2022神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤重要研究成果解讀（全文）STEM研究是全球首個(gè)在胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）患者中，開展前瞻性替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合替吉奧（S-1）為基礎(chǔ)化療方案的有效性和安全性研究，且首次前瞻性證實(shí)MGMT表達(dá)可作為替莫唑胺為基礎(chǔ)藥物治療的潛在生物標(biāo)志物，填補(bǔ)了G3患者人群和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究數(shù)據(jù)空白。STEM研究是由醫(yī)生發(fā)起、全國(guó)8家醫(yī)院參與的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究持續(xù)三年多，結(jié)果于2022年926日在柳葉刀子刊eClinicalMedicine（IF：17.033）發(fā)表。STEM研究旨在對(duì)比替吉奧+替莫唑胺，與替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺治療進(jìn)展期或晚期胰腺、或非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果。一、研究背景2010年的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分級(jí)為：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NETG1，NETG2，NECG3。2017年，WHO在2010年的分級(jí)基礎(chǔ)上，對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NECG3細(xì)分出NETG3亞型，對(duì)胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的亞型細(xì)分尚未有定論。到2019年，胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也補(bǔ)充了NETG3病理分級(jí)。（一）生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）治療SSA治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機(jī)對(duì)照研究以藥物對(duì)比安慰劑為主，研究進(jìn)展緩慢。PROMID研究是第一項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機(jī)對(duì)照研究，納入85例患者，使用長(zhǎng)效奧曲肽對(duì)比安慰劑，結(jié)果顯示長(zhǎng)效奧曲肽組的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）顯著延長(zhǎng)（14.3個(gè)月vs.6個(gè)月）。另一項(xiàng)關(guān)于SSA的是CLARINET研究，使用蘭瑞肽對(duì)比安慰劑治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，結(jié)果顯示蘭瑞肽組的24個(gè)月PFS率有顯著提高（65%vs.33%）。PROMID研究是以組織胚胎學(xué)進(jìn)行的分級(jí)，CLARINET研究是在胃腸胰腺做了更詳細(xì)的分析，兩項(xiàng)研究納入的Ki-67指數(shù)都相對(duì)較低（＜2%vs.＜10%），納入患者的肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷相對(duì)較低。總的來說，SSA類藥物的有效性不超過5%，縮瘤率相對(duì)較低，主要是控制腫瘤的發(fā)展速度。（二）靶向治療靶向治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究有Radiant-3和SU1111。這兩項(xiàng)研究是納入過去12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，分別使用依維莫司對(duì)比安慰劑、舒尼替尼對(duì)比安慰劑，兩項(xiàng)研究都達(dá)到主要研究終點(diǎn)。兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，治療組都比安慰組的PFS有顯著延長(zhǎng)，但腫瘤的縮瘤率相對(duì)較低（約5%～10%）。Radiant-4研究是首個(gè)靶向治療非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機(jī)對(duì)照研究，研究終點(diǎn)是PFS。結(jié)果顯示，治療組的PFS較安慰劑組有顯著延長(zhǎng)，但縮瘤率只有約2%，相對(duì)較低。（三）化學(xué)治療鏈脲霉素國(guó)外開展了一些鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶或蒽環(huán)類藥物的小樣本研究，結(jié)果顯示有效率為30%左右。但是，國(guó)外關(guān)于鏈脲霉素的研究還停留在20世紀(jì)90年代，采用的評(píng)價(jià)方法為WHO療效評(píng)估方法，而不是RECIST療效評(píng)價(jià)方法，研究也都是單臂研究，沒有隨機(jī)對(duì)照。國(guó)外上市了鏈脲霉素用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，但該藥物沒有在中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)沒有相關(guān)研究。替莫唑胺以替莫唑胺為基礎(chǔ)的前瞻性、回顧性的小樣本研究顯示，在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效率最高。