隱球菌性腦膜炎2014年06月18日病例匯報鄧XX男性31歲住院號：443750既往19年前“腦炎”病史，具體不詳；病史特點：急性起病；前驅勞累，感染史；主要表現：頭痛發熱2周，行走不穩10天；查體：頸抵抗2橫指，雙上肢指鼻試驗略欠穩準，雙側病理征可疑陽性；相關檢查6月3日-6月13日頭顱CT及心電圖未見異常隨機血糖15.3mmol/L;糖化血紅蛋白：13.5%；糖耐量試驗：1h22.582h26.223h21.74mmol/L；胰島素細胞抗體檢測40K（—）血常規：白細胞：7.04*109/L,中性粒：81.9%淋巴：11.5%生化：總膽固醇：4.52mmol/L;超敏C反應蛋白>5mg/L;尿常規尿糖（+++）糞常規白細胞計數6-8個呼吸道抗體：合胞病毒腺病毒肺支原體流感病毒抗體（-）出血熱抗體流行性出血熱抗體（-）

腰椎穿刺術+腦脊液檢查6月6日壓力初壓力200mmH2O末壓130mmH2O常規無色透明潘氏試驗（+）白細胞10*106/L,單核9個，多個核1個；生化糖8.35mmol/L,蛋白850mg/L,氯化物118.3mmol/L微生物墨汁染色抗酸染色等均未見異常；治療過程及反應5月31日-6月3日社區診所抗感染治療克林霉素+利巴韋林靜點；發熱消失，頭痛好轉，但出現行走不穩，寫字歪斜；6月3日-6月13日美洛西林鈉靜點；地塞米松20mg靜點，1周后該換為強的松30mg口服；甘油果糖脫水，糖鹽+ATP+Kcl;行走不穩再上述治療方案3天后好轉，6月10日再發頭痛及發熱；相關檢查及化驗6月14日

血常規：白細胞：5.52*109/L,中性粒細胞4.59*109/L；83%；淋巴：0.26*109/L；4.8%；肝、腎功能、電解質未見異常；腫瘤系列未見異常；肝炎系列未見異常；輸血前檢查HIV抗體可疑（+）頭顱CT胸部CT未見明顯異常；頭顱MRI：T2Flair左側半卵圓中心片狀告信號影；頭顱MRI增強已經做，結果未歸；

腰椎穿刺術+腦脊液檢查6月17日

壓力初壓力250mmH2O末壓130mmH2O常規無色透明白細胞164*106/L,單核9個，淋巴細胞75%；生化糖3.35mmol/L,蛋白914mg/L,氯化物119.6mmol/L微生物墨汁染色（+）抗酸染色等均未見異常；結核系列送檢未歸;腦脊液檢查常規墨汁染色頭顱CT頭顱MRI頭顱MRI頭顱MRI頭顱MRI頭顱MRI胸部CT治療過程及反應6月13日-6月16日阿昔洛韋0.5gq8h+頭孢曲松0.2gqd；甘露醇125mlq6h依達拉奉30mgBid糖鹽+維生素等營養支持；6月16日-6月18日抗生素調為：氟康唑0.8g----0.4g靜點；余不變；診斷顱內感染隱球菌性腦膜炎AIDS2型糖尿病隱球菌性腦膜炎新型隱球菌感染腦膜和（或）腦實質所引起的亞急性或慢性腦膜炎。主要傳染源：含新型隱球菌的鴿糞傳播方式：主要是呼吸道吸入約1/3患者經皮膚黏膜、消化道傳染易感人群：長期大量應用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡、結核病、糖尿病等患者隱球菌屬真菌，呈圓形或卵圓形，外裹由細胞壁和莢膜組成的被膜廣泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、動物、草地蜂巢及鴿糞中發熱，頭痛，腦膜刺激癥發熱，頭痛，意識障礙，抽搐感染途徑隱球菌性腦膜炎發病機制1、抑制機體免疫反應，莢膜毒性的最主要成分是多糖莢膜。①.激活補體；②.抑制吞噬細胞；③.減少誘發特異性T淋巴細胞反應；④.抑制吞噬細胞釋放細胞因子IL-6和IL-1β等使菌體逃避宿主防御系統。2、另一個重要致病因子是黑素，毒性作用主要是抗自由基。通過清除超氧化物和其他氧化物，保護酵母細胞免受宿主細胞產生的氧化物的破壞。3、黑素還有抵抗紫外線的抗真菌效應、降低兩性霉素B的敏感性等作用。可能是隱球菌在體內持續蔓延，難以治愈的原因之一。4、當機體免疫功能低下時，隱球菌在腦內繁殖并產生大量抵抗宿主防御反應的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。隱球菌性腦膜炎臨床表現1.最常見20～40歲青壯年。多呈亞急性或慢性起病，少數急性起病。

