動脈粥樣硬化的形成、危害及干預

馬姣姣

AS的特點動脈粥樣硬化的特點是受累動脈的病變從內膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質和復合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變，繼發性病變尚有斑塊內出血、斑塊破裂及局部血栓形成。動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌癥21%心血管疾病50%糖尿病3%瘧疾2%慢性呼吸道疾病11%結核病8%中國每年有300萬人死于CVD（占總死亡的45%）缺血性卒中/TIA心絞痛心肌梗死心源性猝死外周動脈疾病動脈粥樣硬化累及全身，危害巨大2006年中國慢性病報告腦血管疾病死亡人數：1,394,971冠狀動脈疾病死亡人數：514,749CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339中國慢性病報告（2006）數據來源：1991-2000年全國疾病監測系統資料AS的分型：I型：脂質點。動脈內膜出現小黃點，為小范圍的巨噬細胞含脂滴形成泡沫細胞積聚。II型：脂質條紋。動脈內膜見黃色條紋，為巨噬細胞成層并含脂滴，內膜有平滑肌細胞也含脂滴，有T淋巴細胞浸潤。III型：斑塊前期。細胞外出現較多脂滴，在內膜和中膜平滑肌層之間形成脂核，但尚未形成脂質池。IV型：粥樣斑塊。脂質積聚多，形成脂質池，內膜結構破壞，動脈壁變形。V型：纖維粥樣斑塊。為動脈粥樣硬化最具特征性的病變，呈白色斑塊突入動脈腔內引起管腔狹窄。斑塊表面內膜被破壞而由增生的纖維膜（纖維帽）覆蓋于脂質池之上。病變并可向中膜擴展，破壞管壁，并同時有纖維結締組織增生，變形壞死等繼發病變。VI型：復合病變。為嚴重病變。由纖維斑塊發生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成。粥樣斑塊可因內膜表面破潰而形成所謂粥樣潰瘍。破潰后粥樣物質進入血流成為栓子。動脈粥樣硬化：伴隨一生的風險PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.10歲開始30歲開始40歲開始脂質沉積為主平滑肌細胞和膠原血栓出血50歲開始LDL-C斑塊CV事件斑塊破裂，血栓形成，引發事件從易損斑塊到穩定斑塊Libby,P.NatureMedicine1:17-18,1995正常動脈易損斑塊穩定斑塊內膜中膜外膜纖維帽脂核淋巴細胞巨噬細胞管腔纖維帽薄脂核大炎癥細胞多平滑肌細胞少纖維帽厚脂核較小炎癥細胞少細胞外機制多血管緊張素II胰島素抵抗？氧化應激？血壓斑塊“穩定化”的途徑全面深入認識心血管危險因素和血管疾病吸煙糖尿病高血壓血脂異常氧化應激炎癥內皮功能失調心血管疾病MasonRPandJacobRFRoss.NEnglJMed.1999;340:115-126.氧化應激&炎癥內皮功能失調Ross.NEnglJMed.1999;340:115-126內皮通透性白細胞進入內皮粘附功能白細胞粘附巨噬細胞聚集脂核形成纖維帽形成早在19世紀，病理學家尼古拉·安尼茨科夫(NicolaiAnitschkow)就首次通過兔高脂飲食模型發現動脈粥樣硬化是由膽固醇引發。

確定了參與動脈粥樣硬化的幾種細胞類型平滑肌細胞巨噬細胞淋巴細胞提出“無膽固醇無動脈粥樣硬化”

AnitschkowNN,ChatalovS(1913)."überexperimentelleCholesterinsteatoseundihreBedeutungfürdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse".ZentralblAllgPathol24:1-9.