這些研究的樣本數(shù)在11-30例，有效率約33%-70%，使用替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗、沙利度胺、或卡培他濱等藥物。基于以上研究結(jié)果，遲教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合中國(guó)患者腫瘤負(fù)荷較大、進(jìn)展速度較快的特點(diǎn)，開展了替吉奧聯(lián)合替莫唑胺的回顧性研究，納入10例胰腺、10例非胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，根據(jù)WHO2017年分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行NETG1、G2、G3的篩選。論文于2018年發(fā)表，結(jié)果顯示，胰腺、非胰腺組的ORR都達(dá)到40%。在得到較好的結(jié)果后，為進(jìn)一步探索替莫唑胺能否聯(lián)合抗血管生成等藥物提高效果，于是設(shè)計(jì)開展了II期的STEM研究。二、STEM研究在開展II期的STEM研究前，尚有很多待解決的臨床和基礎(chǔ)研究問題，包括：1、以替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案，在中國(guó)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中前瞻性療效如何？2、替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效是否可以在非胰腺（胃腸、肺胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中同樣實(shí)現(xiàn)？3、替莫唑胺、卡培他濱聯(lián)合抗血管生成藥物是否療效更好？4、替吉奧更適合亞洲人群，心臟毒性和手足反應(yīng)小于卡培他濱，替吉奧替代卡培他濱聯(lián)合卡培他濱是否可行？5、在不同級(jí)別或不同Ki-67指數(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)率是否存在差異？6、腦膠質(zhì)瘤MGMT表達(dá)是替莫唑胺藥物療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否也可將MGMT表達(dá)作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)？7、不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤基因組學(xué)特征，是否有差異？以及ctDNA療效預(yù)測(cè)價(jià)值，由于很多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者初診時(shí)難以確定原發(fā)灶，因此探索不同部位的基因組學(xué)特征，以便幫助確定原發(fā)病灶。（一）STEM研究設(shè)計(jì)STEM研究是替吉奧+替莫唑胺對(duì)比替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺治療晚期胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的隨機(jī)、對(duì)照、開放、多中心II期臨床研究，全國(guó)8家醫(yī)院參與。研究的目標(biāo)人群按原發(fā)灶是胰腺、非胰腺進(jìn)行分層，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤入組患者60例，非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤入組患者80例。胰腺、非胰腺組病理學(xué)分級(jí)是按2017年WHO病理分級(jí)（G1G2G3），1:1隨機(jī)分組使用替吉奧（根據(jù)體表面積，40-60mg，每天兩次口服，1-14天）+替莫唑胺（根據(jù)體表面積，200-300mg，每天一次口服，第10-14天），或替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺（第1-7天為100mg，第8-14天為200mg，第15天以后為300mg，每晚一次口服）。主要研究終點(diǎn)是ORR，次要研究終點(diǎn)是DCR、PFD、OS，以及MGMT與療效的關(guān)系。（二）研究入組STEM研究的PI單位是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)腫瘤醫(yī)院（趙宏、依荷芭·遲），分中心有鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（宋麗杰）、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（周宇紅）、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（方維佳）、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部腫瘤內(nèi)科（徐建明）、中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科（譚煌英）、青海大學(xué)附屬醫(yī)院（趙久達(dá)）、遼寧省腫瘤醫(yī)院（張睿）。STEM研究篩選了187例患者，140例隨機(jī)入組，47排除。140例入組患者中，69例接受三藥聯(lián)合治療，71例接受兩藥聯(lián)合治療。基線特征研究對(duì)病理分級(jí)（G1，G2，G3，AC，TC，未知）、Ki-67指數(shù)（＜5%，5-10%，＞10%）和MGMT表達(dá)（0或1+，2+或3+），以及原發(fā)灶部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、既往治療等特征都進(jìn)行了更細(xì)的分層，兩組患者基線特征基本維持平衡（下圖）。