第二章毒理學基本第一頁，共七十四頁，2022年，8月28日一.毒物1.毒物（Poison）

在一條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或定生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的（外來）化學物質稱為毒物（toxicantpoison）。在人類生活環境中，存在的這類物質稱為環境有害物質。第二頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.毒物的分類

農用化學品工業化學品化工產品藥物及醫用化學品食品添加劑日用化學品各種環境污染物生物霉菌毒素化學致癌物軍事毒物等化學物第三頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.毒素（toxin）由活的機體產生，在生存過程中自身合成后存在于機體內或排到機體外、對人和動物產生毒害作用的化學物質。植物毒素（phytotoxin）細菌毒素（bacterialtoxin）內毒素（endotoxin）外毒素（exotoxin）霉菌毒素（mycotoxin）動物毒素（zootoxin）第四頁，共七十四頁，2022年，8月28日（1）植物毒素（phytotoxin）（2）細菌毒素（bactrialtoxin）

內毒素（endotoxin）:

在細菌生活時不擴散、不釋放到環境中，僅當細菌死亡后崩解釋放出來，其毒作用無特異性（毒性及病理變化相似）。如鼠傷寒桿菌等。

外毒素（exotoxin）:在細菌生活時釋放到環境中，且有明顯的毒作用特異性。如大腸桿菌，內毒梭菌等。（3）霉菌毒素（mycotoxin）：由霉菌產生。

（4）動物毒素（zootoxin）：由低等動物產生。第五頁，共七十四頁，2022年，8月28日毒物作用的三個時相毒物發生效應取決于機體吸收后分布全身，最后在靶器官中達到一定劑量與該器官相互作用后，才出現毒性效應。常將這一過程劃分為三個時相：

接觸相(exposurephase)毒物動力相(toxicologyticphase)毒效相(toxiceffectphase)毒物

毒物存在的劑型和劑量吸收、分布代謝、排出效應靶器官中與受體相互作用可吸收的毒物

活性物質的有效劑量

出現

第六頁，共七十四頁，2022年，8月28日二.毒性、危險性、及安全性

第七頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.毒性

毒性是一種物質對機體造成損害的能力。物質有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進入機體，只要達到一定劑量，均能對健康產生有害作用。影響毒性的因素：劑量是影響化學毒物毒性的關鍵因素。除此之外，還要考慮到：⑴與機體接觸數量是決定因素。⑵與機體接觸的方式、途徑。⑶接觸時間、速率和頻率⑷物質本身的化學性質、化學結構和物理性質。

--影響毒物毒性的因素第八頁，共七十四頁，2022年，8月28日影響毒物的因素（1）理化性質：溶解度、解離度、pH、旋光度等（2）化學結構：

功能團與毒性的關系基團電荷性與毒性的關系光學異構與毒性的關系第九頁，共七十四頁，2022年，8月28日功能團與毒性的關系：

鹵素有強烈的吸電子效應，增加鹵素，會使分子的極化性增加，更易與酶系統結合，使毒性增大。CH4不具致癌作用，而CH3I，CH3Br、CH3Cl均有致癌作用。

基團電荷性與毒性的關系：

電負性基團：硝基（-NO2）、苯基（-C6H5）、氰基（-CN）、酯基（-COOR）、酮基（-COR）、醛基（-CHO）等，均可與機體中帶正電荷的基團吸引，使毒性加強。

光學異構與毒性的關系：

動物體內酶對光學異構體有高度特異性，不同的光學異構體的理化性質、通透能力、在組織內的分布及代謝速度均不相同，一般左旋異構體對機體作用較強。第十頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.選擇毒性

（selectivetoxicity）

系指一種化學毒物只對某種生物產生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內某一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具有毒性作用。

砷引起人類皮膚、肝、肺、胃腸道癌癥，反應停引起人和猴等靈長類敏感，但對大鼠和小鼠等實驗動物不敏感。第十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日出現選擇毒性的原因⑴物種和細胞學差異：

