CgA第三十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC：CD56第三十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日IHC:Ki-67第三十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日您的診斷？第三十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.5神經內分泌癌（大或小細胞）

LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少見。診斷時常為進展期，預后非常差，常在1年內死亡。形態學非常類似肺大或小細胞神經內分泌癌。建議免疫標記物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1，Ckpan，LCA。第三十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.6癌肉瘤

carcinosarcoma少見，預后差。多表現為大息肉樣腫物。比例不一的腺癌樣和肉瘤樣成份，肉瘤樣成份如骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有時也可見腺鱗癌和神經內分泌腫瘤成份。建議免疫標記物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（間葉+），S100（軟骨樣分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（橫紋肌分化）等。第四十頁，共七十九頁，2022年，8月28日2轉移癌不常見，病變多表現為大潰瘍（39%，類似原發癌）、黏膜下腫塊（51%）或無癥狀，胃鏡下多為孤立性病變，常累及近端胃和胃體。最常見起始部位肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）轉移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）第四十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日二.胃癌治療相關免疫標記物1.靶向治療相關：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化療療效相關：第四十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.1HER2與胃癌

HER2蛋白是一種跨膜酪氨酸激酶受體，屬于EGFR家族尚未發現與HER2直接結合的配體，HER2通過與其他EGRF受體結合成異二聚體發揮作用HER2表達與部分重要的臨床病理特征相關腫瘤侵犯深度、受累淋巴結、腸型胃癌和腫瘤分期HER2是靶向治療的預測因素，即HER2陽性的患者才適應靶向治療IHC檢測HER2陽性率為6.8%~34.0%；FISH陽性率為7.1%~42.6%；而顯色原位雜交（CISH）陽性率為12.2%~24.0%第四十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日各地區HER2陽性率比較國家入組例數中國734西班牙2001法國267ToGA3807LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009第四十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日標本類型與HER2陽性率第四十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日腫瘤部位與HER2陽性率第四十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日Lauren分型與HER2陽性率%腸型胃癌的HER2陽性率較彌漫型和混合型高第四十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日ToGA試驗證實人源化抗人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactor

receptor-2,HER2)單克隆抗體曲妥珠單抗能夠有效延長HER2陽性胃癌、胃食管連接部腺癌患者的生存期，并將曲妥珠單抗聯合化療作為胃癌、胃食管連接部腺癌的標準化治療方案。因此，

精準的篩選HER2陽性的胃癌患者至關重要。（ToGA試驗是一項國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究）第四十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日《比較曲妥珠單抗聯合化療與單純化療在HER2陽性晚期胃癌或胃食管結合部癌患者中的應用（ToGA）：一項Ⅲ期、開放式、隨機對照研究》Lancet2010;367:687-97(影響因子：38.28）ToGA試驗是第一個使晚期胃癌患者生活質量提高，且生存期超過1年的臨床試驗，體現了個體化治療的優勢，在胃癌靶向治療中具有里程碑意義第四十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日何時進行胃癌的HER2檢測？所有的胃或胃食管結合部癌患者初次診斷都應明確腫瘤的HER2狀態第五十頁，共七十九頁，2022年，8月28日HER2陽性定義：HER2陽性腫瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)根據腫瘤染色面積與細胞膜染色強度，IHC的評分體系為0-3+分IHC0IHC1+IHC2+IHC3+腫瘤細胞腫瘤細胞正常細胞染色體的著絲粒探針HER2基因通過IHC評估的HER2蛋白通過FISH檢測的HER2基因擴增HercepTest?PI.3rded.第五十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日HER2蛋白表達和基因擴增不一致第五十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日第五十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第五十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日診斷印戒細胞癌（Lauren分型：彌漫型；WHO2010：poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive第五十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日原因有以下幾點:(1)組織固定處理、抗體批次不同及觀察者之間的判讀差異(2)胃癌HER2表達的高度異質性（5%-30%），選擇組織切片不同、觀察的腫瘤區域不同(3)17號染色體多倍體(4)HER2點突變，這種病例少見第五十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cutoffforFISH,SISH=HER2:CEP17ratio≥2retest推薦的胃癌HER2檢測流程57第五十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.2cMET過表達與胃癌MET：原癌基因，位于7q31編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，與肝細胞生長因子(HGF)具有高親和力MET自磷酸化可激活多個信號轉導級聯，導致癌細胞增殖、血管新生、侵襲和轉移胃癌中MET過表達率：18%-68%METMET陽性腫瘤常伴有漿膜侵犯和其他不利的特征cMET過表達與晚期疾病和預后不良顯著相關PietrantonioF,etal.AnticancerRes2013;33:1257-66.第五十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日MET擴增與胃癌術后生存不佳相關482例行根治性手術的胃癌患者的組織標本MET擴增*的患者比例：21.2%術后生存不佳與MET擴增相關*拷貝數>4.0LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.OS

