抗真菌藥物進展與氟康唑合理應用第一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日主要內容侵襲性真菌感染現狀簡介抗真菌藥物進展與分類各類抗真菌藥物臨床應用與氟康唑合理應用第二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染現狀簡介（一）

侵襲性真菌感染常常是醫院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率達40%，侵襲性曲霉病病死率達50%以上。真菌與哺乳動物細胞同屬于真核細胞,抗真菌藥物作用于真菌細胞同時也易對人體細胞產生毒性作用;此外,臨床治療真菌感染的藥物有限、用藥劑量較大、療程長，因此不良反應較多，毒性較大,成為臨床應用抗真菌藥的主要瓶頸。掌握各類抗真菌藥的PK/PD特點和不良反應，對于臨床合理選擇和應用抗真菌藥物治療深部真菌感染至關重要。

第三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染現狀簡介（二）真菌感染的危險因素廣譜強效抗生素應用免疫抑制劑廣泛使用癌癥患者放療、化療留置V導管、導尿管、腦室引流管燒傷病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多第四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染現狀簡介（三）因癌癥治療后生存期延長，造血干細胞移植，實體器官移植，艾滋病，新型免疫抑制劑等導致的易感人群增加

真菌病原體模式改變（能走動、不必臥床的患者增加？免疫抑制增加？新化療/移植方法？留置導管？生存期更長？）

新的抗真菌藥物侵襲性真菌感染特征改變第五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日真菌機會感染的危險因素有哪些？屏障破壞?念珠菌屬

?曲霉

(肺移植)暴露?地方性真菌病?曲霉及其他霉菌遺傳??念珠菌?曲霉.定量或定性中性粒細胞功能障礙?念珠菌屬?曲霉及其他霉菌細胞介導免疫缺陷?隱球菌?地方性真菌病代謝?念珠菌?毛霉菌病（高血糖）

?曲霉

(鐵過載)侵襲性真菌感染現狀簡介（四）第六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日真菌感染對嚴重敗血癥結局的影響：一項在外科危重病患者中進行的多中心配對隊列研究(中國)Xieetal.CritCare2008;12:1-9.病原體菌株數(n[%])白色念珠菌58(58)熱帶念珠菌17(17)光滑念珠菌15(15)近平滑念珠菌3(3)曲霉3(3)其他或未分型4(4)?318名敗血癥患者中，90名(28.3%)發生侵襲性真菌感染(n=100培養陽性)?真菌感染導致ICU時間延長3倍(P<0.0001);住院費用2倍

(P=0.001);死亡率上升(67.8vs.41.2%,P<0.001)侵襲性真菌感染現狀簡介（五）第七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日侵襲性念珠菌病的發病機制無疾病培養/抗原癥狀和體征培養/組織病理學預后預防搶先治療經驗性治療粗死亡率40%疾病負擔確診治療發病率/死亡率廣譜抗生素導管嗜中性粒細胞減少癥，腎上腺皮質激素

手術等如果12小時內未開始抗真菌療法院內死亡率將翻番**Morrelletal.AntimicrobAgentChemother2005;49;3640.G實驗,PCR侵襲性真菌感染現狀簡介（六）第八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日Pfaller,etal,JClinMicro,Jan2008,Vol.46,No.1,p.150-156菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分離結果

亞太國家歐洲拉美北美菌株(958)(1787)(1112)(1489)白色念珠菌57.158.447.950.0平滑念珠菌8.513.95.723.8近平滑念珠菌15.910.618.614.0熱帶念珠菌14.28.619.97.7克柔念珠菌0.94.91.61.5高里念珠菌0.70.53.60.3葡萄牙念珠菌0.61.30.61.5侵襲性真菌感染現狀簡介（七）第九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日念珠菌兩性霉素BaFLUCITRAVOR棘白菌素白色念珠菌SSSSS熱帶念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSSSS-NS?平滑念珠菌S-IS-DD-RS-DD-RS-S-DDS克柔念珠菌S-IRS-DD-RSS葡萄牙念珠菌S-RSSSSA無確立斷點

AdaptedfromPappasetal.ClinInfectDis.2004;38:161-189.念珠菌菌群藥敏特征

侵襲性真菌感染現狀簡介（八）第十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日侵襲性真菌病的抗真菌療法細胞膜真菌主要使用麥角固醇代替膽固醇?兩性霉素B（1958）

?酮康唑（1982）

?氟康唑，伊曲康唑（1990年）

?脂質體兩性霉素B制劑（1995-1997年）?伏立康唑(2002)?

