2022神經內分泌腫瘤重要研究成果解讀（全文）STEM研究是全球首個在胰腺和非胰腺神經內分泌腫瘤（NETs）患者中，開展前瞻性替莫唑胺（TMZ）聯合替吉奧（S-1）為基礎化療方案的有效性和安全性研究，且首次前瞻性證實MGMT表達可作為替莫唑胺為基礎藥物治療的潛在生物標志物，填補了G3患者人群和非胰腺神經內分泌腫瘤研究數據空白。STEM研究是由醫生發起、全國8家醫院參與的一項開放標簽、多中心、II期隨機對照臨床試驗，研究持續三年多，結果于2022年926日在柳葉刀子刊eClinicalMedicine（IF：17.033）發表。STEM研究旨在對比替吉奧+替莫唑胺，與替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺治療進展期或晚期胰腺、或非胰腺神經內分泌腫瘤的效果。一、研究背景2010年的神經內分泌腫瘤病理學分級為：神經內分泌瘤NETG1，NETG2，NECG3。2017年，WHO在2010年的分級基礎上，對胰腺神經內分泌腫瘤NECG3細分出NETG3亞型，對胃腸神經內分泌腫瘤的亞型細分尚未有定論。到2019年，胃腸神經內分泌腫瘤也補充了NETG3病理分級。（一）生長抑素類似物（SSA）治療SSA治療神經內分泌腫瘤的隨機對照研究以藥物對比安慰劑為主，研究進展緩慢。PROMID研究是第一項神經內分泌腫瘤的隨機對照研究，納入85例患者，使用長效奧曲肽對比安慰劑，結果顯示長效奧曲肽組的疾病進展時間（TTP）顯著延長（14.3個月vs.6個月）。另一項關于SSA的是CLARINET研究，使用蘭瑞肽對比安慰劑治療神經內分泌腫瘤，結果顯示蘭瑞肽組的24個月PFS率有顯著提高（65%vs.33%）。PROMID研究是以組織胚胎學進行的分級，CLARINET研究是在胃腸胰腺做了更詳細的分析，兩項研究納入的Ki-67指數都相對較低（＜2%vs.＜10%），納入患者的肝轉移瘤負荷相對較低。總的來說，SSA類藥物的有效性不超過5%，縮瘤率相對較低，主要是控制腫瘤的發展速度。（二）靶向治療靶向治療胰腺神經內分泌腫瘤的研究有Radiant-3和SU1111。這兩項研究是納入過去12個月內進展的胰腺神經內分泌腫瘤患者，分別使用依維莫司對比安慰劑、舒尼替尼對比安慰劑，兩項研究都達到主要研究終點。兩項研究結果顯示，治療組都比安慰組的PFS有顯著延長，但腫瘤的縮瘤率相對較低（約5%～10%）。Radiant-4研究是首個靶向治療非胰腺神經內分泌腫瘤的隨機對照研究，研究終點是PFS。結果顯示，治療組的PFS較安慰劑組有顯著延長，但縮瘤率只有約2%，相對較低。（三）化學治療鏈脲霉素國外開展了一些鏈脲霉素聯合氟尿嘧啶或蒽環類藥物的小樣本研究，結果顯示有效率為30%左右。但是，國外關于鏈脲霉素的研究還停留在20世紀90年代，采用的評價方法為WHO療效評估方法，而不是RECIST療效評價方法，研究也都是單臂研究，沒有隨機對照。國外上市了鏈脲霉素用于神經內分泌腫瘤治療，但該藥物沒有在中國上市，國內沒有相關研究。替莫唑胺以替莫唑胺為基礎的前瞻性、回顧性的小樣本研究顯示，在胰腺神經內分泌腫瘤中的有效率最高。這些研究的樣本數在11-30例，有效率約33%-70%，使用替莫唑胺聯合貝伐珠單抗、沙利度胺、或卡培他濱等藥物。基于以上研究結果，遲教授團隊結合中國患者腫瘤負荷較大、進展速度較快的特點，開展了替吉奧聯合替莫唑胺的回顧性研究，納入10例胰腺、10例非胰腺的神經內分泌腫瘤患者，根據WHO2017年分級標準，進行NETG1、G2、G3的篩選。