2.首發癥狀間歇性頭痛，惡心及嘔吐，伴低熱、周身不適、精神不振等癥狀。隨病情發展，頭痛漸加重轉為持續性精神異常、躁動不安，嚴重者出現不同程度意識障礙。3.約半數以上伴腦神經受損最常見為視神經，其次為第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、VI腦神經。部分出現偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。4.早期最常的陽性體征為腦膜刺激征，晚期可出現眼底水腫錐體束征等。80%38——40℃，持續不規則熱顳部、前額部或眶后輕度間歇性，漸進性80%和飲食無關的嘔吐45%譫妄、嗜睡、昏睡、昏迷；抽搐、癲癇95%有頸項強直、Kernig征和Brudzinski征陽性35%視神經損害為主，外展、動眼、面神經、聽神經、舌下神經等隱球菌性腦膜炎病理改變腦膜血管充血、腦回增寬、腦溝變淺軟腦膜混濁不清，以腦底部為重。索橋池、視交叉池、小腦延髓池、外側溝、腦底部及擴張的蛛網膜下隙內，可見黃色黏稠凍膠樣的滲出物。腦溝、腦池或腦主質內可見小顆粒狀結節或囊狀物，內有膠樣滲出物。鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌部分被多核巨細胞吞噬。腦主質腦膜及蛛網膜下隙內有大量以淋巴細胞、單核細胞多核、巨細胞為主的炎性細胞浸潤，發病緩慢者可見由大量成纖維細胞和毛細血管組成的肉芽腫及小膿腫。隱球菌性腦膜炎檢查1.腦脊液：確診的重要依據。壓力增高，外觀微混或淡黃色。蛋白含量輕～中度升高。淋巴細胞數增多。氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液涂片墨汁染色可直接發現隱球菌。99%首次腰穿腦脊液中新型隱球菌反向乳膠凝集試驗呈陽性、強陽性反應。2.免疫學檢查：乳膠凝集試驗可檢測感染早期血清或腦脊液中隱球菌多糖莢膜抗原成分。抗原陽性滴度>1:8，即可確診為活動期隱球菌腦膜炎。且其滴度與感染程度多呈正比。3.影像學檢查：顱腦CT缺乏特異性，40%～50%顯示正常。陽性率與病程的不同階段有關，病程越長陽性率越高。可見腦室擴大、腦積水、腦膜強化及腦實質內不規則大片狀、斑片狀或粟粒狀低密度影，少數顯示小梗死灶或出血灶。顱腦MRI可顯示腦實質內T1呈低信號T2高信號的圓形或類圓形腫塊、血管周圍間隙擴大，部分呈多發粟粒狀結節樣改變。鑒別診斷項目隱球菌性結核性發病人群免疫力低下，鴿子接觸者免疫力低下，結核病接觸起病形式慢性或亞急性亞急性發熱早期不明顯，后多不規則較早發熱腦神經受累視神經受累多見展神經受累多見胸部X線或CT部分可有結節性病灶多數可找到結核灶腰穿壓力明顯升高增高腦脊液生化糖降低明顯，氯化物降低氯化物明顯降低糖降低涂片找菌墨汁染色（+）抗酸染色（+）培養新型隱球菌結核桿菌概率小隱球菌抗原檢測乳膠凝集試驗（-）陰性試驗性抗結核治療無效有效隱球菌性腦膜炎診斷1.有長期大量應用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史。2.亞急性或慢性進展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經受損及腦膜刺激征陽性，腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者。3.腦脊液中找到新型隱球菌。檢出率受病灶部位、病程發展階段等影響，對可疑或久治不愈反復發作的腦膜炎，應反復尋找病原。

應用腦脊液乳膠凝集或抗原酶聯免疫測定法檢測隱球菌抗原，提高早期診斷率。抗真菌治療藥物抗真菌藥物難以通過血腦屏障，進隱球菌莢膜強調聯合用藥；多途徑給藥；治療時間長，藥物副作用多相關毒副作用檢查；藥物調整；常用抗真菌藥物藥物類別BBB通透性給藥途徑用法用量注意事項兩性霉素B（殺菌）多烯類較低靜脈鞘內注射1mg/d起始0.7-1mg/kg/d高熱靜脈炎腎骨髓損害氟康唑（抑菌）三唑類廣譜容易靜脈口服200-400mg/d

常聯合用藥耐受性好氟胞嘧啶（抑菌）干擾嘧啶合成容易口服6g/d分4次口服容易產生耐藥兩性霉素B脂質體制劑X脂質體

X膠質分散體

X膠質復合物增加對BBB及真菌包膜的通透性；毒副作用小治療方案對有無AIDS患者治療方案各有不同治療方案合并AIDS者誘導治療階段2W靜點兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/d口服氟胞嘧啶100mg/kg/d鞏固治療階段10W口服氟康唑400mg/d維持治療階段12M口服氟康唑200mg/d治療方案無合并AIDS者誘導治療階段4W靜點兩性