泊沙康唑(2007)

細胞壁哺乳動物細胞缺乏葡聚糖，幾丁質聚合物組成的細胞壁結構

?卡泊芬凈（2001）?米卡芬凈(2004)?阿尼芬凈(2006)

DNA合成與哺乳動物細胞相比，某些化合物可優先被真菌激活，從而抑制了DNA合成

?氟胞嘧啶（1973）

侵襲性真菌感染現狀簡介（九）第十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日院內真菌感染發病率逐年上升MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌真菌0年膿毒血癥患者數(例)一項對10,319,418例膿毒血癥患者進行的持續22年的回顧性研究結果侵襲性真菌感染現狀簡介（十）第十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日念珠菌感染的發病率及死亡率均較高近20年來，念珠菌血癥的發病率升高約487％Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.*所有患者(包括其他疾病患者)10/100000*487％250010203040100050000總體念珠菌血癥患者數(例)侵襲性念珠菌病歸因死亡率約40％-50%20年前如今侵襲性真菌感染現狀簡介（十一）第十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日念珠菌是ICU中最常見的致病真菌ICU患者發生念珠菌感染的比例較內科及外科病房高10倍Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.侵襲性真菌感染現狀簡介（十二）第十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日近5年，非白色念珠菌感染的累計發病率達60％BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一項自1999-2003年，對ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結果140%23%15%9%13%白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌其它侵襲性真菌感染現狀簡介（十三）第十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日非白色念珠菌感染比例逐年增加BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一項自1999-2003年，對ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結果10203040019992000200120022003年非白色念珠菌白色念珠菌菌株數(株)侵襲性真菌感染現狀簡介（十四）第十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日曲霉的發病率遠高于臨床實際所見，相關死亡率高達80%一項自2000年-2003年對1850例入住ICU無惡性腫瘤患者的回顧性隊列研究結果MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發病率尸檢檢出率6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率71/89侵襲性真菌感染現狀簡介（十五）第十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日界定易發生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，結合ICU常規檢測手段，早期獲取真菌感染線索，是挽救患者生命的有效手段侵襲性真菌感染現狀簡介（十六）第十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭*COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分類*包括肝，腎，心臟功能衰竭非中性粒細胞缺乏疾病分類COPD多器官功能衰竭膿毒血癥治療方法分類激素治療既往使用廣譜抗生素中心靜脈插管腹部外科手術使用呼吸機患者狀態血流動力學狀態嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU侵襲性真菌感染現狀簡介（十七）第十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日入住ICU與非白色念珠菌及曲霉感染具有較高的相關性ShorrAFetal.CritCareMed.2007;35:1077-1083MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發生侵襲性曲霉感染的非血液惡性腫瘤患者，入住ICU后平均約21天確診2入住ICU的真菌感染患者中，約63.2%的患者感染非白色念珠菌1侵襲性真菌感染現狀簡介（十八）第二十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（一）多烯類抗生素類兩性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素等吡咯類克霉唑、咪康唑、酮康唑//氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺類萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素類（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑）卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、anidulafungin其它環吡酮胺、阿莫羅芬、利拉奈特第二十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（二）作用機理分類代表性類別代表性品種作用于細胞膜麥角固醇結合劑多烯類兩性要素B作用于細胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶第二十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（三）

唑類抗真菌藥吡咯類抗深部真菌藥由咪唑類發展到三唑類。從第一代發展到第三代，第三代吡咯類屬于三唑類。第二十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（四）唑類抗深部真菌藥分類化學分類分代代表性品種咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑伊曲康唑伏立康唑FluconazoleitraconazoleVoriconazole第二十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（五）咪唑類1、咪唑類抗真菌藥的咪康唑由于抗菌活性低，美國等國家只有局部外用劑型用于淺部真菌病，不再作為全身給藥。全身用藥已從2002版我國基本藥物中刪除。2、酮康唑由于不良反應嚴重已很少作為全身用藥。酮康唑片劑已從我國基本藥物名單中刪除。三唑類抗深部感染真菌藥的分類

第二十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（六）三氮唑類的基本結構為第二十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（七）

目前臨床應用或正在研究的三氮唑類按其結構類型可分為兩類1、氟康唑類（芳基三氮唑丙醇衍生物）第二十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（八）3位側鏈：氟康唑R＝伏立康唑＝雷伏康唑＝（次甲基三唑）（乙基-5‘-氟嘧啶）（乙基氰基噻唑）第二十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（九）氟康唑類（苯乙基三唑類）短鏈三唑類（3位側鏈，1－2個芳香環）（三唑環）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）第二十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（十）2、伊曲康唑類（芳基乙基三氮唑環戊縮酮）類化合物（環戊縮酮）第三十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（十一）伊曲康唑類（苯乙基環氧戊環三唑類）長鏈三唑類（3位側鏈，4－5個芳環）第三十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物進展與分類（十二）