論文于2018年發表，結果顯示，胰腺、非胰腺組的ORR都達到40%。在得到較好的結果后，為進一步探索替莫唑胺能否聯合抗血管生成等藥物提高效果，于是設計開展了II期的STEM研究。二、STEM研究在開展II期的STEM研究前，尚有很多待解決的臨床和基礎研究問題，包括：1、以替莫唑胺為基礎的方案，在中國的神經內分泌腫瘤患者中前瞻性療效如何？2、替莫唑胺聯合卡培他濱在胰腺神經內分泌腫瘤的療效是否可以在非胰腺（胃腸、肺胸腺）神經內分泌腫瘤中同樣實現？3、替莫唑胺、卡培他濱聯合抗血管生成藥物是否療效更好？4、替吉奧更適合亞洲人群，心臟毒性和手足反應小于卡培他濱，替吉奧替代卡培他濱聯合卡培他濱是否可行？5、在不同級別或不同Ki-67指數的神經內分泌腫瘤對化療的反應率是否存在差異？6、腦膠質瘤MGMT表達是替莫唑胺藥物療效的預測指標，神經內分泌腫瘤是否也可將MGMT表達作為療效預測指標？7、不同部位神經內分泌腫瘤基因組學特征，是否有差異？以及ctDNA療效預測價值，由于很多神經內分泌腫瘤患者初診時難以確定原發灶，因此探索不同部位的基因組學特征，以便幫助確定原發病灶。（一）STEM研究設計STEM研究是替吉奧+替莫唑胺對比替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺治療晚期胰腺、非胰腺神經內分泌瘤患者的隨機、對照、開放、多中心II期臨床研究，全國8家醫院參與。研究的目標人群按原發灶是胰腺、非胰腺進行分層，胰腺神經內分泌腫瘤入組患者60例，非胰腺神經內分泌腫瘤入組患者80例。胰腺、非胰腺組病理學分級是按2017年WHO病理分級（G1G2G3），1:1隨機分組使用替吉奧（根據體表面積，40-60mg，每天兩次口服，1-14天）+替莫唑胺（根據體表面積，200-300mg，每天一次口服，第10-14天），或替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺（第1-7天為100mg，第8-14天為200mg，第15天以后為300mg，每晚一次口服）。主要研究終點是ORR，次要研究終點是DCR、PFD、OS，以及MGMT與療效的關系。（二）研究入組STEM研究的PI單位是中國醫學科學腫瘤醫院（趙宏、依荷芭·遲），分中心有鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科（宋麗杰）、復旦大學附屬中山醫院（周宇紅）、浙江大學醫學院附屬第一醫院（方維佳）、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部腫瘤內科（徐建明）、中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科（譚煌英）、青海大學附屬醫院（趙久達）、遼寧省腫瘤醫院（張睿）。STEM研究篩選了187例患者，140例隨機入組，47排除。140例入組患者中，69例接受三藥聯合治療，71例接受兩藥聯合治療。基線特征研究對病理分級（G1，G2，G3，AC，TC，未知）、Ki-67指數（＜5%，5-10%，＞10%）和MGMT表達（0或1+，2+或3+），以及原發灶部位、遠處轉移、既往治療等特征都進行了更細的分層，兩組患者基線特征基本維持平衡（下圖）。（三）研究結果主要研究終點ORRITT人群中（n=140），總的ORR為25.7%，DCR為79.3%。