第十一章羧酸及其衍生物第一頁，共七十四頁，2022年，8月28日教學重點：

一、羧酸的化學性質1羧酸衍生物的生成：（1）形成酰鹵的反應；（2）形成酸酐的反應；（3）酯化反應；（4）形成酰胺的反應。2還原反應；3α-H的鹵代反應；4脫羧反應；5二元酸的熱解反應二、影響羧酸酸性的因素1誘導效應；2共軛效應；3場效應。三、羧酸衍生物的化學性質1水解：（1）堿催化的反應歷程；（2）酸催化的反應歷程。2醇解；3氨解；4還原反應；5與格式試劑的作用6酰胺的特性：（1）與次鹵酸鹽反應（霍夫曼降級反應）；（2）脫水反應。7酯縮合反應四、烯酮的化學反應性五、不飽和羧酸、取代羧酸、-酮酸酯的反應性。六、乙酰乙酸酯合成法和丙二酸酯合成法七、邁克爾反應第二頁，共七十四頁，2022年，8月28日教學難點：

1,邢其毅主編：《基礎有機化學》，高等教育出版社，1990出版2,沈同主編：《生物化學》，人民教育出版社，1980出版3．黃憲主編：《有機合成化學》，化學工業出版社，1983出版4.高振衡主編：《物理有機化學》，高等教育出版社1983年版。

主要參考書目：

一、羧酸的α-H的鹵代反應二、影響羧酸酸性的因素1誘導效應；2共軛效應；3場效應。三、酰胺與次鹵酸鹽反應（霍夫曼降級反應）；四、酯縮合反應五、乙酰乙酸酯合成法和丙二酸酯合成法六、邁克爾反應

第三頁，共七十四頁，2022年，8月28日第一節，羧酸及其衍生物的結構

在羧酸中，羧基的碳原子是sp2雜化，三個sp2雜化軌道分別與一個氧原子，一個羥基的氧原子和一個碳原子（在甲酸中為氫原子）形成三個σ鍵，鍵角約為120o；sp2雜化碳原子的P軌道與兩個氧原子的P軌道重疊，形成四電子三中心的P—π共軛體系。

由于P—π共軛，使羧基中的C=O雙鍵和C-O單鍵的鍵長有均化現象。當變成酸根后，兩個碳氧鍵鍵長等同

.分子中含有羧基，羧基是羧酸的官能團。

第四頁，共七十四頁，2022年，8月28日羧酸類藥物：

阿司匹林第二節.羧酸的物性

酒石酸馬來酸

布洛芬-乙氧基醋酸解熱鎮痛藥,需飯后服用

第五頁，共七十四頁，2022年，8月28日

二聚體（氫鍵締合）第三節，羧酸的化學性質

一，酸性

為什么RCOOH的酸性大于ROH？羧酸酸性的強弱取決于電離后所形成的羧酸根負離子(即共軛堿)的相對穩定性。第六頁，共七十四頁，2022年，8月28日例2：為什么苯乙酸的酸性大于乙酸？

苯基取代乙酸的α-氫后酸性比乙酸強，

由此，可認為苯基為吸電子基，具有-I效應，但是從甲酸與苯甲酸的PKa分別為

3.77和

4.20來看

，苯環取代甲酸的氫后酸性性降低了，

此時，苯基起的是給電子的作用，

實際上，在苯甲酸中，

羧基-COOH的電負性大于苯基，

由取代基極性常數分別為+6.5和

+1.5證實．對于苯甲酸還在著交叉共軛效應，

即苯基與羧基中的羰基有共軛形式，

而羥基與苯環不能共軛

，

但羥基與羰基也是共軛的

，

故苯環與羰基共軛后，

對羥基只有間接作用，

此作用稱為交叉共軛效應，

由于苯甲酸存在著交叉共軛，

將減少其酸的強度

．

然而，苯環既不與羧基中羰基共軛，

亦不與羥基共軛的苯基取代酸，

例如苯己酸，

其酸強度則由苯基的極性常數決定，

即它們具有-I效應．

無疑，苯基

既為電子源又為電子淵．

為此

，若僅用誘導效應或共軛效應來說明苯甲酸與苯乙酸的酸性強弱欠妥

，

導致與實驗測得的PKa相悖的結論．現提出負離子穩

定化理論來解釋這個疑問.