兩類抗真菌藥物化學結構的不同，決定了兩類抗真菌藥物不同的“命運”！第三十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日作用機理1、三唑類抗真菌藥分子中都有無取代基的三唑環作為藥效基團的主環，亦稱A環，A環上1位N原子通過一個次甲基與中心C原子相連。抗菌藥物進展與分類（十三）第三十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日2.三唑A環4位N原子是與真菌P450酶上血紅素鐵相結合的關鍵活性部分。

3.都有一個與中心C原子相連接的2、4位鹵代苯基，鹵代的規律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。作用機理（續）抗菌藥物進展與分類（十四）第三十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麥角固醇生物合成的關鍵步驟，需要專一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因編碼為ERG11/ERG16）作用機理抗菌藥物進展與分類（十五）第三十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日唑類抗真菌藥是麥角固醇合成酶抑制劑，通過抑制CyP450-14DM阻止麥角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌細胞內積累，導致細胞內容物滲出和細胞膜的改變。三氮唑的4位N原子與靶酶CyP450-14DM上的鐵原子以共價鍵結合，抑制了靶酶的催化活性。作用機理（續）抗菌藥物進展與分類（十六）第三十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日與Fe形成配位鍵（以共價鍵結合）CyP450-14DMCyP450-14DM抗菌藥物進展與分類（十七）第三十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

多數抗真菌藥物藥效學/藥動力學關系尚不夠明確與完整【1,2】接受抗真菌藥物治療患者病情復雜，其治療效應尚與患者基礎疾病及自身免疫力有關雖抗菌藥物血藥濃度可替代不同組織中濃度以及產生毒性反應器官中藥物濃度，但在血管濃度與效應關系不肯定情況下就存有困難【2】抗真菌藥物應用困難[1]AndesD,AntimicrobAgentschemother2003;47:1179-86[2]AndesD,InfectDesclinNorthAm2006;20:679-97抗菌藥物進展與分類（十八）第三十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

雖然本類藥物與氨基糖苷類、氯霉素、萬古霉素等相比，其藥效學/藥動學相關性資料尚欠完整，血藥濃度監測臨床實踐尚處于嬰兒期，但在最佳化劑量選擇、降低不良反應、保證安全性上已顯示了其價值。首先，氟胞嘧啶監測已有充分臨床資料，其它個體間和個體內動力學參數變異較大，三唑類藥物的監測對劑量選擇具有重要意義。棘白菌素將隨著更多研究和臨床經驗積累其血藥濃度監測也將有所發展。抗真菌藥物血藥濃度監測必要性抗菌藥物進展與分類（十九）第三十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

一、氟康唑的構效關系

1．氟康唑主要是一種低脂溶性藥物，與同為第一代的三唑類伊曲康唑等高脂溶性唑類藥物相比，在化學結構上具有分配性好的優點。這是由于：①氟康唑分子量小，為305，而伊曲康唑為706；②氟康唑2位中央C上有一個羥基增加了水溶性；氟康唑各類抗真菌藥的臨床應用（一）第四十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日當前氟康唑合理應用的問題劑量給藥方案各類抗真菌藥的臨床應用（二）第四十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日氟康唑合理應用關注點PKPDPK/PD相關性各類抗真菌藥的臨床應用（三）第四十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

由于氟康唑具有分子量小，2位具有羥基及2、3位具有利于分配的雙三唑基團化學結構，所以在藥動學具有非常多的優勢氟康唑藥動學(一)

各類抗真菌藥的臨床應用（四）第四十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日1、吸收完全在藥動學上可增加其水溶性，改善口服時的生物利用度，空腹口服時生物利用度可達到90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛

親脂性與親水性得到相對的平衡，分配性好，所以在體內能廣泛分布，特別是在腦脊液中能達到血濃度的60～80％。3、代謝：提高其在體內的化學穩定性，使其在體內極少代謝，維持較長半衰期。4、排泄：

80%原型,11%代謝物經腎排泄氟康唑藥動學(二)------氟康唑的藥代動力學特點

各類抗真菌藥的臨床應用（五）第四十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日氟康唑組織/血漿濃度比水皰液1唾液1腦脊液0.5-0.9痰液1指甲1陰道液正常皮膚10陰道組織1尿液10蛋白結合率11-12%分布容積0.56-0.82L/kg氟康唑藥動學(三)----分布各類抗真菌藥的臨床應用（六）第四十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日線性動力學（一級動力學）A、定比消除定比消除，其消除速度與體內藥量的一次方呈正比，所以亦稱定比消除，其量（lnC）－時（t）曲線呈直線。B半衰期在一級動力學，半衰期是固定數值，不因血藥濃度而改變。－dc/dt＝KCn，n=1，一級動力學K為消除速率常數lnCt氟康唑藥動學(四)