其中三藥聯合組ORR為26.1%，兩藥聯合組ORR為25.4%，兩組之間無顯著差異。在非胰腺神經內分泌腫瘤組中（n=80），三藥聯合組、兩藥聯合組的ORR分別為23.1%、17.1%，兩組之間無顯著差異。在胰腺神經內分泌腫瘤組中（n=60），三藥聯合組、兩藥聯合組的ORR分別為30.0%、36.7%，兩組之間無顯著差異。可以看出，三藥、兩藥聯合治療胰腺神經內分泌腫瘤的效果高于治療非胰腺神經內分泌腫瘤，這與以往的小樣本研究結果一致。ITT人群中，三藥聯合組、兩藥聯合組的中位有效時間(IQR)分別為2.9個月、4.6個月。神經內分泌腫瘤發展慢，縮瘤也相對較慢，很多患者通常需要4-5周期治療后，才會達到PR。ITT人群中，三藥聯合組、兩藥聯合組的中位有效持續時間分別為12.7個月、未達到（NC）。在非胰腺神經內分泌腫瘤組中，三藥聯合組、兩藥聯合組的中位有效持續時間分別為5.5個月、9.9個月。在胰腺神經內分泌腫瘤組中，三藥聯合組、兩藥聯合組的中位有效持續時間都未達到。主要研究終點ORR亞組分析研究對年齡、性別、ECOG評分、病理分級、原發部位、確診時間、Ki-67指數和MGMT表達等都進行了ORR亞組分析，發現三藥聯合組、兩藥聯合組之間都沒有統計學差異。次要研究終點PFS在ITT人群中，三藥聯合組、兩藥聯合組的PFS分別為12.9、11.5個月，兩組之間無顯著差異。研究同樣對PFS進行了多因素的亞組分析，結果也都沒有統計學差異。次要研究終點OS在ITT人群中，三藥聯合組、兩藥聯合組的OS無顯著差異。符合方案人群（PP）亞組分析亞組分析顯示，G分級與STEM療效無相關性。G1患者4例（30.8%）達到PR；G2患者1例（1.2%）達到CR、21例（25.3%）達到PR；G3患者6例（26.1%）達到PR，AC患者3例（17.6%）達到PR。亞組分析還顯示，不同Ki-67指數ORR無顯著差異；胰腺神經內分泌腫瘤對STEM的有效性優于非胰腺神經內分泌腫瘤。結果顯示，G分級與PFS、OS呈負相關趨勢；Ki-67指數與PFS、OS呈負相關趨勢；胰腺神經內分泌腫瘤的PFS、OS優于非胰腺神經內分泌腫瘤。MGMT表達與療效（ORR）顯著相關性研究在證實STEM是治療中國神經內分泌腫瘤患者的要有效方案后，進一步探索可以有效性預測的標志物。在腦膠質瘤中，MGMT表達是替莫唑胺藥物療效的預測指標。STEM研究顯示，MGMT（0/1+）低表達患者的ORR達到36%，顯著優MGMT（2/3+）高表達患者的8%；MGMT（0/1+）低表達患者的PFS達到19.1個月，顯著優于MGMT（2/3+）高表達患者的5.4個月；MGMT（0/1+）低表達患者的OS未達到，MGMT（2/3+）高表達患者OS為25.6個月。STME研究首次證明了MGMT在神經內分泌腫瘤中是替莫唑胺治療有效性預測的敏感性標志物。STEM不良反應患者總體對STEM治療感受良好。在三藥聯合組中，最常見的不良反應有22例（32%）患者出現惡心（1-2級），12例（18%）白細胞減少等；兩藥聯合組，最常見的是不良反應有25例（35%）患者出現惡心（1-2級），11例（16%）白細胞減少等。有研究稱長期使用替莫唑胺可能導致白血病，但STEM研究的140例患者均未有白血病發生，其中使用替莫唑胺最長的超過4年。遲教授表示，關于替莫唑胺可能導致白血病的研究多為腦膠質瘤，治療中在使用替莫唑胺的基礎上，還會結合全腦放療，可能會導致了白血病發生率提高，而單獨使用替莫唑胺不會提高。