第七頁，共七十四頁，2022年，8月28日苯甲酸與苯乙酸在水中離解分別形成

前者的穩定性與后者是不同，

前者

的苯環與羧基負離子在同一平面上，形成共軛大π鍵(П910體系)，由于離域的結果，使電子運動范圍擴大了，電荷較分散，從而使體系的能量下降，較穩定，而苯乙酸負離子，由于羧基負離子與苯環被一個亞甲基隔離了，它們不能共平面，因此，羥羧負電荷只能分散到三個原子上(形成П34體系)，即電子運動范圍小了，電荷不及苯甲酸負離子分散，所以負離子的穩定性也就不如苯甲酸負離子，其酸度較苯甲酸低．不難看出，作為共軛效應和誘導效應的結果，電荷分散導致更太的穩定性，見下圖：

第八頁，共七十四頁，2022年，8月28日二.影響羧酸的酸性的因素

1.誘導效應

(負離子穩定性提高)(負離子穩定性降低)誘導效應具有加和性。誘導效應是一種短程效應。第九頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.場效應(FieldEffect)通過空間傳遞的靜電作用。

1<2C-Cl極性鍵負端比正端對氫的靜電作用大。抑制羧基氫的電離。第十頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.共軛效應的影響[分析]

鄰位取代的苯甲酸(取代基是吸電子基或給電子基)均使酸性增強。第十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日4，取代基的位置對苯甲酸的酸性的影響

[1]對位異構體

對位取代苯甲酸的酸性較間位和鄰位異構體弱(除NO2外)．由于取代基距羧基較遠

，誘導效應很微弱，

起主導作用是共軛效應，

如取代基是硝基時，

由于產生吸電子的π一π共軛效應(-C效應)，

使羧基直接相連苯環上的碳原子電荷密度降低，

帶有正電荷

，對羧基上的電子有吸引作用，

故質子易離去，

使其酸性增強(見表1)第十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日因此，其酸性較苯甲酸酸性弱．不難看出對于吸電子基團(例如硝基)通過

一C效應作用提高酸度；

給電子基團(例如羥基，甲氧基)則通過+C效應作用降低酸度；烷基是通過超共軛效應作用降低其酸度．這里也可以用負離子穩定化理論解釋，

對位取代苯

甲酸在水中離解時，

形成相應的羧基負離子，

若對位

基為給電子時，

可使負電荷更為集中導致穩定性降低

，故酸性較苯甲酸酸性弱

．

反之則反

．

而鹵素(F、C1)例外，

因為它們對苯環的影響具有一I和+C效應

，

且一I效應的影響大于

+C效應

，

總的作用結果

導致對位異構體的酸性較苯甲酸酸性強。第十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日【2】

間位異構體

由于取代基、苯環和羧基三者不處于一個共軛體系中，因此取代基不會通過共軛效應直接影響羧基，另外取代基距羧基較遠，雖誘導效應較弱，但仍足以使其對位碳原子的極化強度有所改變．例如硝基，它與苯環共軛效應(-C)的結果使間位碳原子的電子密度高(即與羧基直接相連的碳原子)，對羧基上的電子的吸引力小，使羧基的離解變弱，故酸性較對位稍低，又因-I作用的結果，酸性卻較苯甲酸強．如果是羥基、甲氧基、鹵基時，主要是弱的-I效應作用，此外，又因為這些基團與苯環共軛效應(+C)作用使間位碳原子電子去密度低，對羧基上的電子的吸引力較大，使羧基離解，故酸性較對位強.以上討論對位異構體的酸性，

可由哈密特(Hammett)方程式中取代基的極性常數得到證實．該方程式定量地描述了各種取代苯基酸中酸性與取代基的極性影響是呈正比(直線)關系．

由于間位、對位取代基對羧基只有極性影響，而鄰位取代基除極性影響外，還有空間效應．而空間情況的變化的更改，將使之不符合正比關系，

所以Hammett方程式只適合于對位和間位取代苯基酸．茲將部分取代基苯甲酸各取代基的極性常數列于表2第十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日表2說明：(1)以未被取代的苯甲酸的離解常數作基準