040801201600.00.81.0P=.0134時間(月)040801201600.00.81.0P=.0409時間(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET擴增(-)MET擴增(+)50.0%59.1%OS

53.8%75.9%第五十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日MET擴增和cMET蛋白活化可預測：

胃癌患者生存不佳多變量分析顯示，MET擴增和cMET蛋白活化可預測胃癌患者生存不佳變量HR(95%CI)P值MET擴增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)≤0.0001LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.第六十頁，共七十九頁，2022年，8月28日C-met第六十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日MET/HGF抑制劑臨床研究進展所處研究階段單克隆抗體

Rilotumumab(AMG102)正在進行胃癌III期研究和SCLCII期研究Ficlatuzumab正在進行NSCLCIb/II期研究Onartuzumab(MetMAb)正在轉移性HER2陰性和MET陽性胃食管癌患者中進行III期研究METTKIs

Cabozantinib(XL184)已在進行針對9種晚期實體瘤的II期研究以及針對CRPC的III期研究

Tivantinib(ARQ197)已在進行針對NSCLC患者的III期研究以及針對不同腫瘤的II期研究

Crizotinib(PF-02341066)在其他實體瘤中進行I期研究第六十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日二.胃癌治療相關免疫標記物1.靶向治療相關：

2.化療療效相關：TS，TP，ERCC1，β-tubulinIII第六十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日目前胃癌常用化療藥物氟脲嘧啶類：5-FU,capecitabine,S-1紫杉醇類：紫杉醇、多西紫杉醇鉑類：DDP、OXA（oxaliplatin）拓撲異構酶I抑制劑：Irinotecan(CPT-11)蒽環類：EPI第六十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日氟脲嘧啶類與TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是5-FU發揮細胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代謝產物dUMP與TS結合形成復合物,干擾dUMP與TS結合,由此抑制胸腺嘧啶合成,造成細胞周期阻滯,并誘導細胞凋亡.第六十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日胸苷酸合成酶（TS）表達與Lauren分型有一定相關性。

IchikawaW等報道TS在腸型胃癌表達高于彌漫型胃癌，而TS高表達與以5-FU為主化療敏感性下降有關，TS低表達患者的5年生存率和對含5-FU化療方案的效果要優于TS高表達者.IchikawaWetal.IntJCancer.2006第六十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日TS第六十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日鉑類與ERCC1ERCC1（核苷酸切除修復交叉互補基因1）是第一個被發現的人類DNA損傷修復基因，位于19號染色體長臂，其編碼產物是高度保守的單鏈DNA核酸內切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。第六十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日已證實ERCC1參與鉑類化療耐藥發生，其表達水平與多種腫瘤鉑類化療療效和生存期呈負相關，即表達水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達水平高的患者表現耐藥。一項2期臨床試驗結果表明免疫組化聯合檢測ERCC1預測鉑類耐藥的準確度達82.5%Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.2013第六十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日ERCC1第七十頁，共七十九頁，2022年，8月28日紫杉類與β-微管蛋白III紫杉醇類藥物能促進微管的聚合，抑制微管解聚，使細胞的有絲分裂停止，導致細胞凋亡Panda等對表達不同β微管蛋白亞型的細胞進行研究，發現β-tubulinIII高表達的細胞，其微管蛋白的動力學活性最高，以至于在紫杉醇作用的情況下，微管蛋白仍有足夠的動力完成細胞的有絲分裂，從而在β-tubulinIII高表達的細胞中表現出對紫杉醇的耐受。Pandaetal.JMedChem.2011第七十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日Urano等研究表明，β-tubulinIII在36.4%

的胃癌患者中表達陽性，并且β-tubulinII