⑵不同生物或組織器官對化學毒物生物轉化過程的差異：

⑶不同組織器官對化學毒物親和力的差異：

⑷不同組織器官對化學毒物所致損害的修復能力的差異：

--選擇毒性的原因第十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日選擇毒性的意義

選擇毒性反映了生物現象的多樣性和復雜性，使毒理學動物實驗的結果外推至人發生困難；同樣是由于選擇毒性的存在，人類得以從不同的化學物中篩選特異性的醫用藥物等用于醫學臨床、農業、畜牧業各個領域.第十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.危險度與安全性（1）危險度(risk)文獻中也稱危險性，系指一種物質在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。一般根據化學毒物對機體造成損害的能力和與機體可能接觸的程度，以定量的概念進行估計并用預期頻率表示。對外來化合物的危險度進行估計是毒理學的主要任務之一。第十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日（2）危險度估計危險度估計或稱危險度評定可以從以下四個方面進行：

※從定性角度闡明xenobiotics對body可能存在的adverseeffect。

※以定量的概念確定body接觸xenobiotics數量與其對機體adverseeffect的相關關系。

※從定性和定量概念對xenobiotics可能與人類接觸的實際情況做出估計，包括可能接觸的人群范圍，可能受損害的人數和程度。

※對xenobiotics在實際接觸的情況下可能對人群健康損害的程度作出估計，并用定量與概念將其表示。第十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日4.安全性（safety）安全性與危險性是兩個相對的概念。機體在建議使用的劑量和接觸方式的情況下，該外源化學物引起的損害作用達到社會“可接受的”危險性水平。第十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日三、毒性參數（一）致死劑量：絕對致死量最小致死量最大耐受量半數致死量第十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.絕對致死劑量．

絕對致死劑量(absolutelethaldose，LDl00)是指化學物質引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，就有存活者。但由于個體差異的存在，受試群體中總是有少數高耐受性或高敏感性的個體，故LD100常有很大的波動性。

第十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.最小致死劑量

最小致死劑量(minimallethaldose，MLD或LD01)指化學物質引起受試對象中的個別成員出現死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。第十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.最大耐受劑量

最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指化學物質不引起受試對象出現死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現死亡。與LDl00的情況相似，LD0也受個體差異的影響，存在很大的波動性。第二十頁，共七十四頁，2022年，8月28日4.半數致死劑量

半數致死劑量(medianlethaldose，LD50)指化學物質引起一半受試對象出現死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學物質急性毒性大小最重要的參數，也是對不同化學物質進行急性毒性分級的基礎標準。化學物質的急性毒性越大，其LD50的數值越小。第二十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日LD50是一個生物學參數，受多種因素影響。對于同一種化學物質，不同種屬的動物敏感性不同,接觸途徑不同也可影響LD50的值。因此，在表示LD50時，必須注明動物種屬和接觸途徑。對于某些化學物質，同種不同性別的動物敏感性不同，還應標明不同性別動物的LD50。此外，實驗室環境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質、實驗者操作技術的熟練程度等均可對LD50產生影響。在計算LD50時，還要求出95％可信限，以LD50±1.96δ來表示誤差范圍。第二十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日5.半數耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)

在環境毒理學中常用。

半數耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)來表示一種環境污染物對水生生物的急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定時間內引起50%受試水生生物出現死亡的濃度。單位為mg∕L，一般用TLM48為若干mg∕L表示，是在這一濃度下，經48h50%的魚可以耐受，也就是50%死亡。由于不同水生生物對于同一化學毒物的耐受能力有所差異，故表示TLM時除注明觀察時間外，還應注明水生生物的物種。例如；TLM45鯉魚45，就是在45mg∕L濃度下，經48h50%鯉魚可以耐受。第二十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日（二）閾劑量和

最大無作用劑量1.閾劑量

閾劑量(thresholddose)指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel，MEL)。分為急性和慢性兩種：急性閾劑量(acutethresholddose，Limac)為與化學物質一次接觸所得；慢性閾劑量(chronicthresholddose，Limch)則為長期反復多次接觸所得。在毒理學試驗中獲得的類似參數是觀察到損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。

第二十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.無作用劑量無作用劑量（no-observedeffectlevelNOEL）指化學物質在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用現代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發現任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不能通過試驗獲得。毒理學試驗能夠確定的是未觀察到損害作用的劑量(no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。NOAEL是毒理學的一個重要參數，在制訂化學物質的安全限值時起著重要作用。第二十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.日許量