----速率過程各類抗真菌藥的臨床應用（七）第四十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日一.平均穩態血濃度（Css）需5～6個t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相當于6.25~7.5d，約1周達穩態。二.3.32個t1/2（4.15d）達穩態濃度（Css）90％，4～5d相當于3.25~4t1/2。三.氟康唑每日給藥一次，其t1/2為30h則達到穩態后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0氟康唑藥動學(五)-----氟康唑的半衰期與給藥方案各類抗真菌藥的臨床應用（八）第四十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日治療藥物濃度要求腦膜炎2.5-15.1ug/ml真菌感染1.9-8ug/ml氟康唑藥效學(一)

各類抗真菌藥的臨床應用（九）第四十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗菌譜白色念珠菌光滑念珠菌(多數菌株中敏)近平滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌氟康唑藥效學(二)

各類抗真菌藥的臨床應用（十）第四十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日念珠菌屬高敏≤8ug/ml中敏16-32ug/ml耐藥>64ug/ml新型隱球菌3-6.25ug/ml氟康唑藥效學(三)----MIC值各類抗真菌藥的臨床應用（十一）第五十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

劑量與血濃度關系單次400mgCmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)單次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速200mg/小時）5-10天達穩態血濃，如首日用單次日劑量，日應用兩次，可在第二天即接近穩態AUC口服100mg混懸劑AUC為105mg/L/hr200mg栓劑AUC為151mg/L/hr22個老人單次口服50mgAUC為76.4±20.3ug/ml/hr

氟康唑藥效學特點各類抗真菌藥的臨床應用（十二）第五十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

平均血清濃度和T＞MIC時間無評定效應意義500例口咽部念珠菌感染的回顧性分析：當24小時AUC/MIC＞25有效率>90%，反之AUC/MIC＜25，有效率＜70%臨床IFI治療中77例非中性粒細胞缺乏念珠菌菌血癥劑量MIC比例存活組為13.3±10.5、非存活組為7.0±8.0（P=0.03），而AUC/MIC比例僅見傾向性四個研究600例侵襲性念珠菌菌血癥血濃回顧性分析顯示：當AUC/MIC＞25，臨床有效率為70%。而當AUC/MIC＜25時，僅有47%氟康唑血濃與效應關系

各類抗真菌藥的臨床應用（十三）第五十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

現資料不多39例IFI劑量為800-2000mg/日共有11/39出現ADR情況如下：8例肝功能異常2例消化道反應1例多形性紅斑3列劑量＞2000mg/日均產生神經毒性，該劑量組病員穩態血濃度高達91.8mg/l

氟康唑血濃與不良反應關系各類抗真菌藥的臨床應用（十四）第五十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

血濃測定方法眾多，HPLC、GC和生物分析法，但非常規應用借助其動力學參數及劑量、血濃、AUC數據接前述藥效學要求計算與選用劑量應根據患者病情情況、器官功能資料選用預估血濃結論：不支持常規檢測氟康唑血濃度

氟康唑血濃鑒定臨床意義各類抗真菌藥的臨床應用（十五）第五十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日抗真菌藥物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?+/-TimeT>M25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/MaspergillusFugistatic+/-Con/time3-10氟康唑PK與PD(一)各類抗真菌藥的臨床應用（十六）第五十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日PK/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長藥物抗真菌作用與24h-AUC/MIC(AUIC)最為相關氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)與抗真菌療效最為相關，

AUIC＝20～25時療效最佳。吡咯類（azolederivative）

氟康唑PK與PD(二)各類抗真菌藥的臨床應用（十七）第五十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日口服100mg,AUC105-151mg/L/hr

或105-151ug/ml/hr

如為200mg,則可達210-302ug/ml/hr

如為400mg,則可達420-606ug/ml/hr當MIC≤8ug/ml時

200mg劑量時,AUC/MIC比值可達26-38當MIC=16ug/ml時

200mg劑量時,AUC/MIC比值可達13-19400mg劑量時,AUC/MIC比值可達26-38當MIC=32ug/ml400mg劑量時,AUC/MIC比值可達13-18.93各類抗真菌藥的臨床應用（十八）

氟康唑PK與PD（三）第五十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日從PK與PD研究知如感染病原體為高敏時氟康唑日劑量可選用200mg如感染病原體為中敏時氟康唑日劑量可選用200-400mg如感染病原體為中敏高值時氟康唑日則可首日劑加倍后再持續使用每日400mg維持治療氟康唑PK與PD(四)各類抗真菌藥的臨床應用（十九）第五十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天400毫克，隨后每天200毫克．根據臨床療效，每日劑量可增加到400毫克。療程根據臨床治療反應而確定．但對隱球菌腦膜炎，療程一般至少為6—8周可口服給藥。也可以以不超過10毫升／分鐘的速度靜脈滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化鈉溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）氟康唑PK與PD(五)-----吡咯類