（三）研究結(jié)果主要研究終點(diǎn)ORRITT人群中（n=140），總的ORR為25.7%，DCR為79.3%。其中三藥聯(lián)合組ORR為26.1%，兩藥聯(lián)合組ORR為25.4%，兩組之間無顯著差異。在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中（n=80），三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的ORR分別為23.1%、17.1%，兩組之間無顯著差異。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中（n=60），三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的ORR分別為30.0%、36.7%，兩組之間無顯著差異。可以看出，三藥、兩藥聯(lián)合治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果高于治療非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這與以往的小樣本研究結(jié)果一致。ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效時(shí)間(IQR)分別為2.9個(gè)月、4.6個(gè)月。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)展慢，縮瘤也相對(duì)較慢，很多患者通常需要4-5周期治療后，才會(huì)達(dá)到PR。ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效持續(xù)時(shí)間分別為12.7個(gè)月、未達(dá)到（NC）。在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效持續(xù)時(shí)間分別為5.5個(gè)月、9.9個(gè)月。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效持續(xù)時(shí)間都未達(dá)到。主要研究終點(diǎn)ORR亞組分析研究對(duì)年齡、性別、ECOG評(píng)分、病理分級(jí)、原發(fā)部位、確診時(shí)間、Ki-67指數(shù)和MGMT表達(dá)等都進(jìn)行了ORR亞組分析，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組之間都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。次要研究終點(diǎn)PFS在ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的PFS分別為12.9、11.5個(gè)月，兩組之間無顯著差異。研究同樣對(duì)PFS進(jìn)行了多因素的亞組分析，結(jié)果也都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。次要研究終點(diǎn)OS在ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的OS無顯著差異。符合方案人群（PP）亞組分析亞組分析顯示，G分級(jí)與STEM療效無相關(guān)性。G1患者4例（30.8%）達(dá)到PR；G2患者1例（1.2%）達(dá)到CR、21例（25.3%）達(dá)到PR；G3患者6例（26.1%）達(dá)到PR，AC患者3例（17.6%）達(dá)到PR。亞組分析還顯示，不同Ki-67指數(shù)ORR無顯著差異；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)STEM的有效性優(yōu)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。結(jié)果顯示，G分級(jí)與PFS、OS呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)；Ki-67指數(shù)與PFS、OS呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PFS、OS優(yōu)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。MGMT表達(dá)與療效（ORR）顯著相關(guān)性研究在證實(shí)STEM是治療中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的要有效方案后，進(jìn)一步探索可以有效性預(yù)測(cè)的標(biāo)志物。在腦膠質(zhì)瘤中，MGMT表達(dá)是替莫唑胺藥物療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。STEM研究顯示，MGMT（0/1+）低表達(dá)患者的ORR達(dá)到36%，顯著優(yōu)MGMT（2/3+）高表達(dá)患者的8%；MGMT（0/1+）低表達(dá)患者的PFS達(dá)到19.1個(gè)月，顯著優(yōu)于MGMT（2/3+）高表達(dá)患者的5.4個(gè)月；MGMT（0/1+）低表達(dá)患者的OS未達(dá)到，MGMT（2/3+）高表達(dá)患者OS為25.6個(gè)月。STME研究首次證明了MGMT在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中是替莫唑胺治療有效性預(yù)測(cè)的敏感性標(biāo)志物。STEM不良反應(yīng)患者總體對(duì)STEM治療感受良好。在三藥聯(lián)合組中，最常見的不良反應(yīng)有22例（32%）患者出現(xiàn)惡心（1-2級(jí)），12例（18%）白細(xì)胞減少等；兩藥聯(lián)合組，最常見的是不良反應(yīng)有25例（35%）患者出現(xiàn)惡心（1-2級(jí)），11例（16%）白細(xì)胞減少等。有研究稱長(zhǎng)期使用替莫唑胺可能導(dǎo)致白血病，但STEM研究的140例患者均未有白血病發(fā)生，其中使用替莫唑胺最長(zhǎng)的超過4年。