即每日允許攝入量

(acceptabledailyintake,ADI)是指終人或動物每日攝入某種化學物質(食品添加劑、農藥等等),對健康無任何已知不良效應的劑量。以相當人或動物公斤體重的毫克數表示,單位一般是mg/Kg,或個g/Kg。第二十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日毒作用帶毒作用帶(toxiceffectzone)是表示化學物質毒性和毒作用特點的重要參數之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。1.急性毒作用帶

急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone，Zac)為半數致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50／LimacZac值小，說明化學物質從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。第二十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.慢性毒作用帶

慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone，Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=Limac／LimchZch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現之間發生發展的過程較為隱匿，易被忽視，故發生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發生慢性中毒的危險性小。第二十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日吸入中度危險性指數

指氣體性或揮發性化學物在20℃時的飽和蒸汽濃度與半數致死濃度（LC50）的比值。比值越大說明常溫下空氣中毒物濃度越高或極易揮發，引起急性吸入中毒的危險性越？（大、?。┑诙彭?，共七十四頁，2022年，8月28日四、毒性作用

化學毒物的毒性作用（toxiceffect）

是其本身或代謝產物在作用部位達到一定數量并與組織大分子成分互相作用的結果。毒性作用又稱毒效應，是化學毒物對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又稱不良效應或有害效應。毒性作用的特點：在接觸化學毒物后，機體表現出各種功能障礙、應激能力下降、維持機體穩態能力降低及對于環境中的其他有害因素敏感性增高等。第三十頁，共七十四頁，2022年，8月28日速發與遲發作用

化學毒物的毒性作用可根據其特點、發生的時間和部位，按不同方法進行分類。（1）速發與遲發作用（immediateeffectanddelayedeffect）：

速發作用指某些化學毒物與機體接觸后在短時間內出現的毒效應。

遲發作用指機體接觸化學毒物后，經過一定的時間間隔才表現出來的毒效應。

第三十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日

局部與全身作用（localeffectandsystemiceffect）：局部作用指發生在化學毒物與機體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化學毒物吸收入血后，經分布過程達到體內其他器官所引起的毒效應。多數引起全身作用的化學毒物并非引起所有組織器官的損害，其作用點往往只限于一個或幾個組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官（targetorgan）。

2.局部與全身作用第三十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.可逆與不可逆作用

可逆與不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）

可逆作用：指停止接觸化學毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復。

不可逆作用是指停止接觸化學毒物后，損傷不能恢復，甚至進一步發展加重?；瘜W毒物的毒性作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。第三十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日4.過敏性反應

過敏性反應

(hypersensibility)也稱變態反應(allergicreaction)

該反應與一般的毒性反應不同。首先，某些作為半抗原的化學物質(致敏原)與機體接觸后，與內源性蛋白結合為抗原并激發抗體產生，稱為致敏；當再度與該化學物質或結構類似物質接觸時，引發抗原抗體反應，產生典型的過敏反應癥狀?；瘜W物質所致的過敏性反應在低劑量下即可發生，難以觀察到劑量—反應關系。損害表現多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克，甚至死亡。

第三十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日5.特異體質反應

特異體質反應（Idiosyncraticreaction）:某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學毒物表現出異常的反應性。第三十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日6.高敏感性

高敏感性(Hyper-sensibility)指某一群體在接觸較低劑量的特定化學毒物后，當大多數成員尚未表現出任何異常時，就有少數個體出現了中毒癥狀。第三十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日7.高耐受性

高耐受性(Hyper-resistibility)：指接觸某一化學毒物的群體中有少數個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠高于其它個體所能耐受的劑量。第三十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.影響毒性作用的因素有毒或無毒是相對的。劑量是決定毒物毒性作用的主要因素（Paracelsus：Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy。物質有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進入機體，只要達到一定劑量，均能對健康產生有害作用。影響毒性的因素：劑量是影響化學毒物毒性的關鍵因素。除此之外，還要考慮到：

