關于老年房顫出血與栓塞風險第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日老年房顫卒中與其風險評估華法林抗凝治療的出血風險與預防新型口服抗凝藥物的優勢與地位第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日房顫是老年人最常見的持續性心律失常,65歲以上7.2%，

80歲以上10%。房顫可使缺血性腦卒中的風險增加5倍。

70歲以上房顫患者5.3%，

80歲以上房顫患者32.9%。HobbsFD,etal..TheSAFEstudy.HealthTechnolAssess2005;9:1-90WolfPA,etal..theFraminghamStudy.Stroke1991;22:983-8第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日心房顫動患病率中國及其他地區約1000萬

中國房顫患者5.5%5.4%≥50yrs,USA(CHS),singleECG≥65yrs,UK,singleECG≥60yrs,Netherlands,singleECG&medicalrecord≥50yrs,UK,singleECG≥55yrs,Netherlands,singleECG≥35yrs,USA,medicalrecord≥50yrs,UK,singleECGReviewresults≥60yrs,Australia,triennialsurvey≥40yrs,Japan,singleECG≥60yrs,HongKong,singleECG≥35yrs,mainland,China,singleECG≥35yrs,Denmark,singleECG25-64yrs,westGerman,singleECG≥15yrs,India,singleECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日心房纖顫是心源性卒中的最常見原因Wolfetal.stroke1991;/health/dci/Diseases/af/af_signs.html;Fusteretal.Circulation2006;Paciaronietal.stroke2007SingerDEetal.Chest2008;33:546S–592S.GoAS.AmJGeriatrCardiol2005;14:56–61.AF是卒中的重要危險因素，增加危險4-5倍1AF患者，心房內特別是左心耳部位的異常血流導致血液易凝集成塊2,3凝血塊可能遷移到腦部而導致缺血性卒中2約20%的缺血性卒中是由于心源性因素引起的

；其中，AF是最常見的病因，占到15%4,5,6AF是80歲以上人群腦梗死的首要原因（36%）第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日AF和非AF患者的CV事件率EventrateofCVdeath/MI/Stroke(%)Time(months)AFNon-AF血管性死亡、MI和卒中事件在AF患者遠高于非AF患者0510061224108GotoSetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.AmHeartJ2008;156:855-863.第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日AF者卒中風險CHADS2評分CHADS2評分充血心衰1高血壓175歲以上 1糖尿病 1卒中癥狀或TIA 2CHADS2評分患者卒中年卒中發生率(95%CI)012020.81463172.22523234.53337258.642201910.9565612.365213.7美國ACCP9加拿大2012AF指南中國2012房顫抗凝共識仍然繼續推薦CHADS2評分第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險(b)基于危險因素的CHA2-DS2-VASc評分危險因素評分心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡≥75歲2糖尿病1卒中/一過性腦缺血發作/血栓－栓塞2血管疾病a1年齡65－74歲1性別因素(如女性)1最多得分9CammAJetal.EurHeartJ2012第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日CHA2-DS2-VASc評分患者(n=73538)1年隨訪中的卒中與血栓血栓事件發生率(%)94623.64828522.387142021.506424419.745894215.264138879.273173715.922127713.71180232.01063690.78OlesenJB,etal.BMJ.2011;342:d124.CHA2DS2-VASc評分和卒中風險的關聯性第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日CHA2DS2-VASc評分系統可用于優化CHADS2得分為0－1分患者的卒中危險分層無卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數1年隨訪患者－年事件卒中率(95%

CI)CHADS2得分0－140,2721,4053.49(3.31－3.68)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.65－1.08)CHA2DS2-VASc=18,8801591.79(1.53－2.09)CHA2DS2-VASc=211,8634353.67(3.34－4.03)CHA2DS2-VASc=311,4736605.75(5.33－6.21)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.68－10.02)CHADS2-得分=017,3272751.59(1.41－1.79)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.65－1.08)CHA2DS2-VASc=16,8181191.75(1.46－2.09)CHA2DS2-VASc=23,347902.69(2.19－3.31)CHA2DS2-VASc=325083.20(1.60－6.40)CHADS2=122,9451,1304.92(4.65－5.22)CHA2DS2-VASc=12,069401.93(1.42－2.64)CHA2DS2-VASc=28,5163454.05(3.65－4.50)CHA2DS2-VASc=311,2236525.81(5.38－6.27)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.68－10.02)在CHADS2=0的患者中，c統計量為0.537(0.539－0.608)；當包含CHA2DS2-VASc時，該統計量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日老年房顫卒中與其風險評估華法林抗凝治療的出血風險與預防新型口服抗凝藥物的優勢與地位第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日LeifFriberg,etal.Circulation.2012;125:2298-2307.瑞典房顫隊列研究：幾乎所有房顫患者，不服用抗凝藥物出現缺血性卒中的風險遠高于服用抗凝藥物的出血風險LeifFriberg,etal.Circulation.2012;125:2298-2307.該研究為瑞典住院患者的注冊研究，共納入182678例房顫患者圖為根據CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分計算的卒中和出血風險不同組合下口服抗凝藥患者的生存率口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益顱內出血風險CHA2DS2-VASC0-2分