各類抗真菌藥的臨床應用（二十）第五十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

劑型口服：膠囊劑、溶液劑，不得互換應用注射：羥丙基β環湖精復合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑個體間血濃度差異大，尤以膠囊劑更顯著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，穩態伊曲康唑血濃度差異達15倍

伊曲康唑概述各類抗真菌藥的臨床應用（二十一）第六十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

吸收生物利用度55%，但有劑型差異，溶液劑吸收大于膠囊劑食物影響：食物可促進膠囊劑吸收，但降低溶液劑吸收分布蛋白結合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各種組織中，組織中濃度可達血濃度3倍Vd11L/Kg代謝經P4503A4肝內廣泛代謝，代謝物超過30種30種代謝物羥基伊曲康唑為活性代謝物

伊曲康唑藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（二十二）第六十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

排泄總體清除率381ml/分腎：靜脈注射劑劑型中賦形劑：80-90%經尿排出。非活性代謝物40%經尿排出膽汁：55%劑量7天內經膽汁排出

伊曲康唑藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（二十三）第六十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

消除半衰期單劑給藥伊曲康唑和活性代謝物羥基伊曲康唑半衰期分別為21和12hr多劑達穩態后長達35-64hr達穩態后活性代謝物羥基伊曲康唑長達27-56hr血腹透均不能清除本品

伊曲康唑藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（二十四）第六十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

體內和體外研究證實本品較氟康唑、酮康唑有更廣抗菌譜和抗菌活性MIC值伊曲康唑氟康唑白念菌0.025-0.2ug/ml0.06-100ug/ml隱球菌0.025-0.05ug/ml3-6ug/ml曲霉菌＜0.09-0.4ug/ml_____________普通真菌＜1ug/ml_____________

伊曲康唑---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（二十五）第六十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

劑量、劑型和血濃膠囊劑溶液劑200mgq12×7天0.74ug/ml1.3ug/ml峰濃度100mg/qd0.5ug/ml200mg/qd1.1ug/ml最高峰濃200mg/bid2ug/ml

伊曲康唑---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（二十六）第六十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

AUC單次200mg和200mgq12h×15天后數值靜脈注射200Mg×7天峰濃平均濃度穩態濃度2.856ug/ml1.275ug/ml0.316-0.349ug/ml單次（0~∞）hr多劑量穩態伊曲康唑3.42ug/ml22.6ug/ml羥基伊曲康唑7.95ug/ml38.6ug/ml

伊曲康唑---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（二十七）第六十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

170例中性粒細胞缺乏患者接受伊曲康唑常規劑量預防感染，20例發生IFI，血濃如下：20例感染患者中僅48%患者血濃度＞0.5ug/ml，而余下未發生IFI患者100%血液濃度＞0.5ug/ml（P=0.039）20例中發生致死性感染患者血濃為0.120ug/ml，而未發生致死性感染患者的血濃為（P=0.039）另一研究選用伊曲康唑2周預防性治療提示血濃＜0.25ug/ml，感染發生率66.6%，而血濃＞0.25ug/ml僅為15.8%（P＜0.001）

伊曲康唑---血濃與效應關系各類抗真菌藥的臨床應用（二十八）第六十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

AIDS患者口咽部念珠菌感染應用伊曲康唑200mg/日治療，當本品血濃＞0.5ug/ml，治療成功率65-89%。而血濃≤0.5ug/ml，成功率僅為44-48%組織胞漿病治療指南建議穩態隨機血清濃度應不低于1ug/ml曲霉治療指南由于曲霉治療周期長，故采用伊曲康唑治療應測定口服后2-4hr血濃度。且應在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性與血濃關系報道缺乏

伊曲康唑---血濃與效應關系各類抗真菌藥的臨床應用（二十九）第六十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

由于對所有感染最佳治療濃度尚未確定，故不主張常規檢測在組織胞漿病及曲霉治療中推薦監測。前者血濃應＞1ug/ml，后者應在0.5-1ug/ml在預防性應用中血濃度應＞

0.25-1ug/ml，可降低感染發生率測定方法以HPLC法為主，可避免羥基伊曲康唑測定誤差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）

伊曲康唑---血濃測定臨床意義各類抗真菌藥的臨床應用（三十）第六十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

伏立康唑由于經CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代謝。由于酶基因多態性，CYP2C19具有較大個體間差異，在種族有快慢代謝，個體間個體內也有較大代謝差異口服給藥吸收受胃內環境影響大藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響伏立康唑（一）概述各類抗真菌藥的臨床應用（三十一）第七十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

一、構效關系

提高對曲菌靶酶的親和力提高在體內的抗菌活性提高對曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍各類抗真菌藥的臨床應用（三十二）第七十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