①染毒途徑：染毒途徑就是毒物接觸動物機體的方式和途徑，主要決定毒物吸收進入機體的速度和數量。如果靜脈注射染毒吸收系數為1，即完全被吸收，通常表現的出的毒性也最高，而其他途徑染毒一般吸收系數都小于1。大多數情況下：靜脈注射＞腹腔注射＞肌肉注射經口＞經皮，經呼吸道染毒與靜脈注射和腹腔注射接近；②染毒時間：與動物的生命節律活動有關③染毒頻率：與染毒間隔時間內的半衰期有關④物質本身的化學性質和物理性質第三十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日五、損害作用與非損害作用化學物質對機體產生的生物學作用既有損害作用又有非損害作用，但其毒性的具體表現是損害作用。研究損害作用并闡明作用機制是毒理學的主要任務之一。但在許多情況下，區別損害作用和非損害作用比較困難，尤其在臨床表現出現之前更是如此。一般認為，損害作用與非損害作用之間有以下區別。第三十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日(一)損害作用損害作用(adverseeffect)所致的機體生物學改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機體功能容量，如進食量、體力勞動負荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標的改變，維持體內的穩態能力下降，對額外應激狀態的代償能力降低以及對其他環境有害因素的易感性增高，使機體正常形態、生長發育過程受到影響，壽命縮短。

第四十頁，共七十四頁，2022年，8月28日(二)非損害作用

與損害作用不同，非損害作用(non-adverseeffect)所致機體發生的一切生物學變化都是暫時和可逆的，應在機體代償能力范圍之內，不造成機體形態、生長發育過程及壽命的改變，不降低機體維持穩態的能力和對額外應激狀態代償的能力，不影響機體的功能容量的各項指標改變，也不引起機體對其他環境有害因素的易感性增高。第四十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日

損害作用與非損害作用都屬于生物學作用，后者經過量變達到某一水平后發生質變而轉變為前者。由于現有水平的限制，人們對于損害作用的認識尚不完全，現在認為是非損害作用的生物學改變將來可能會被判定為損害作用。隨著科學研究的不斷深入，檢測技術和手段的進步，有關化學物質的毒作用機制在更深層次的闡明，損害作用的指標和概念必將不斷得以更新。

第四十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日五、毒效應譜

化學物質與機體接觸后引起的毒效應包括肝、腎、肺等實質器官損傷、內分泌系統紊亂、免疫抑制、神經行為改變、出現畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現，直至死亡。毒效應的這些性質與強度的變化構成了化學物質的毒效應譜(spectrum0ftoxiceffects)o第四十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日毒性終點

在毒理學研究中，不同階段的試驗可用于觀察化學物質的不同毒作用或毒性終點(end-point)。如急性毒性試驗以受試物引起的機體死亡為毒性終點指標；亞慢性、慢性毒性試驗以受試物造成的生理、生化、代謝等過程的異常改變為毒性終點指標；而遺傳毒理學試驗則以受試物導致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點。因許多毒性終點之間無法類比，故化學物質的毒性分級標準以終點為基礎，如急性毒性根據LD50分級，致畸物則根據致畸指數分級。第四十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日毒作用終點

在毒理學研究中，人們使用不同的毒作用終點來檢測化學物質引起的各種毒效應。這些反映毒作用終點的觀察指標大致可以分為兩類:

一類是特異指標。這類指標的出現與特定化學物質之間有著明確的因果關系，常有助于中毒機制的闡明是其優點。不足之處是這樣的指標在完成系統的毒理學研究之前常難以確定。而且也無法對不同化學物質的毒性大小進行比較。另一類是死亡指標。該指標簡單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質。但可作為衡量不同作用部位和作用機制的化學物質毒性大小的標準。特別是在急性毒性評價中，死亡是經常使用的主要指標。

第四十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日六、靶器官

化學物質被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但其直接發揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官(targetorgan)。組織器官成為化學物質的靶器官是多種因素作用的結果。機體對于化學物質的處置過程、化學物質本身的結構與理化性質、組織器官的組織結構與生理功能、代謝酶的活化狀態、化學物質或其代謝產物與生物大分子如核酸、酶、受體、蛋白質問相互作用的能力等都可以明顯的影響化學物質對于特定組織器官的毒作用。第四十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日七、生物學標志生物學標志(biomarker，biologicalmarker)又可稱生物學標記或生物標志物，是指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質及其代謝產物、以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標，可分為接觸生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志三類。第四十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日(一)接觸生物學標志接觸生物學標志(biomarker0fexposure)