遲教授表示，關(guān)于替莫唑胺可能導(dǎo)致白血病的研究多為腦膠質(zhì)瘤，治療中在使用替莫唑胺的基礎(chǔ)上，還會(huì)結(jié)合全腦放療，可能會(huì)導(dǎo)致了白血病發(fā)生率提高，而單獨(dú)使用替莫唑胺不會(huì)提高。（四）研究結(jié)論STEM研究首次前瞻性證明了替吉奧+替莫唑胺聯(lián)合治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全人群的治療效果。研究證實(shí)，替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奧+替莫唑胺治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的ORR分別為26.1%和25.4%，兩組間無顯著差異；替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奧+替莫唑胺的PFS分別為12.9個(gè)月、11.9個(gè)月，OS未達(dá)到，且兩組間都無顯著差異。三藥聯(lián)合治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果未優(yōu)于兩藥聯(lián)合，未來還是以兩藥聯(lián)合治療為主。在符合方案人群（PP）亞組分析顯示，STEM方案在不同G分級(jí)患者的療效無顯著差異；不同Ki-67指數(shù)的ORR無顯著差異；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)STEM的有效性優(yōu)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。STEM研究首次前瞻性驗(yàn)證在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全人群中，MGMT狀態(tài)是替莫唑胺治療有效性的療效預(yù)測(cè)的敏感性標(biāo)志物。MGMT（0/1+）低表達(dá)患者的療效顯著優(yōu)于MGMT（2/3+）高表達(dá)患者。（五）研究意義STEM研究首次前瞻性驗(yàn)證替莫唑胺、替吉奧治療在中國(guó)人群的療效意義。首次前瞻性驗(yàn)證兩藥聯(lián)合基礎(chǔ)上聯(lián)合血管靶向治療沙利度胺并不增效。首次前瞻性驗(yàn)證在胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中替莫唑胺、替吉奧治療療效。首次前瞻性驗(yàn)證在不同G分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中替莫唑胺、替吉奧方案療效。首次前瞻性驗(yàn)證MGMT狀態(tài)對(duì)替莫唑胺、替吉奧方案的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。（六）其他同類研究：E2211研究2022年ASCO會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)前瞻性的II期E2211研究，比較替莫唑胺與替莫唑胺+卡培他濱治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效。研究納入144例患者，隨機(jī)接受替莫唑胺單藥治療，或替莫唑胺+卡培他濱治療。主要研究終點(diǎn)為PFS。E2211研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR為40%，單藥組為34%；研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，聯(lián)合組PFS為22.7個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥組的14.4個(gè)月；兩組的OS無顯著差異。E2211研究也探討了MGMT狀態(tài)與療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，MGMT（1/2+）低表達(dá)組中，單藥、雙藥組的ORR分別為48%、57%；MGMT（3+）高表達(dá)組中，單藥、雙藥組的ORR分別為19%、8%。進(jìn)一步基因檢測(cè)顯示，MGMT陰性患者中，單藥、雙藥組的ORR分別為80%、100%；，MGMT陽(yáng)性患者中，單藥、雙藥組的ORR分別為27%、46%。研究也驗(yàn)證了MGMT狀態(tài)對(duì)替莫唑胺的療效存在相關(guān)性，MGMT低表達(dá)患者的PFS優(yōu)于高表達(dá)患者。STEM研究與E2211研究都是II期隨機(jī)對(duì)照研究，研究結(jié)果得到了互相驗(yàn)證。在研究設(shè)計(jì)方面，STEM研究納入胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，而E2211研究只納入胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者；STEM研究對(duì)比兩藥與三藥，E2211研究對(duì)比單藥與兩藥等；此外兩項(xiàng)研究在G分級(jí)、重要研究終點(diǎn)、人群特點(diǎn)等方面都有一定差異。三、STEM研究后的思考：MGMT(2/3+)患者的最佳治療選擇？STEM研究之后，教授進(jìn)行了新的思考。STEM研究顯示MGMT(2/3+)患者的治療效果有限，他們的最佳治療選擇應(yīng)該是什么，應(yīng)選擇非替莫唑胺的化療、靶向治療或是SSA？對(duì)于腫瘤負(fù)荷大、分級(jí)較高、腫瘤進(jìn)展較快的這些患者，他們的最佳化療方案是什么？這些有待于進(jìn)一步研究。目前一些研究顯示，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3分級(jí)的化學(xué)治療的ORR為22.5%-56.4%，PFS為6.8-28個(gè)月，OS為19.2-41個(gè)月。總結(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病部位、G分級(jí)與預(yù)后相關(guān)。