三唑類氟康唑的衍生物，屬于第二代三唑類抗真藥，抗菌譜較氟康唑、伊曲康唑廣，對曲霉菌屬，念珠菌屬，隱球菌屬，皮炎芽生菌、和孢子菌等特別是對耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌屬及曲霉菌屬均具有良好的抗菌作用。二、作用與用途：各類抗真菌藥的臨床應用（三十三）第七十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

主要用于治療侵入性曲霉病，以及對氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌病（包括克魯斯念珠菌）感染及由足放線病菌屬（ScedosporiumSpp.）和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染。各類抗真菌藥的臨床應用（三十四）第七十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日三.藥動學特點伏立康唑有口服及靜脈給藥兩種劑型，口服生物利用度達90％以上，吸收受食物影響。在腦脊液中的濃度與血濃度相似，其消除半衰期為6小時。伏立康唑主要在肝臟代謝，代謝酶主要是CyP2C19，次要代謝酶為CyP2C9和CyP3A4，腎排泄原形藥物<5%。

各類抗真菌藥的臨床應用（三十五）第七十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日四.非線性動力學1、定量消除（零級消除）2、典型米氏動力學——米氏消除量（lnC）－時（t）曲線不呈直線。3、非線性動力學的特點1).藥物消除不遵守一級動力學，遵守米氏方程2).藥物消除半衰期隨劑量的增加而延長3).AUC與劑量不呈正比，當劑量增加，AUC顯著增加4).平均穩態血藥濃度也不與劑量成正比各類抗真菌藥的臨床應用（三十六）第七十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日T1/2AUC劑量劑量各類抗真菌藥的臨床應用（三十七）第七十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日4.伏立康唑的一般動力學特點

由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動力學呈非線性。如果口服劑量從每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此給予推薦的負荷劑量（靜脈滴注和口服）后，24小時內其血藥濃度接近于穩態濃度。如不給予負荷劑量，多劑量給藥后大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩態。各類抗真菌藥的臨床應用（三十八）第七十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日五、伏立康唑組織濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X各類抗真菌藥的臨床應用（三十九）第七十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日六.伏立康唑注射劑的作用特點

伏立康唑注射劑是以二丁醚硫β－環糊精（SβED)為賦形劑的粉針劑。環糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者具有圓柱狀結構，可以在圓柱內包合伏立康唑，環糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強，從而增溶。各類抗真菌藥的臨床應用（四十）第七十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

環糊精與伏立康唑的結合力包括疏水力、范德華力、氫鍵結合力及耦極間相互作用力，這些力都是較弱的物理結合力，所以是環糊精與伏立康唑包合的復合物。二丁醚硫β－環糊精在環糊精中的增溶力強，不良反應低。各類抗真菌藥的臨床應用（四十一）第八十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

吸收口服生物利用度96%食物對吸收影響大。高脂飲食Cmax和AUC分別下降34%和24%分布蛋白結合率58%，在血液0.9-15ug/ml結合率穩定且不受肝功能影響廣泛分布在各組織中包括腦脊液和胸膜液中Vd值為4.6L/kg代謝肝內廣泛代謝，主要代謝物N-氧代謝物非活性伏立康唑（二）---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（四十二）第八十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

排泄80-83%代謝物經腎臟排泄代謝物也經膽汁排出小于2%原型藥物經腎排出消除半衰期6hr，但終末半衰期為劑量相關性，故不用于預測累積或消除血透可清除本品伏立康唑（二）---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（四十三）第八十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

伏立康唑對念珠菌族抗菌活性強于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對光滑念珠菌與兩性霉素相似對念珠菌族MIC值敏感：小于1ug/ml中敏：≥2ug/ml耐藥：≥4ug/ml對曲霉菌MIC值對臨床分離62株曲霉菌屬MIC50：0.5ug/mlMIC90：1.0ug/ml

伏立康唑（三）---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（四十四）第八十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

真菌感染治療濃度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對光滑念珠菌與兩性霉素相似劑量與血濃口服首日400mgq12h繼之200Mgq12h共十天。十天末Cmax2.08ug/ml34例骨髓干細胞移植200mg/次2次/日，平均血濃為2.0±1.8ug/ml，300mg組為2.5±1.9ug/ml伏立康唑（三）---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（四十五）第八十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

靜脈給藥首日6mg/kgq12h，繼之3mg/kgq.d.共十天十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kgq12h.峰濃恒定大于3ug/ml伏立康唑（三）---藥動學特點各類抗真菌藥的臨床應用（四十六）第八十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

預測血濃與效應關系最佳指標為AUC/MIC值為20-25時，對氟康唑敏感和耐藥菌株均有效。其相當性大于峰濃/MIC和T＞MIC，前者為R282%，后二者R263%和75%一個28例至少有一次伏立康唑血濃度測定結果顯示10/28例伏立康唑血濃＞2.05ug/ml具有正性臨床結果。余下8/18例血濃＜2.05ug/ml疾病進展或死亡。11例由于血濃＜2.0ug/ml從而增加劑量，8人死亡