是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質及其代謝產物，或它們與內源性物質作用的反應產物的測定值，可提供有關化學物質暴露的信息。第四十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日

接觸生物學標志又分為體內劑量標志和生物效應劑量標志。

體內劑量標志可以反映機體中特定化學物質及其代謝物的含量，即內劑量或靶劑量。

生物效應劑量標志可以反映化學物質及其代謝產物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應產物含量。故生物效應劑量標志的使用有助于準確的建立劑量-反應關系。

第四十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日二)效應生物學標志

效應生物學標志(biomarker0feffect)是指可以測出的機體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學物質或其代謝產物有關的健康有害效應的信息。第五十頁，共七十四頁，2022年，8月28日

效應生物學標志包括早期效應生物學標志、結構和功能改變效應生物學標志和疾病效應生物學標志。

早期效應生物學標志主要反映化學物質與組織細胞作用后，在分子水平產生的改變。

結構和功能改變效應生物學標志反映的是化學物質造成的組織器官功能失調或形態學改變。疾病效應生物學標志與化學物質導致機體出現的亞臨床或臨床表現密切相關，常用于疾病的篩選與診斷。

第五十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日(三)易惑性生物學標志

易感性生物學標志(biomarker0fsusceptibility)是反映機體對化學物質毒作用敏感程度的指標。由于易感性的不同，性質與劑量相同的化學物質在不同個體中引起的毒效應常有很大差異，這種差異的產生是多種因素綜合作用的結果，其中遺傳因素起到了十分重要的作用。易感性生物學標志主要用于易感人群的篩檢與監測，在此基礎上可采取有效措施進行有針對性的預防。第五十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日總之，生物學標志的研究與應用可準確判斷機體接觸化學物質的實際水平，有利于早期發現特異性損害并進行防治，對于闡明毒作用機制、建立劑量-反應關系、進行毒理學資料的物種間外推具有重要意義，是闡明毒物接觸與健康損害之間關系的有力手段。

第五十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日第二節劑量、劑量-量反應關系

和劑量一質反應關系劑量(dose)有多種表示方式。不但可指機體接觸化學物質的量或在試驗中給予機體受試物的量(外劑量)，又可指化學物質被吸收入血的量(內劑量)或到達靶器官并與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)。雖然靶劑量直接決定了化學物質所致機體損傷的性質與強度，但由于檢測比較復雜，故毒理學中的劑量通常是指機體接觸化學物質的量或給予機體化學物質的量，單位為mg／kg體重、mg／cm2皮膚等。第五十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日二、量反應與質反應反應(response)指化學物質與機體接觸后引起的生物學改變，可分為兩類：量反應：一類屬于計量資料，有強度和性質的差別,可以某種測量數值表示。這類效應稱為量反應(gradedresponse)。質反應：另一類效應屬于計數資料，沒有強度的差別，不能以具體的數值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質反應(quantalresponse)。量反應通常用于表示化學物質在個體中引起的毒效應強度的變化，質反應則用于表示化學物質在群體中引起的某種毒效應的發生比例。第五十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日劑量-反應關系劑量一量反應關系和劑量-質反應關系統稱為劑量-反應關系，是毒理學的重要概念。化學物質的劑量越大，所致的量反應強度應該越大，或出現的質反應發生率應該越高。在毒理學研究中，劑量-反應關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據。當然，前提是排除實驗干擾因素造成的假象。

第五十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日三、劑量一量反應關系

和劑量一質反應關系劑量一量反應關系(gradeddose-response

relationship)表示化學物質的劑量與個體中發生的量反應強度之間的關系。如空氣中的CO濃度增加導致紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高，血液中鉛濃度增加引起ALAD的活性相應下降，都是表示劑量一量反應關系的實例。劑量一質反應關系(quantaldose-responserelationship)表示化學物質的劑量與某一群體中質反應發生率之間的關系。如在急性吸人毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組的小鼠死亡率也相應增高，表明存在劑量一質反應關系第五十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日四、劑量-反應曲線(一)劑量-反應曲線的形式劑量-反應關系可以用曲線表示，即以表示量反應強度的計量單位或表示質反應的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，可得到一條曲線。常見的劑量．反應曲線有以下幾種形式：1.直線型：2.拋物線型