；（2）極性常數為”負”的．表示為給電子，絕對值愈大，給電子能力愈強；（3）極性常數

為”正”的。表示為吸電子的，絕對值愈大．吸電子能力愈強；（4）間位取代基極性常數主要反映誘導效應．對位取代基性常數反映誘導效應和共軛效應之和．

第十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日Hammett方程Hammett方程是在1935年考查一系列間位和對位取代的苯衍生物在側鍵上的反應關系后建立的。他發現,間位或對位取代苯甲酸的電離常數(Ka)和苯甲酸的電離常數(K°a)之比的對數值是一個常數:LgKa/K°a=ρσ式中K°a——苯甲酸于25℃在水中的電離常數Ka——取代苯甲酸在同樣條件下的電離常數σ——取代基常數,它只與取代基的性質有關ρ——Hammett直線的斜率,是常數,稱為反應常數。當取代基為吸電基時,吸電基的存在有利于酸的離解,此時Ka>K°a,σ為正值;反之,取代基是供電基時,σ為負值。σ絕對值越大,取代基效應越強。

第十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日Hammett還發現,間和對位取代苯甲酸酯和苯甲酸酯水解常數之比的對數值與σ值有很好的直線關系。即以取代苯甲酸酯和苯甲酸酯水解常數之比的對數(lgKh/K°h)為縱坐標,以δ(即lgKa/K°a)為橫坐標作圖,得到一條直線,如圖1:式中K°a為苯甲酸乙酯的水解常數,Ka為取代苯甲酸乙酯的水解常數。ρ是Hammett直線的斜率,是常數,稱為反應常數。反應常數ρ值取決于反應的類型和條件。對于不同的反應,將出現不同的情況。一種反應的ρ值大于0,此時吸電基使反應加速;一種是ρ值小于0,此時供電基使反應加速;一種是ρ值接近0,此時各種取代基(供電基或吸電基)均對反應影響不大。

第十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日Hammett方程的應用

一，確定σ和ρ值,求算一些未知反應的熱力學或動力學參數(K及k)例：在25℃水溶液中,肉桂酸的電離反應的反應常數ρ=+0.47,電離常數KH=3.65×10-5,取代基的σP-NO2=0.78,σm-Me=-0.069;則其對位硝化和間位甲基衍生物的電離常數可由哈梅特方程求之,即log(KP-NO2/KH)=ρ·σP-NO2=0.47×0.78=0.37,則KP-NO2=8.49×10-5;且log(Km-Me/KH)=ρ·σm-Me=0.47×(-0.069)=-0.032,即Km-Me=3.39×10-5與未取代的肉桂酸相比,對位硝化衍生物的電離常數增大了,間位甲基衍生物的電離常數略有減小.第十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日二，在推斷反應機理上的應用

例如,實驗測得在51℃過氯甲醇溶液中,苯基三甲基硅烷對位取代衍生物的酸性水解反應的相對速率logfP(即log(kP/kH))及取代常數σP和σ+P分別為:該酸性水解反應的實驗反應常數為-4.32.我們利用哈梅特方程來求出這一反應的理論反應常數,并分析該水解反應發生在哪一個化學鍵上.第十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日由實驗數據,作logfP~σP和logfP~σ+P圖,如圖1所示可見,logfP~σ+P很好地符合親電取代反應哈梅特方程的線性關系,由其直線斜率可求得反應常數ρ+=-4.41,與實驗值相符.因此,可以認為該水解反應可能是發生在芳核上的親電取代反應而不是發生在支鏈上的取代反應.推斷其反應機理,可能是質子先加成到與硅烷基相連的芳核碳原子上,然后在硅-芳基的化學鍵上發生斷裂而水解,反應機理見圖2.第二十頁，共七十四頁，2022年，8月28日【3】

鄰位異構體

表1的數據表明，鄰位取代基不管是給電子基(如甲基基)還是吸電子基(如硝基)都使酸性較相應的間對位異構體的酸性增強．這由于它們具有鄰位效應的緣故，包括電子效應和立體位阻效應．溶劑效應、氫鍵的影響等．立體位阻效應上由于鄰位取代基占據一定的空間．

在一定程度上排擠了羧基．使羧基偏離苯環平面

．導致苯環難與羧基中羰基產生共軛效應．

減少了苯環電子云向羧基偏移，使羧基中羥基的氫原子易離解，故酸性增強．若鄰位取代基本身的體積愈大，影響也愈大

．例如鄰叔丁基苯甲酸的酸性大約是對位酸性強度的十倍H由于是處于鄰位，與羧基距離較近，若取代基是電負性較大的吸電子基團時，表現出較間、對位強的一I效應(如F、C1、N等)，而硝基除了具有一I效應和一c效應外，還有空問誘導效應(場效應)，使離解后帶負電荷的氧與硝基是正電性的氮，