治療曲霉素感染5例中3/5例血濃始終＜0.25ug/ml者3/5治療失敗伏立康唑（四）---血濃與效應關系各類抗真菌藥的臨床應用（四十七）第八十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

血濃升高與肝功能損害、視覺障礙有正向關系一研究顯示6/22例血濃＞6ug/ml出現肝功能障礙或者肝衰竭另一研究顯示15/137例出現短暫視覺異常。上述病例分析知血清濃度從＜1至＞6ug/ml伏立康唑（五）---血濃與不靈反應各類抗真菌藥的臨床應用（四十八）第八十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

由于伏立康唑藥代動力學參數個體差異大以及血濃和毒副反應關系，建議在重度IFIS病人中應進行血濃監測在組織胞漿病治療指南中建議監測血濃治療范圍應為2-6mg/l測定方法應選用HPLC法伏立康唑（六）---血濃監測的臨床意義各類抗真菌藥的臨床應用（四十九）第八十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

廣譜抗真菌三唑類藥物僅有口服混懸液劑型，無胃腸道外劑型動力學參數具體顯著個體差異血濃與所患基礎疾病相關應用于難治性或其他三唑類不能耐受的病員

泊沙康唑（一）概述各類抗真菌藥的臨床應用（五十）第八十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

吸收口服吸收快食物影響：當與食物同服用時，吸收增加2.6-4倍。與高脂飲食同服用時（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白結合率98%肺上皮襯液（ELF）和小泡細胞中有高度分布，ELF/血漿和小泡細胞/血漿比分別為和泊沙康唑（二）---動力學特點

各類抗真菌藥的臨床應用（五十一）第九十頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

Vd值1774L（范圍343-3088L）高值提示體內有廣泛血管外分布和進入各組織。大范圍值提示分布有個體差異，現知與基礎疾病有關代謝肝廣泛代謝主要為葡萄糖醛酸化，代謝物未見生物活性為CYP3A4抑制劑排泄腎13-14%主要為代謝物糞便71-77%泊沙康唑（二）---動力學特點

各類抗真菌藥的臨床應用（五十二）第九十一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

總清除率32L/hr（范圍21.2-76.1多計量）且與劑量相關肝損害時總清除率下降接輕、中、重分別下降18%、36%和28%消除半衰期為35hr（范圍20-66hr）泊沙康唑（二）---動力學特點

各類抗真菌藥的臨床應用（五十三）第九十二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

廣譜抗真菌藥。對氟康唑、伊曲康唑耐藥念珠菌屬，及對伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素耐藥曲霉菌屬。體外試驗仍具有抗菌活性MIC值對念珠菌組MIC90從0.06-4ug/ml對曲霉菌屬MIC90從1ug/ml真菌感染治療藥物濃度：583-1103ng/ml泊沙康唑（三）---藥效學特點

各類抗真菌藥的臨床應用（五十四）第九十三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

劑量與血濃12名志愿者采用200mg/次4次/日禁食狀態下服7天平均Cmax2300ug/ml單次服用200和400mg本品禁食狀態下平均Cmax分別為132ug/ml和121-181ug/mlAUC劑量AUC200mg4次/天132000ng.hr/ml200mg3次/天15900ng.hr/ml400Mg2次/天9093-52300ng.hr/ml泊沙康唑（三）---藥效學特點

各類抗真菌藥的臨床應用（五十五）第九十四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

大量實驗性感染顯示效應主要與AUC/MIC相關。在歐洲處方指導中提出AUC/MIC比值應～200臨床研究顯示泊沙康唑臨床響應率與血濃關系如下：平均濃度0.134mg/l0.411-0.719mg/l1.25mg/l最大濃度0.142mg/l0.467-0.852mg/l1.48mg/l臨床響應率24%(4/17例)＞50%(18/34例)75%(12/16例)泊沙康唑（四）---血濃與效應關系

各類抗真菌藥的臨床應用（五十六）第九十五頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

暴露量和預防效應與治療有關不良反應包括胃腸道肝功能異常。皮疹均與升高血濃相關按照上述結果提出在采用200mg3次/日。治療二天后，給藥后3-5hr血濃應＞0.350mg/l、在治療七天后，給藥后3-5hr血濃度＞0.700mg/l平均濃度≤0.700mg/l≥0.700mg/lIFIS發生率3.87-6.52%0-1.88%泊沙康唑（四）---血濃與效應關系