AnitschkowNN(1913)."überdieVer?nderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerCholesterinsteatose".BeitrPatholAnat56:379-404.NicolaiAnitschkow

(1885–1964)

LDL-C是動脈粥樣硬化的病因，是冠心病的首要危險因素。干預膽固醇是抗動脈粥樣硬化不可缺少的措施血脂異常引起動脈粥樣硬化的機制高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關系由以下研究證實動物實驗；人體動脈粥樣斑塊的組織病理學研究；臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測;遺傳性高脂血癥易早發冠心病；流行病學研究中的發現；大規模臨床降脂治療試驗的結果。CRP=C反應蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩定和血栓形成氧化炎癥內皮功能受損LDL-C：動脈粥樣硬化的啟動因子動脈粥樣硬化性疾病是系統性、進展性疾病從上圖可知，動脈粥樣硬化性疾病是系統性、進展性疾病。我們剛才提到，LDL-C進入內皮是整個鏈條的開始，LDL-C是動脈粥樣硬化的啟動因子。LDL進入內皮下，吸引單核細胞進入血管壁，并引發一系列炎癥反應，單核巨噬細胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫細胞，泡沫細胞死亡后釋放游離的LDL，形成脂質核心。平滑肌細胞的移行和增殖以及纖維組織的沉積使斑塊體積不斷增大，并引起結構的變化使斑塊被纖維帽覆蓋。當斑塊破裂時，脂質核心里的致血栓物質就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。

LDL-C進入內皮下從LDL進入內皮下開始，動脈粥樣硬化進程開始啟動。這張圖片顯示了LDL進入內皮下的過程。在有高血壓、吸煙、高血糖等危險因素存在時，內皮功能損傷越重，LDL-C越易進入內皮。LDL-C內皮氧化應激斑塊不穩定泡沫細胞形成單核細胞遷移內皮粘附化學趨化因子自由基生成AdaptedfromWalterMF,MasonRP.JACC44:1996;2004氧化的LDL正常LDLLDL氧化導致斑塊不穩定LDL致動脈粥樣硬化

HDL抗動脈粥樣硬化黏附分子內膜血管腔內皮細胞LDLLDLMCP-1巨噬細胞細胞因子泡沫細胞被修飾的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達HDL促進膽固醇逆向轉運單核細胞HDL主要通過影響膽固醇逆轉運發揮作用BenjaminJ.AnsellAmJCardiol.2007;100[suppl]:3N-9N與HDL“好”“壞”之變密切相關的結構學改變血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆粒↓apoA-1、apoA-2↓對氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇酰基轉移酶

“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同“好”HDL：正常的、抗炎癥HDL-C對膽固醇逆轉運有作用控制MCP-1水平apoA-1協助HDL-C進行膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質的產生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“壞”HDL：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉運能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化作用促進MCP-1和粘附分子生成在下列因素作用下，HDL也會變“壞”VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705冠脈粥樣硬化

DM

血液透析高飽和脂肪酸飲食感染類風濕手術

SLE……Torcetrapib的研究對現實的意義低HDL-C可能是CHD的預測因子，但HDL-C升高不一定能降低CHD的危險性發展以HDL為目標的治療方法時，應更多關注HDL的功能，而不單純是HDL-C水平HDL的“質”比HDL的“量”更重要CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705用IMPACTModel來分析從1984到1999年北京冠心病死亡變化

冠心病死亡增加77%來源于膽固醇水平的升高死亡增加1822例歸因于危險因素的變化

危險因素的增加

膽固醇77%

糖尿病19%

BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%降壓治療 24%二級預防 11%心衰 10%心絞痛應用阿司匹林治療10%心絞痛:CABG&PTCA2%20001984治療改善減少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244抗動脈粥樣硬化的治療目前臨床上最常用的藥物為：他汀類藥物他汀的作用途徑

他汀降低LDL-CReductioninchylomicronandVLDLremnants,IDL,LDL-CRestoreendothelialfunctionMaintainSMCfunctionAnti-inflammatoryeffectsDecreasedthrombosis管腔脂核巨噬細胞平滑肌細胞降低乳糜微粒、VLDL殘基、IDL、LDL-C修復內皮功能維持平滑肌細胞功能抗炎減少血栓形成他汀的多效性他汀通過下列機制穩定斑塊:改變斑塊成分和穩定性調節內皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化大量臨床證據證明他汀降低心血管事件與降LDL-C以外的作用有關LiaoJK.A