在空間相互作用使羧基負

離子更加穩定，使酸性增強，

第二十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日氫鍵的影響也使酸性增強，

例如鄰羥基苯甲酸

離解一個質子后，共軛堿中的OH一和COO一基團之間形成分子內氫鍵．

穩定了負離子，從而提高了酸度

．

如圖6所示．

值得一提的是，物質的酸性強弱．除了受物質本身的結構、電子效應、立體位阻效應、雜化效應、氫鍵的影響外，還與溶劑的種類和溶劑化作用等多種因素有關

．

第二十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日鄰位基團對活性中心的影響

鄰位取代基的空間位阻使苯環與-COOH的共軛減弱。苯基與羧基共軛具給電子共軛效應形成分子內氫鍵,使羧基負離子穩定.第二十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日

試比較苯甲酸/對甲氧基苯甲酸/間甲氧基苯甲酸酸性強弱。取代苯甲酸酸性強弱的判定

以苯甲酸為標準物進行比較時，

根據誘導效應(I)和共軛效應(c)的影響，

取代基可分為四

種類型。(見表1)。

取代基的位置不同時，電子效應的影響(見表2)。

第二十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日第二十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日例題：

按酸性由強到弱的順序排列下述各組化合物

例題l中由于取代基的位置都一樣(對位)，所以只需分析出取代基的性質即可判定(用表1)。

-NO2屬第二類取代基．I與C效應一致，

故(2)的酸性最強。-OCH3，屬第四類取代基，I與C效應相反，且+C>-I，總的結果減弱了酸的離解，故(3)的酸性最弱．一Cl屬第三類取代基，

I與C效應相反且+C<-I．

總結果使苯環上

電子云密度降低，

特別是鄰對位，但由于+C取代部分抵消了-I．所以(4)的酸性強于(1)而弱于(2)，綜上所述，

例題

l的酸性由強

到弱的順序是：

(2)>(4)>(1)>(3)。

第二十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日例題

3中，

由于取代基不同，且取代基位置也不同，

故要綜合分析，全面考慮

-CH3是第一類定位基，在鄰位時，電子效應是+I，

+c。

但由于空間阻礙作用，

破壞了羧基和苯環的共軛，

所以無論取代基性質如何均使酸性增強，

故(2)的酸性強于(1)。-NO2：

是第二類定位基．

在間

位時電子教應是一I，

而共軛效應受到阻礙，

有利于羧酸的離解

故(3)的酸性強于(2)。

-OCH3；

是第四類定位基，

在對位時電子效應是一I，

+c，

I與

c效應相反且+c>-I，

總結果使苯環對

位碳原子電子云密度升高，

故(4)的酸性弱于(1)，

綜上所述．例題

3的酸性由強到弱的順序是：

(3)>(2)>(1)>(4)。

例題

2中，

由于取代基都一樣(-C1)，

所以只需分析出取代基位置不同時電子效應和空間

效應的影響即可判定(用表2)-Cl在鄰位時，由于氯原子與羧基兩個基困距離很近，

空間位阻作用使得羧基碳氧雙鍵上的P電子不能與苯環上的P電子很好的共軛，故不能供給羧基電子，且-Cl在鄰位時，

-I效應比間位和對位的大，

所以(2)的酸性最強。

當-C1在間位時，共軛效應受到阻礙，誘導效應起主導作用，有利于羧酸的離解，

但--C1在間位時

誘導效應沒有在

鄰位的影響大，

故（3）

的酸性弱于(2)。當-C1在對位時，

即有一I效應，

也有+c效應，

兩個效應的結果是-I>+C，

故(4)的酸性強于(1)但弱于(3)，綜上所述，

例題2的酸性由強到弱的順序是

：

(2)>(3)>(4)>(1)。

第二十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日試分析富馬酸的k2大于其順式異構體馬來酸k2的原因。

酸性氫原子參與形成氫鍵時，其酸性減弱。場效應。第二十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日三.羧基的反應

1.羧基氫的反應可用于分離提純；當R較大時,稱這種鹽為“肥皂”。

2.羧羥基的取代反應

酰氧鍵斷裂，羥基被取代。1)酯化

酸催化第二十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日

反應機制：（酸催化羰基氧原子發生質子化）反應物mol:1:8

第三十頁，共七十四頁，2022年，8月28日2)形成酰鹵

亞硫酰氯(二氯亞砜)SOCl2，PCl3、PCl5第三十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日3)形成酸酐