各類抗真菌藥的臨床應用（五十七）第九十六頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

治療曲霉感染等時，效應和增強藥物暴露有關。故增強藥物吸收提高血漿濃度有主要臨床意義組織胞漿病治療指南中指出由于廣泛個體間變異和潛在藥物相互作用，測定穩態血濃是有利于治療的基于現有有限數據，適宜靶血清濃度Cmax應大于1.48mg/l，平均·血清濃度應大于1.35mg/l（治療5-7天后）泊沙康唑（五）---血濃測定臨床意義

各類抗真菌藥的臨床應用（五十八）第九十七頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

符合下列情況應監測血濃度治療中疾病進展合并應用有潛在藥物相互作用藥物吸收差或依從性差時重度IFI患者測定方法：有HPLC和生物測定法。但HPLC尚是首選方法泊沙康唑（五）---血濃測定臨床意義

各類抗真菌藥的臨床應用（五十九）第九十八頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

1956年問世至今已53年當前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，隱球菌病，皮膚真菌感染播散性患者抗菌譜廣，具潛在殺菌活性安全性低，不良反應發生率高*腎毒性*電介質紊亂—低血鉀癥*貧血*輸注相關反應發生率高為提高安全性，進行了廣泛制劑改進，各種脂質體制劑問世二性霉素B（一）---簡述各類抗真菌藥的臨床應用（六十）第九十九頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

吸收口服：錠劑僅9%肌注：不吸收分布腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度均為血清濃度67%胎盤：穿透好，在治療結束30天后（劑量1020mg）、胎盤組織中濃度為0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容積4L/kg代謝：無代謝，長期存于體內各種組織中排泄腎：40%消除半衰期：15天排泄：無論腹透及血透均不能消除本品二性霉素B（二）---藥代動力學特點各類抗真菌藥的臨床應用（六十一）第一百頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

MIC值：為濃度依賴性和具有長后效應抗真菌藥物【1,2,3】動物中實驗性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示Cmax/MIC值應為2-4，且此比例與應用劑型有關【2,3,4】兒科臨床應用脂質體二性霉素B證明當Cmax/MIC>40具有良好臨床效果（n=10）其中Cmax/MIC為67.9±17.5具有安全臨床效應，而Cmax/MIC為40.2±13.3，僅有部分效應P=0.021【5】[1]AndesD,InfectDisclinNorthAm2006;20:679-697[2]AndesD,StanstardT,conklinR,AntimicrobAgentschemother2001;45:922-6[3]WiedecholdNP,TamVH,chijetalAntimicrobAgentschemother2006;50:469-73[4]AndesD,SafdarN,MarchilloKetal.AntimicrobAgentschemother2006;50:674-84[5]HonyY,shawPJ,NatheEetal,AntimicrobAgentschemother2006;50:935-42各類抗真菌藥的臨床應用（六十二）

二性霉素B（三）第一百零一頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

雖體外動物實驗性感染的治療及少量臨床資料證實暴露量和效應關系，但由于下例原因：由于本品療效毒性和應用劑型有關由于本品療效毒性與患者基礎狀態及感染病原體有關,

故不主張常規監測本品血藥濃度二性霉素B（四）---血濃監測的臨床應用各類抗真菌藥的臨床應用（六十三）第一百零二頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

按照感染病原體選用劑量與給藥途徑采用靜脈給藥時，滴注時間應按劑型而定，如用普通劑型一般應為2-6hr，也可采用靜脈滴注為避免過敏反應可在首次給藥前將1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分鐘緩慢推注并在4hr內每30分測量一次及血壓按照腎功能調整給藥間隔時間*GFR>50ml/分24hr給藥一次*GFR10-50ml/分同上*GFR<10ml/分36hr二性霉素B（五）---臨床應用各類抗真菌藥的臨床應用（六十四）第一百零三頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

應用多年抗真菌藥兼有抗腫瘤作用【1】單一應用易于產生耐藥性【1】不良反應發生率高，包括胃腸道血液和神經系統【1】一般與二性霉素聯合應用治療隱球菌腦膜炎【2】嚴重的或難治的念珠菌【3】或曲霉菌感染【4】血藥濃度與療效及毒性反應具有肯定相關性氟胞嘧啶（一）---簡述[1]VermesA,GuchelaarHJ,DankertJ,JAntimicrobchemother2000;46:171-9[2]BennettJE,DismukesWE,DumaRJetal.N.EngJMed.1979;301:126-31[3]PappasPG,RexJH,SobelJDetal.clinInfectDis2004;38:161-89[4]SterensDA,KanVL,JudsonMAetal,clinInfectDis2000;30:696-709各類抗真菌藥的臨床應用（六十五）第一百零四頁，共一百一十八頁，2022年，8月28日

吸收：生物利用度80-90%分布蛋白結合率<4%廣泛分布各種組織中，脾、心、肝、腎和肺中濃度與血清濃度相近腦脊液濃度