抗菌藥物的不良反應

與合理用藥王睿1、臨床抗菌藥物應用現狀2、ADR定義與概況3、抗菌藥物ADR

主要內容抗生素發展的黃金期上世紀最重要的醫學貢獻很多制藥公司投資研發抗生素11種類抗生素>270種抗生素在臨床應用20世紀常見引起不良反應的藥物分布比例醫藥導報.2002,21:100

常見的引起不良反應的抗菌藥物分布抗感染藥物所致藥源性危害青霉素G--過敏性休克；氨基糖苷類—耳毒性、腎毒性；四環素—小黃牙；酮康唑—急性肝壞死；氯霉素—再生障礙性貧血，灰嬰綜合征；替馬沙星綜合征（DIC、溶貧、低血糖、肝腎功能障礙）；曲伐沙星—急性肝壞死；格帕沙星—Q-T間期延長。藥源性危害（Drugmisadventure）(簡稱藥害)是指藥物不良反應(Adversedrugreaction，ADR)和不合理用藥所致藥物毒副反應。常見的抗菌藥物ADR：A類藥物不良反應：又稱為劑量相關的不良反應。反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測，發生率高而死亡率低。如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。副作用、毒性反應、過度作用屬A類反應，首劑效應、撤藥反應、繼發反應后遺效應由于與藥理作用有關聯也屬A類反應范疇B類藥物不良反應：又稱為劑量不相關的不良反應。難預測，發生率低，占藥物不良的20%——25%，死亡率高。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。藥物變態反應和特異質反應屬B類反應。

按ADR與藥理作用關聯分類

(1)副作用（sideeffect）(2)毒性反應（toxicreaction）(3)過度作用（excessiveeffect）：(4)首劑效應又稱首劑綜合征（syndromeoffirstdose）(5)繼發反應（secondaryeffect）(6)后遺效應（aftereffect）(7)撤藥反應（withdrawalresponse）(8)依賴癥（dependence）(9)藥物變態反應（drugallergy）(10)特異質反應（idiomporacy）(11)三致作用：系指畸、致癌、致突變按ADR作用性質分類

①上市≤5年一切新藥的ADR；②上市>5年的嚴重/不尋常ADR（致死、致殘、致癌、致畸、致敏、致生命危險）；③藥物相互作用（DI）；④孕婦/哺育期用藥；⑤精神依賴性ADR及撤藥反應。另外新增加的3點是：

⑥某種已知ADR發生率上升；⑦用藥差錯（Medicationerror,ME）尤其是劑量過大的AE；⑧藥品缺乏療效或觀察到該藥存在缺陷的疑點。

哪些情況要報告？1、神經、精神系統反應：

近年來由于青霉素類用量加大，常可見中樞癥狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；鞘內或腦室內注入青霉素類，引發腦膜刺激癥或神經根刺激癥（頸項強直、頭痛、嘔吐、感覺過敏、背及下肢痛），大劑量可致高熱、驚厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循環衰竭；有的可致新生兒顱內壓升高；應用普魯卡因青霉素可引發精神癥狀，如幻視、幻聽、定向力喪失、猜疑、狂躁或憂郁等。β-內酰胺類抗生素ADR

2、低鉀血癥

大劑量青霉素G鈉鹽的應用可致大量鈉鹽進入循環，連續應用幾日可引起低鉀血癥，致精神不振、乏力、腹脹、心悸等，也可無癥狀，心電圖檢查可見有關異常，尚有竇性心動過速、室性早搏、血氣分析異常及代謝性堿中毒等。3、腎損害

以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。4、造成膽汁代謝紊亂，肝功損害

一過性血清轉氨酶升高、黃疸及出血。β-內酰胺類抗生素ADRβ-內酰胺類抗生素ADR5、二重感染：口腔感染腸炎或肛周炎偽膜性腸炎菌群交替性腸炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染敗血癥二重感染的特點：隱蔽性、復雜性、麻痹性、誤導性、難治性。1、腎毒性：主要是腎近曲小管上皮細胞受損，影響其功能，甚至導致細胞死亡。主要表現為蛋白尿，管型、紅細胞的出現，尿量亦可受影響，重者導致氮質血癥。新生兒、早產兒及老年人危險最大。2、營養不良綜合癥：長期口服某些氨基糖甙類抗菌藥物可致維生素B6等營養缺乏，引發相關癥狀。氨基糖甙類ADR

3、神經系統：（1）耳毒性：第八對腦神經損害，聽力障礙：內耳濃度過高，影響能量代謝，與鈉-鉀轉運，損害毛細胞。柯蒂氏器受損，早期為可逆性，毛細胞消失后不能復生，則為永久性損害。前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現為耳鳴、眩暈、平穩失調等。

氨基糖甙類ADR

（2）神經肌肉阻滯作用：

由于該類藥物可與鈣離子競爭結合乙酰膽堿，影響神經末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發生，臨床表現為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發生幾率依次為新霉素>鏈霉素>卡那霉素>慶大霉素及妥布霉素。（3）周圍神經炎：