羧酸失水。加熱、脫水劑：醋酸酐或P2O5等。

混合酸酐第三十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日4)形成酰胺四.羧基被還原

LiAlH4是還原羧酸為醇的最好試劑第三十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日五.羧酸的脫羧反應

形成分子內氫鍵1，一元酸的脫羧反應

在結構上，

兩個吸電子基連在同一個碳上的化合物，熱力學上不穩定，加熱易脫去一小分子。第三十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日

通常-碳上連有吸電子基的羧酸，加熱容易脫羧。第三十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.二元羧酸的熱分解反應Blanc規則：在可能形成環狀化合物的條件下,總是比(布朗克)較容易形成五元或六元環狀化合物(即五、六元環容易形成)。

第三十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日第三十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日六.

-H的鹵代反應

-H活性:羧酸小于醛酮。催化劑:PCl3、PBr3紅磷(P)等。為什么在羧酸鹵代時加入少量紅磷能加速鹵代反應的進行？

第三十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日七.羧酸的制備

1.氧化反應

1)1o醇、醛和芳烴的氧化

2)烯烴、炔烴的氧化斷裂

3)甲基酮的鹵仿反應

2.Grignard試劑與CO2反應3.水解反應第三十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日4，微生物發酵工藝制備羧酸

十三碳二元酸(簡稱DCA13)，是一種重要的化工原料，特別是合成T型香料和尼龍1313工程塑料的重要原料目前，由于其在自然界中不單獨存在，用化學方法難以合成，從菜子油中提出甘油芥酸再經臭氧氧化的方法，受農田和氣候限制，產品純度低國內外大多利用微生物胞內酶特異的氧化能力將石油副產物正十三碳烷烴轉化為十三碳二元酸。

成本高，不如化學法合成。

第四十頁，共七十四頁，2022年，8月28日第四節，羧酸衍生物的化學性質

一.結構

碳-雜原子鍵具某些雙鍵性質第四十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.的活潑性一.羧酸衍生物中主要反應基團性能的比較

2.羰基氧的堿性

酯或酰胺酸催化時,H+加到羰基氧上還是加到烷氧基氧上或氨基氮上？第四十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日

p-共軛電荷轉移。羰基氧具有一定的堿性，易接受質子。質子化發生在羰基氧上。

羰基與烷氧基不發生p-共軛,質子化發生在哪個原子上？第四十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.羧羰基的親核取代反應活性影響反應活性的因素：1)反應物穩定化程度；第四十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日

3)與羰基相連基團(Y)的離去能力；

離去基團的離去能力：羧酸衍生物親核取代反應活性順序：二.羧酸衍生物的反應

1.親核取代2)中間體穩定性程度親核加成—消除總結果：親核取代。第四十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日1)水解（形成羧酸）

酸、堿催化。第四十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日酯水解反應，鍵的斷裂發生在酰氧鍵還是烷氧鍵？大多數2o和

1o醇的羧酸酯水解發生酰氧鍵斷裂；

3o醇的羧酸酯水解發生烷氧鍵斷裂。酸催化：第四十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日

堿催化：3o醇的羧酸酯水解：SN1機制試寫出化合物(A)和(B)在酸催化下用H2O18水解的產物,

并預測產物有否光學活性。第四十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日2)醇解

（形成酯）（與中間體的穩定性有關）第四十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日

酯的醇解（酯交換）

3)氨(胺)解

（形成酰胺）頭孢噻吩第五十頁，共七十四頁，2022年，8月28日4)羧酸衍生物的相互轉化第五十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.羧酸衍生物的還原反應

LiAlH4酰鹵、酸酐和酯被還原成伯醇;酰胺和腈被還原成胺。第五十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.酯的熱消除（產物：烯和羧酸）

經過環狀過渡態順式消除(酰氧基與-H同時離去)第五十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日產物以酸性大、位阻小的-H消除為主。

4.Reformatsky,S.(瑞福馬斯基)反應

-羥基酸酯

醛或酮、-鹵代酸酯、鋅，在惰性溶劑中反應。第五十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日

2-甲基-3-苯基-3-羥基丙酸乙酯第五十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日討論第五十六頁，共七十四