第三章酰化反應

AcylationReaction

概述

1定義：有機物分子中O、N、C原子上導入酰基的反應2分類：根據接受酰基原子的不同可分為：氧酰化、氮酰化、碳酰化3用途：藥物本身有酰基

活性化合物的必要官能團結構修飾和前體藥物羥基、胺基等基團的保護概述常用的酰化試劑常用的酰化試劑概述酰化機理酰化機理：加成-消除機理加成階段反應是否易于進行決定于羰基的活性：若L的電子效應是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進攻，而且使中間體穩定；若是給電子的作用相反。根據上述的反應機理可以看出，作為被酰化物質來講，無疑其親核性越強越容易被酰化。具有不同結構的被酰化物的親核能力一般規律為；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。概述

酰化機理：加成-消除機理

在消除階段反應是否易于進行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強些，OH-、OR-是相當強的堿，NH2-是更強的堿。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′

R:R為吸電子基團利于進行反應；R為給電子基團不利于反應

R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行概述催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應。酸催化的作用是它可以使羰基質子化，轉化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進攻的基團，從而加速反應進行。例：第一節氧原子的酰化反應

是一類形成羧酸酯的反應是羧酸和醇的酯化反應是羧酸衍生物的醇解反應醇的結構對酰化反應的影響伯醇(芐醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1)羧酸為酰化劑

提高收率:(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產物之一

(3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)催化劑(1)質子酸催化法:無機酸：濃硫酸,氯化氫氣體,

有機酸：苯磺酸，對甲苯磺酸等簡單，但對于位阻大的醇及叔醇容易脫水。(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法例(4)DCC二環己基碳二亞胺（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）例：鎮痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成2)羧酸酯為酰化劑酸催化機理：2)羧酸酯為酰化劑

例：酯交換完成某些特殊的合成2)羧酸酯為酰化劑

例：局麻藥丁卡因

2)羧酸酯為酰化劑

例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

2)羧酸酯為酰化劑活性酯的應用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯為酰化劑

活性酯的應用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯為酰化劑

②羧酸吡啶酯2)羧酸酯為酰化劑

③羧酸三硝基苯酯2)羧酸酯為酰化劑

④羧酸異丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）書上例子3）酸酐為酰化劑①H+

催化②Lewis酸催化3）酸酐為酰化劑③堿催化:無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機堿：吡啶，Et3N

3）酸酐為酰化劑混合酸酐的應用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）3）酸酐為酰化劑混合酸酐的應用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）例

3）酸酐為酰化劑混合酸酐的應用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐3）酸酐為酰化劑混合酸酐的應用其它3）酸酐為酰化劑例：鎮痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

4）酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化4）酰氯為酰化劑(酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例5)酰胺為酰化劑(活性酰胺)5)酰胺為酰化劑(活性酰胺)

二酚的氧酰化用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯第二節氮原子上的酰化反應比羧酸的反應更容易，應用更廣一脂肪氨-N酰化酰化劑種類與強弱順序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH與RNH2反應最佳催化劑：DCC、CDI、POCl3被酰化的結構對反應的影響：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺1羧酸為酰化劑

2羧酸酯為酰化劑例例3酸酐為酰化劑如用環狀酸酐酰化時，在低溫下常生成單酰化產物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不對稱酸酐,提高酸酐的分解活性例4酰氯為酰化劑5酰胺為酰化劑二、芳胺N-酰化——引入永久性酰基。是合成許多藥物時常用的反應例1

撲熱息痛（對羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮痛藥），其制備經過乙酰基化反應第三節碳原子上的酰化反應

一、芳烴的C-酰化碳原子上電子云密度高時才可進行酰化反應

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應取代基不會發生碳骨架重排

不可逆F-C反應的影響因素(1)酰化劑的影響：酰鹵﹥酸酐﹥羧酸、酯

含有芳基的酰化劑，易發生分子內酰化而得環酮用環狀酸酐作酰化劑，可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環和得芳酮衍生物(2）被酰化物的影響（電效應，立體效應）①鄰對位定位基對反應有利（給電子基團）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發生反應③有-NH2基要事先保護,因為其可使催化劑失去活性，變為再反應④導入一個酰基后，使芳環鈍化，一般不再進行傅-克反應⑤芳雜環⑥立體效應（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.2Hoesch反應（間接酰化)影響因素：底物為富電子芳烴，即苯環上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）

腈類化合物缺電子性強有利于反應最終產物為苯甲醛適用于酚類及酚醚類芳烴，也可用于吡咯、吲哚等雜環化合物，但不適用于芳胺。

該反應是Hoesch反應的特例，條件較Hoesch反應溫和。3Gattermann反應4Vilsmeier反應用N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷促進地芳環甲酰化的反應目的是要增大碳正離子的活性影響因素：(1)被酰化物：芳環上帶有一個供電子基即可(2)酰化劑(3)催化劑（活化劑）

例

5Reimer-Tiemann反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發生芳環氫被甲酰基取代的反應，叫做Reimer-Tiemann反應。二、烯烴的C-酰化機理三羰基α位C-酰化1活性亞甲基化合物的C-酰化X,Y=吸電子基團※脫乙酰基反應例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備2酮及羧酸衍生物的α-C酰化

（1）Claisen反應影響因素：i）ii)

iii)酯的結構的影響不同酯之間的交叉縮合，產物復雜，只有兩種酯之間一個不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：

HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

羧基上酯基離去羧基上酯基離去例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成（2）Dieckmann反應（分子內的Claisen反應）四、“極性反轉”在親核酰化反應中的應用定義：