（四）研究結論STEM研究首次前瞻性證明了替吉奧+替莫唑胺聯合治療在神經內分泌腫瘤全人群的治療效果。研究證實，替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奧+替莫唑胺治療神經內分泌腫瘤的ORR分別為26.1%和25.4%，兩組間無顯著差異；替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奧+替莫唑胺的PFS分別為12.9個月、11.9個月，OS未達到，且兩組間都無顯著差異。三藥聯合治療神經內分泌腫瘤的效果未優于兩藥聯合，未來還是以兩藥聯合治療為主。在符合方案人群（PP）亞組分析顯示，STEM方案在不同G分級患者的療效無顯著差異；不同Ki-67指數的ORR無顯著差異；胰腺神經內分泌腫瘤對STEM的有效性優于非胰腺神經內分泌腫瘤。STEM研究首次前瞻性驗證在神經內分泌腫瘤全人群中，MGMT狀態是替莫唑胺治療有效性的療效預測的敏感性標志物。MGMT（0/1+）低表達患者的療效顯著優于MGMT（2/3+）高表達患者。（五）研究意義STEM研究首次前瞻性驗證替莫唑胺、替吉奧治療在中國人群的療效意義。首次前瞻性驗證兩藥聯合基礎上聯合血管靶向治療沙利度胺并不增效。首次前瞻性驗證在胰腺、非胰腺神經內分泌腫瘤中替莫唑胺、替吉奧治療療效。首次前瞻性驗證在不同G分級神經內分泌腫瘤中替莫唑胺、替吉奧方案療效。首次前瞻性驗證MGMT狀態對替莫唑胺、替吉奧方案的療效預測價值。（六）其他同類研究：E2211研究2022年ASCO會議上報告了一項前瞻性的II期E2211研究，比較替莫唑胺與替莫唑胺+卡培他濱治療胰腺神經內分泌腫瘤的療效。研究納入144例患者，隨機接受替莫唑胺單藥治療，或替莫唑胺+卡培他濱治療。主要研究終點為PFS。E2211研究結果顯示，聯合組ORR為40%，單藥組為34%；研究達到主要研究終點，聯合組PFS為22.7個月，顯著優于單藥組的14.4個月；兩組的OS無顯著差異。E2211研究也探討了MGMT狀態與療效的關系。結果顯示，MGMT（1/2+）低表達組中，單藥、雙藥組的ORR分別為48%、57%；MGMT（3+）高表達組中，單藥、雙藥組的ORR分別為19%、8%。進一步基因檢測顯示，MGMT陰性患者中，單藥、雙藥組的ORR分別為80%、100%；，MGMT陽性患者中，單藥、雙藥組的ORR分別為27%、46%。研究也驗證了MGMT狀態對替莫唑胺的療效存在相關性，MGMT低表達患者的PFS優于高表達患者。STEM研究與E2211研究都是II期隨機對照研究，研究結果得到了互相驗證。在研究設計方面，STEM研究納入胰腺、非胰腺神經內分泌腫瘤患者，而E2211研究只納入胰腺神經內分泌腫瘤患者；STEM研究對比兩藥與三藥，E2211研究對比單藥與兩藥等；此外兩項研究在G分級、重要研究終點、人群特點等方面都有一定差異。三、STEM研究后的思考：MGMT(2/3+)患者的最佳治療選擇？STEM研究之后，教授進行了新的思考。STEM研究顯示MGMT(2/3+)患者的治療效果有限，他們的最佳治療選擇應該是什么，應選擇非替莫唑胺的化療、靶向治療或是SSA？對于腫瘤負荷大、分級較高、腫瘤進展較快的這些患者，他們的最佳化療方案是什么？這些有待于進一步研究。目前一些研究顯示，胃腸胰神經內分泌腫瘤G3分級的化學治療的ORR為22.5%-56.4%，PFS為6.8-28個月，OS為19.2-41個月。