CHA2DS2-VASC≥3分

HAS-BLED0-2分

HAS-BLED≥3分

栓塞性卒中第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎疾病的治療——“上游治療”消融轉復陣發無癥狀持續長期持續永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預防的核心策略抗凝治療CammAJetal.EurHeartJ2012第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日老年心房顫動的診治中國專家建議2011第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日心房顫動抗凝治療中國專家共識2012CHADS2評分風險分層預防策略≥2高危OAC1中危OAC>ASA0低危無需治療在常規監測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經經過多個臨床試驗證實，要優于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日ACCP2012房顫指南：抗凝藥物的選擇卒中風險推薦治療CHADS2=0不進行抗栓治療(優選)或阿司匹林(2B)CHADS2=1口服抗凝藥優先于不進行抗栓治療(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不適合服用口服抗凝藥的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)CHADS2≥2口服抗凝藥優先于不進行抗栓治療(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B)不適合服用口服抗凝藥的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)華法林INR目標值2.5(范圍2-3)阿司匹林:75-325mg/日YouJJetal.Chest2012;141（2suppl）：e531S-75S.第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日*ACTIVEA,NEnglJMed2009;360:1-13**HartRG,etal.AnnInternMed.2007;146:857-867***AVERROES;ESCHotline2010ComparisonofAntithromboticTreatmentsversusASAinAF*Clopidogrel+ASA**VKA***Apixaban

FavorstreatmentFavorsASA100%50%050%100%Relativeriskreduction(95%CI)

FavorstreatmentFavorsASA50%050%100%Relativeriskincrease(95%CI)StrokeReductionIncreaseinIntracranialBleeding-28%-38%-52%+87%+128%+9%100%17第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日中國心房顫動抗栓治療現狀2%華法林60%無抗凝38%阿司匹林

90.36%非抗凝9.64%華法林人群流調胡大一等。中華內科雜志，2004；孫藝紅等。中華內科雜志，2004；43：258-260住院病人第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日

GuoYTetalClinicalInterventionsinAging2010:5157–162我院高齡AF患者華法林應用僅5.7%第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢原因：華法林存在諸多臨床使用局限需要劑量調整和監測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日老年AF患者應用華法林出血風險

時間研究嚴重出血率/年

1994年5項臨床隨機研究1.3%2005年JAMA、Stroke雜志兩項研究0.1～0.6%2007年Hylek研究7.2%2009年Poli研究

2.5%

*嚴重出血：致命性需住院輸血2袋以上及致命部位（顱內、腹膜后、脊髓腔內等）的出血.

第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日HAS-BLED出血風險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高危！須警惕，并定期復查ESCguideline2010第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日作者及時間樣本數（人年）年齡分組（歲）嚴重出血率（%/年）RR95%CIP值PengoV等2001年433人770人年≥75＜755.11.06.61.2-370.032SPAF研究組1996年1100人年≥75＜754.21.72.46未報道0.009DanielaPoli等2009年783人2567人年≥80＜802.50.91.91.2-2.80.004PrinsM等2006年匯總分析≥69≤403.20.6FangMC等2004年1190人病例對照研究≥8570-74顱內出血OR2.54.7-13Hylek等2007年472人472人年≥80＜8013.14.72.751.27-5.950.009出血評估—年齡因素第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日

出血評估—遺傳因素

至少有30種基因與華法林的作用及代謝有關。維生素K環氧化物還原酶（VKORC1）的A/A型攜帶者酶活性減低50%，因而僅需低劑量的華發林即可達標。細胞色素P-450-2C9酶（CYP2C9）變異型攜帶者對VKA敏感性增高，因而也僅需低劑量華法林即可達標。第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血評估—抗凝強度（INR）影響顱內出血的發生率隨INR增高而增高，當INR為2.0~2.5時，顱內出血發生率比INR＜2.0者增加一倍。當INR低于2.0時顱內出血與2.0~3.0相比并未增加.死亡風險也與INR密切相關，死亡率在INR2.2時最低，而當>2.5時，每升高1.0則死亡率增高2倍。第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日Hylek研究15.783.784.11010203040<2.02.0~3.03.1~3.9嚴重出血年發生率509010099.26≥4.0年出血發生率INR(%)平均年齡77歲第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血評估—聯合用藥（抗凝+抗血小板）影響華法林低強度抗凝INR＜2.0加阿司匹林并不優于阿司匹林單用。中強度INR（）或高強度INR（）加阿司匹林在降低心肌梗死和腦卒中的危險方面優于阿司匹林單用，但同時也增加了出血危險達倍。2002年4項臨床研究再次證實了這個結果。1960—1999年完成的31項隨機臨床研究匯總分析