對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，SSA類藥物治療、靶向藥物治療和替莫唑胺為基礎(chǔ)化療的療效肯定，療效異質(zhì)性還需進(jìn)一步探索。STEM方案首次前瞻性驗(yàn)證了在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全人群療效，前瞻性驗(yàn)證了不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在異質(zhì)性。胰腺較非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)STEM的有效性更高。STEM研究顯示，MGMT免疫組化低表達(dá)為替莫唑胺方案有效的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。未來還應(yīng)繼續(xù)探索MGMT高表達(dá)患者人群的治療方案。一、替莫唑胺引起的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)率如何？STEM研究中，患者第1-14天，每天兩次口服替吉奧，此階段患者非必須使用止吐藥物；第10-14天加用替莫唑胺，患者在加用替莫唑胺前30-60分鐘，要口服昂丹司瓊4-8mg。患者基本可以耐受，出現(xiàn)惡心、嘔吐的相對(duì)較少。STME研究中，三藥聯(lián)合組22例（32%）患者出現(xiàn)惡心（1-2級(jí)），兩藥聯(lián)合組25例（35%）出現(xiàn)惡心（1-2級(jí)）。二、與其他同類藥相比，替莫唑胺有什么優(yōu)勢(shì)？國(guó)內(nèi)外的研究都確認(rèn)替莫唑胺治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效。國(guó)內(nèi)治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤沒有其他的藥物。國(guó)外的回顧性研究使用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶，對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效率約30%，對(duì)非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效率約12-18%，但是缺乏前瞻性研究。替莫唑胺的是口服藥物，相比靜脈化療，患者接受度更好，不良反應(yīng)率也不高。在如今疫情時(shí)期，替莫唑胺的療效已經(jīng)得到確認(rèn)，三、選擇替吉奧的原因？國(guó)外基礎(chǔ)研究、臨床研究都證實(shí)，替吉奧可減少氟尿嘧啶的心臟毒性非活性代謝產(chǎn)物，因此替吉奧的心臟毒性極低。STEM研究納入的患者多數(shù)高齡，通常合并有高血壓、糖尿病等疾病，相比于卡培他濱，替吉奧的耐受性更好，且不良反應(yīng)更少。替吉奧的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，相對(duì)易于處理。在STEM研究中有極少數(shù)患者因?yàn)樘婕獖W的皮膚毒性，出現(xiàn)了皮疹，改用卡培他濱。四、免疫治療、放療、化療、靶向治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的優(yōu)缺點(diǎn)都有哪些，以及臨床上應(yīng)如何選擇？免疫治療免疫治療對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤目前沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往的一些研究顯示免疫治療對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效性很低。遲教授表示，未來需要探索免疫治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果，尤其是NETG3。因?yàn)橄啾萅ETG1G2，NETG3在分子病理學(xué)方面存在一定差異，但是否對(duì)免疫治療有敏感性，仍需進(jìn)一步研究。放療放療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面也沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。現(xiàn)實(shí)存在一些患者，例如位于胰腺、直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因手術(shù)困難，在放療后取得一定效果，但這些患者較少，未形成系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)。化療與靶向治療化療方案例如STEM（替吉奧/替莫唑胺）、CAPTAM（卡培他濱/替莫唑胺），在胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效優(yōu)于靶向治療，尤其是縮瘤率高于靶向治療。對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，中國(guó)的靶向藥物索凡替尼的PR為20%，STEM研究中的PR達(dá)到30%、37%，如果進(jìn)一步篩選MGMT低表達(dá)的患者，STEM方案的有效性會(huì)更高。對(duì)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，目前療效最好的靶向藥物是索凡替尼，有效率約10%。而STEM方案的有效率20%左右，效果優(yōu)于靶向治療。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大，進(jìn)展較快，需要盡快縮瘤，功能性癥狀需要盡快改善的患者，化療的地位還是不可忽視。但是，任何治療都不能長(zhǎng)期使用，患者會(huì)有耐藥和進(jìn)展。各種治療方案都不可缺少，需要更多的治療手段。在不良反應(yīng)方面，靶向藥