表現為口唇及手足麻木，可能與藥物所含雜質或藥物引起維生素B缺乏有關。（4）精神癥狀：

有個例報道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發作。氨基糖甙類ADR

3、接觸性皮炎：與鏈霉素接觸的藥廠分裝工人、醫務人員等可能發生接觸性皮炎，一般于接觸后3～12月內發生，停止接觸后可逐漸減退。4、藥物熱：發熱與用藥顯示密切相關性，呈節律性表現，停用后不再發熱。氨基糖甙類ADR大環內酯類ADR

1、胃腸道反應：口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。有臨床病例報道尚可引發腸梗阻、急性彌漫性腸出血。新一代衍生物有明顯改善。2、肝功損害：以膽汁郁積為主，亦可發生肝實質損害。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，發生率較高，屬毒性反應。組織學檢查肝細胞壞死，主要為膽汁淤積及嗜酸性粒細胞浸潤，有認為是變態反應所致。多在服藥后10-20d后發生，與劑量無關。表現：黃疸、發熱、上腹痛、嗜酸性粒細胞增多、肝功改變、恢復較快，無后遺癥。3、耳毒性：老年腎功不良者偶發耳鳴及暫時性耳聾。

4、局部：靜滴或肌注后，可能產生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等，如靜滴紅霉素乳酸鹽。5、其它：偶可引起藥疹、藥物熱等。可見神經癥狀（神經麻木、重癥肌無力、重癥頭痛），精神異常，也有胰腺炎、低血糖、類關節炎樣癥狀、牙釉質損害、男性不育及溶血性貧血等相關個例報道。大環內酯類ADR氟喹諾酮類ADR

1、消化系統：如胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉。其機制是局部刺激引起的反應。2、神經系統：一般癥狀為頭昏、眩暈、耳鳴、失眠、疲倦、嗜睡、緊張、抑郁、煩躁、驚厥、神經過敏、震顫、步態不穩等。

（1）、顱內壓增高：國內報道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發育不完善，藥物更易進入中樞神經系統而中毒。氟喹諾酮類ADR

（2）、驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明FQNS可抑制腦內抑制性遞質γ-GABA與受體激動劑毒蠅醇的結合，使中樞神經系統興奮性增高，進而導致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關。

（3）、錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪斜、雙手搓丸樣動作等。

(4）、精神癥狀：如幻視、幻聽、語無倫次、煩躁不安等，應嚴格掌握劑量。

（5）、周圍神經炎：偶見四肢遠端麻木、蟻走感、肌力減退和遠端感覺減退呈手套、襪套樣分布。

氟喹諾酮類ADR

9、心臟毒性：如格帕沙星引起動物Q-T間期延長，上市后經270萬人臨床應用出現12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關，現已停止應用和在我國的臨床研究。

10、其他嚴重不良反應：替馬沙星事件。FDA在替馬沙星1991年上市后，1992年相繼收到300余例與之有關的低血糖、溶貧伴腎衰、DIC、死亡的報道。ABBOTT公司在1996年FDA專家會議上自動提出停止生產替馬沙星的決定。加替沙星有低血糖不良反應報道。

氟喹諾酮類ADR

[變態反應]1、斑丘疹：多個用藥后3天左右出現，多數在用藥中自動消失，不影響療程。個別可有出血性皮疹或惡性皮炎，需及時停藥治療。2、光敏性皮炎：服用FQNS同時受陽光照射可出現皮炎，白色人種較多發生，氟羅沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子結構第8位含鹵族元素者多見。1、腎損害：表現為結晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結石引發腎絞痛，嚴重時可見腰痛、尿少、尿閉、氮質血癥、最終發展為尿毒癥。2、血液系統：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。

3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現為中毒性肝炎。磺胺類ADR

磺胺類ADR

4、中樞神經系統及消化道反應：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態不穩、全身乏力等。5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關節炎，精神紊亂，偶見周圍神經炎。[變態反應]主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應。1、腎毒性：主要損傷腎小管，最初表現為蛋白尿、管型尿，繼而出現少量白細胞與紅細胞，發展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，嚴重時導致腎小管壞死，電解質紊亂。2、神經系統：

（1）、感覺障礙：通常表現為眩暈、感覺障礙（面部麻木、異常感覺）、四肢無力、復視、眼球震顫，嚴重時昏迷、抽搐、共濟失調，可出現精神癥狀。(2）、神經肌肉阻滯：可致呼吸麻痹，新斯的明解救無效，應立即人工呼吸及注射鈣劑。多肽類ADR多肽類ADR

（3）、腦膜刺激癥：鞘內注射多粘菌素可致頭痛、頸強直、嘔吐、發熱伴腦脊液中蛋白、細胞數均增高，嚴重時出現下肢癱瘓、大小便失禁、抽搐。（4）、耳蝸和前庭神經損害：早期表現為耳鳴，終致耳聾。是萬古霉素最嚴重的毒性。此外還可發生共濟失調、眩暈等。3、局部刺激癥狀：肌注多粘霉素可發生局部劇烈、持久的疼痛，加入局麻劑僅能暫時緩解。4、其它：