3.S形曲線

第五十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日(二)劑量-反應曲線的轉換

為通過數學的方法更加準確地計算LD50等重要的毒理學參數并得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉換為直線。當把縱坐標的標識單位反應率改為反應頻率時，對稱S形曲線轉換為高斯曲線,在該分布曲線下，如把使一半受試個體出現反應的劑量作為中位數劑量，并以此為準劃分若干個標準差，則在其兩側1個、2個或3個標準差范圍內分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標準差的數值均加上5(-3～+3變為2～8)即為概率單位。概率單位與反應率之間的對應關系見表2-1。當縱坐標標識單位用概率單位表示時，對稱形曲線即轉換為直線。第五十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日第六十頁，共七十四頁，2022年，8月28日五、時間--劑量--反應關系

時間--劑量--反應關系（time--dose--responserelationship，TDRR）是用時間生物學的方法來闡明化學毒物對于機體的影響。因為機體對于化學毒物具有處理能力，即生物轉運和生物轉化的能力。在此過程中，化學毒物的數量始終隨時間的進程而發生變化。這種時-量之間的密切關系可以直接影響到毒性作用的性質、強度以及發生時間，從而決定了化學毒物的毒性特點。從另一方面看，化學毒物與機體的接觸時間長短也直接影響其毒性作用。在一般情況下，連續接觸所需的劑量要遠小于間斷接觸所需的劑量；而在接觸劑量相同的情況下，連續接觸所致的損害強度要遠大于間斷接觸時的強度。第六十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日表示毒性常用指標

毒理學中常用的毒性指標包括致死劑量、閾劑量、最大無作用劑量和毒作用帶等。當受試物質存在于空氣或水中時，上述各指標中的劑量改稱為濃度(concentration)。

第六十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日致死劑量(lethaldose)1.絕對致死劑量．絕對致死劑量(absolutelethaldose，LDl00)是指化學物質引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，就有存活者。但由于個體差異的存在，受試群體中總是有少數高耐受性或高敏感性的個體，故LD100常有很大的波動性。

2.最小致死劑量最小致死劑量(minimallethaldose，MLD或LD01)指化學物質引起受試對象中的個別成員出現死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。第六十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日致死劑量(lethaldose)3.最大耐受劑量最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指化學物質不引起受試對象出現死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現死亡。與LDl00的情況相似，LD0也受個體差異的影響，存在很大的波動性。4.半數致死劑量半數致死劑量(medianlethaldose，LD50)指化學物質引起一半受試對象出現死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學物質急性毒性大小最重要的參數，也是對不同化學物質進行急性毒性分級的基礎標準。化學物質的急性毒性越大，其LD50的數值越小。第六十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日致死劑量(lethaldose)LD50是一個生物學參數，受多種因素影響。對于同一種化學物質，不同種屬的動物敏感性不同,接觸途徑不同也可影響LD50的值。因此，在表示LD50時，必須注明動物種屬和接觸途徑。對于某些化學物質，同種不同性別的動物敏感性不同，還應標明不同性別動物的LD50。此外，實驗室環境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質、實驗者操作技術的熟練程度等均可對LD50產生影響。在計算LD50時，還要求出95％可信限，以LD50±1.96δ來表示誤差范圍。

第六十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日致死劑量(lethaldose)此外，在環境毒理學中，常用半數耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)來表示一種環境污染物對水生生物的急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定時間內引起50%受試水生生物出現死亡的濃度。單位為mg∕L，一般用TLM48為若干mg∕L表示，是在這一濃度下，經48h50%的魚可以耐受，也就是50%死亡。由于不同水生生物對于同一化學毒物的耐受能力有所差異，故表示TLM時除注明觀察時間外，還應注明水生生物的物種。例如；TLM45鯉魚45，就是在45mg∕L濃度下，經48h50%鯉魚可以耐受。第六十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日閾劑量和最大無作用劑量1.閾劑量

閾劑量(thresholddose)指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel，MEL)。分為急性和慢性兩種：急性閾劑量(acutethresholddose，Limac)為與化學物質一次接觸所得；慢性閾劑量(chronicthresholddose，Limch)則為長期反復多次接觸所