VamEsRF,etal.Lancet2002;360:109-113.FioreLD,etal.Circulation2002;105:557-563.第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日

出血評估—卒中高危分級影響

嚴重出血相關因素RRCIp

CHADS2分級1.31.0-1.70.03

卒中/TIA史2.51.3-4.80.007

年齡≥80歲3.11.5-6.20.002CHADS2分級高的患者或已經有卒中/TIA史的患者抗凝治療出血的風險增高！PoliD,etal.JAmcollcardiol2009;54:999-1002.第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日CHADS2評分與嚴重出血的年發生率和停藥年發生率Hylek研究HylekEM,etal.Circulation2001;115:2689-2696.%第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日ESC2012房顫指南對出血風險的推薦意見推薦推薦級別證據水平抗凝治療的同時應評估患者的出血風險IAHAS-BLED≥3分為出血高?；颊?，應謹慎使用抗栓藥物，且需定期評估其出血風險IIaAHAS-BLED評分有助于用于鑒別可逆的危險因素(如未控制的高血壓，INR不穩定等)以及合并用藥(如NSAIDs,ASA等)IIaBHAS-BLED評分并不能是抗凝治療的禁忌癥IIaB抗血小板治療(包括阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥的出血風險接近IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血預防—用藥前識別出血高?；颊吒啐g（≥75歲）未控制的高血壓心肌梗死史或缺血性心臟病腦血管病貧血或出血史合用抗血小板藥物合并3項以上屬出血高?；颊?，嚴重出血率達5.4%-9.0%GageBF,etal.AmHeartJ2006;151:713–719.ShiremanTI,etal.Chest2006;130:1390–1396.HASBLED評分≥3分第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血預防—慎選高齡患者的INR范圍

房顫抗凝治療INR目標值INR為2.0-3.0，靶目標為2.5

2011年ACCF/AHA/HRS房顫指南≥75歲老年人INR目標值1.6～2.5，（IIb，C）

2011年老年房顫診治中國專家建議≥75歲老年人INR目標值1.6～2.5

AHA/ASAC，ACCP8及中國專家共識:第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血預防—華法林用藥早期嚴密監測用藥開始頭2周,2/周測定INR,然后1/周，穩定后可以1/月。密切觀察出血征象，特別是頭3月內。教育患者了解影響華法林療效的食物、藥物等因素，以盡量避免。無條件定期監測INR者，勿采用華法林治療。第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血預防—謹慎長期聯合用藥單用阿司匹林：卒中低?；颊撸?-1分）單用華法林：穩定性冠心病合并房顫患者聯合用藥：急性冠脈綜合癥，PCI第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血預防—基因型測定2007年美國FDA推薦：應用華法林前給患者做VKORC1和CYP2C9基因型測定以便更好選擇華發林的初始劑量。FDA.FDAapprovesupdatedwarfarin(Coumadin)prescribinginformation.August16.Accessedon28thApril2009.

PollerL,etal.JThrombHaemost2008;6:935–943.第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日出血預防—避免與華發林有明顯相互作用的藥物增強華發林作用的藥物

抗血小板藥，NSADs,奎尼丁，水合氯醛，甲苯定丁脲；氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁，廣譜抗生素。減弱華發林作用的藥物

苯巴比妥，苯妥英鈉，格魯米特，維生素K及富含維生素K的食物，雌激素；制酸劑，緩瀉劑，利福平，氯噻酮，螺內酯。第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日老年房顫卒中與其風險評估華法林抗凝治療的出血風險與預防新型口服抗凝藥物的優勢與地位第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日新型抗凝藥物的研發：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發的熱點！第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物在房顫卒中預防領域中的應用RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗設計開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統計學目標非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數18,11314,26418,206對照藥物華法林華法林華法林給藥方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項或以上：年齡≥80歲，體重≤60kg，血肌酐≥1.5mg/dl)CHADS2評分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2評分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日RELY—主要療效和安全性終點分析第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日ROKETAF—主要療效終點(卒中及非CNS栓塞)事件發生率為每100患者-年基于‘治療人群中符合方案治療的病例’存在風險的患者數:利伐沙班組

69586211578654684406340724721496634華法林組

70046327591155424461347825391538655華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P值

非劣效性:<0.001隨機分組后天數累積事件發生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發生率1.712.16第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日ROKETAF—利伐沙班組大出血事件及臨床相關非大出血事件發生率與華法林相當事件發生率(%)P=0.58P=0.353.411.4第四十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日ROKETAF—顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林事件發生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對風險下降34%相對風險下降34%相對風險下降31%1.20.70.5第四十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日ARISTOTLE—主要療效終點

卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞阿哌沙班212名患者，每年1.27%華法林265名患者，每年1.60%HR0.79（95%CI，0.66–0.95）；P（優效性）=0.011存在風險的患者數阿哌沙班

9120 8726