總結神經內分泌腫瘤是一類異質性腫瘤，發病部位、G分級與預后相關。對于神經內分泌腫瘤，SSA類藥物治療、靶向藥物治療和替莫唑胺為基礎化療的療效肯定，療效異質性還需進一步探索。STEM方案首次前瞻性驗證了在神經內分泌腫瘤全人群療效，前瞻性驗證了不同部位神經內分泌腫瘤存在異質性。胰腺較非胰腺神經內分泌腫瘤對STEM的有效性更高。STEM研究顯示，MGMT免疫組化低表達為替莫唑胺方案有效的療效預測指標。未來還應繼續探索MGMT高表達患者人群的治療方案。一、替莫唑胺引起的惡心、嘔吐等不良反應率如何？STEM研究中，患者第1-14天，每天兩次口服替吉奧，此階段患者非必須使用止吐藥物；第10-14天加用替莫唑胺，患者在加用替莫唑胺前30-60分鐘，要口服昂丹司瓊4-8mg。患者基本可以耐受，出現惡心、嘔吐的相對較少。STME研究中，三藥聯合組22例（32%）患者出現惡心（1-2級），兩藥聯合組25例（35%）出現惡心（1-2級）。二、與其他同類藥相比，替莫唑胺有什么優勢？國內外的研究都確認替莫唑胺治療神經內分泌腫瘤有效。國內治療神經內分泌腫瘤沒有其他的藥物。國外的回顧性研究使用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶，對胰腺神經內分泌腫瘤中的有效率約30%，對非胰腺神經內分泌腫瘤中的有效率約12-18%，但是缺乏前瞻性研究。替莫唑胺的是口服藥物，相比靜脈化療，患者接受度更好，不良反應率也不高。在如今疫情時期，替莫唑胺的療效已經得到確認，三、選擇替吉奧的原因？國外基礎研究、臨床研究都證實，替吉奧可減少氟尿嘧啶的心臟毒性非活性代謝產物，因此替吉奧的心臟毒性極低。STEM研究納入的患者多數高齡，通常合并有高血壓、糖尿病等疾病，相比于卡培他濱，替吉奧的耐受性更好，且不良反應更少。替吉奧的不良反應主要為血液學毒性，相對易于處理。在STEM研究中有極少數患者因為替吉奧的皮膚毒性，出現了皮疹，改用卡培他濱。四、免疫治療、放療、化療、靶向治療在神經內分泌腫瘤治療中的優缺點都有哪些，以及臨床上應如何選擇？免疫治療免疫治療對于神經內分泌腫瘤目前沒有循證醫學證據。既往的一些研究顯示免疫治療對神經內分泌腫瘤的有效性很低。遲教授表示，未來需要探索免疫治療在神經內分泌腫瘤的效果，尤其是NETG3。因為相比NETG1G2，NETG3在分子病理學方面存在一定差異，但是否對免疫治療有敏感性，仍需進一步研究。放療放療在神經內分泌腫瘤方面也沒有循證醫學證據。現實存在一些患者，例如位于胰腺、直腸的神經內分泌腫瘤，因手術困難，在放療后取得一定效果，但這些患者較少，未形成系統的臨床研究數據。化療與靶向治療化療方案例如STEM（替吉奧/替莫唑胺）、CAPTAM（卡培他濱/替莫唑胺），在胰腺、非胰腺神經內分泌腫瘤的療效優于靶向治療，尤其是縮瘤率高于靶向治療。對于胰腺神經內分泌腫瘤，中國的靶向藥物索凡替尼的PR為20%，STEM研究中的PR達到30%、37%，如果進一步篩選MGMT低表達的患者，STEM方案的有效性會更高。對于非胰腺神經內分泌腫瘤，目前療效最好的靶向藥物是索凡替尼，有效率約10%。而STEM方案的有效率20%左右，效果優于靶向治療。對于腫瘤負荷較大，進展較快，需要盡快縮瘤，功能性癥狀需要盡快改善的患者，化療的地位還是不可忽視。但是，任何治療都不能長期使用，患者會有耐藥和進展。各種治療方案都不可缺少，需要更多的治療手段。在不良反應方面，靶向藥