金屬抗癌藥物的研究與發展演示文稿第一頁，共二十五頁。（優選）金屬抗癌藥物的研究與發展第二頁，共二十五頁。原癌基因癌癥的產生機理正常狀態被抑制，不表達物理、化學生物因子被激活癌細胞無限復制機體死亡營養耗盡金屬抗癌藥物阻止第三頁，共二十五頁。

由癌癥的產生機理可知道，抗癌藥物需要做的是阻止細胞內的遺傳物質不受控制的復制而造成的細胞惡性增生。金屬抗癌藥物實現這一目的的基本原理是通過藥物中的金屬原子與DNA鏈中的基團進行配位，來阻止DNA的復制和轉錄。

金屬抗癌藥物的抗癌機理第四頁，共二十五頁。

順鉑等抗癌物質與體內生物分子具體作用機理一直是這一領域人們研究的熱門問題之一，較為一直的看法是順鉑進入體內后經過體內運輸、水解，然后在于DNA作用形成穩定的配合物，從而阻止其復制和轉錄，迫使細胞凋亡或死亡。

金屬抗癌藥物的抗癌機理第五頁，共二十五頁。前言：

鉑類配合物

自從1967年人們發現順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應用和研究得到了迅速的發展。今天，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。

順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國學者去研究更好、更有效的新藥。在過去的30余年里有幾千個新的鉑系列化合物進入篩選，其中有28個化合物進入臨床研究，有4個化合物已獲得批準進入市場，還有2-3個化合物將獲得生產批文。

第六頁，共二十五頁。

1.第一代鉑類抗癌藥物——順鉑l．順鉑順鉑名為順式-二氨二氯合鉑（Ⅱ），又稱順氯氨鉑。

鉑類配合物最早于1844制得，1898年分離得到順反異構體，直到1967年美國密執安州立大學教授Rosenberg等人才發現其順式異構體有抗癌作用，而反式異構體無此作用，并于1969年開始應用于臨床。第七頁，共二十五頁。順鉑發展史：第一次是在1974年，當時順鉑的療效已被肯定，但由于其嚴重的腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，通過流水作業經或使用利尿劑可以大大地綬解腎毒性的問題。這一成果將順鉑的臨床研究向前推進了一步。順鉑與其它藥物（5-氟脲嘧啶等）聯合治療中晚期腫瘤的研究，發現順鉑與其它抗癌藥物有很好的協同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應率而且可以擴大抗癌譜，第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應用在80年代初期一度出現徘徊。第八頁，共二十五頁。順鉑的臨床應用（1）生殖系統腫瘤：對卵巢癌及睪丸癌療效顯著。DDP與ADM的聯合化療可使40%以上的卵巢癌取得較好療效；DDP與BLM、VLB的聯合化療，對非精原細胞睪丸癌的有效率與治愈率分別達到80%和60%。亦可用于絨癌、宮頸癌等其他生殖系統腫瘤。（2）頭頸部癌：鼻咽癌、甲狀腺癌、喉癌等。（3）對膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤也有一定療效。（4）其他：惡性胸腹水；與放療并用，有放射增敏作用。

鉑類配合物第九頁，共二十五頁。2.二代鉑抗癌藥物：第二代鉑類配合物結構如圖。其中以卡鉑為代表Carboplatin

是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作開發的第二代鉑族抗癌藥物第十頁，共二十五頁。2.二代鉑抗癌藥物：第二代鉑類配合物結構如圖。其中以卡鉑為代表Carboplatin

（1）化學穩定性好，溶解度比順鉑高16倍。（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。（3）作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療。（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯合使用。特點：第十一頁，共二十五頁。2.卡鉑抗癌藥物的發展史:

卡鉑于80年代開發，1986年在美國上市，后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發達國家中迅速被市場認同，銷售額不斷上升。十多年來每年都以二位數的增長率增長，很快就超過了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。目前已超過5億美元，成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。第十二頁，共二十五頁。2.卡鉑的臨床應用:

西方國家Ⅱ期臨床試驗表明，對順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受?？ㄣK可做為非小細胞肺癌、肝胚細胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經驗。第十三頁，共二十五頁。2.卡鉑的臨床應用:

西方國家Ⅱ期臨床試驗表明，對順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受?？ㄣK可做為非小細胞肺癌、肝胚細胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經驗。第十四頁，共二十五頁。2.中國注射用卡鉑產業發展研究

2007-2012年我國注射用卡鉑行業工業總產值增長速度分析(單位：千元)第十五頁，共二十五頁。2.二代鉑抗癌藥物

Nedaplatin

奈達鉑

，奈達鉑名為順式-乙醇酸-二氨合鉑（Ⅱ），Nedaplatin是日本鹽野義制藥公司開發的一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準上市。第十六頁，共二十五頁。2.奈達鉑的臨床應用：

用于治療頭頸部腫瘤，小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達鉑對頭頸部腫瘤有40％以上的有效率，優于順鉑，對肺癌療效和順鉑相當，對食道癌的有效率大于50％，較順鉑高約20％，對子宮頸癌有40％以上的有效率。

奈達鉑的毒性譜與順鉑不同，血液學毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應有所降低。目前，奈達鉑其它Ⅱ期臨床試驗正在進行之中。第十七頁，共二十五頁。3.三代鉑抗癌藥物：

第三代鉑類代表化合物是奧沙利鉑(Oxaliplatin)和樂鉑(Lobaplatin)。

lobaplatin

奧沙利鉑由瑞士Debiopharm公司研制開發，法國Sanofi公司生產銷售，1996年10月在法國率先上市，目前還在歐洲及南美洲的其它國家上市。樂鉑，是由德國愛斯達制藥有限公司開發研制第十八頁，共二十五頁。3.奧沙利鉑和樂鉑：

實驗研究表明，奧沙利鉑對大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動物和人類腫瘤細胞株，包括對順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓撲異構酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協同作用。

樂鉑的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于1998年批準樂鉑進口我國于1999年批準奧沙利鉑針劑進口第十九頁，共二十五頁。4.當代鉑類抗癌藥物的研究發展

1、環鉑全稱為丙二酸（氨環戊胺）合鉑（Ⅱ），Cycloplatin，順鉑類化合物，俄羅斯Kurharow普通和無機化學研究所開發，已進入Ⅰ期臨床。2、SKI2053R，全稱為（甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷）丙二酸合鉑（Ⅰ）、韓國Sunkyong工業研究中心開發。順鉑類化合物，Ⅱ期臨床實驗表明對胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制。

3、L-NDDP全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環已二胺合鉑（Ⅱ）。由美國脂質體公司開發，是第一個進入臨床試驗的親脂性鉑同系物。與順鉑無交叉耐藥，已進入I期臨床試驗。

第二十頁，共二十五頁。4.當代鉑類抗癌藥物的研究發展

此外，在28個進入臨床的鉑類抗癌藥物中,因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個.如順鉑類化合物的環戊胺鉑、鉑藍等；卡鉑類化合物的恩絡鉑、僧尼鉑等。

目前，全世界的科學家們仍在繼續尋找綜合評價優于順鉑和卡鉑的新一代藥物。同時，還在進一步研究順鉑和卡鉑的聯合用藥方案，以擴大它們在癌癥治療中的適應證和提高療效。第二十一頁，共二十五頁。有機錫類配合物

dibutyltin(IV)complexesofdipeptide二丁基錫（IV）的配合物的二肽

80年代后,人們對錫的絡合物進行了研究和篩選,發現其中有些錫化合物的抗癌活性比順鉑高出很多,但其缺點是副作用大、抗瘤譜狹窄。目前對其抗腫瘤機理不甚明確,正在進一步研究。第二十二頁，共二十五頁。有機錫類配合物

triphenyltin(IV)complex三苯基錫（IV）的復雜配合物

2003年，MalaNath]等人合成及表征了數種有機錫（IV）二肽衍生物，結構式為R2SnL，R為二丁基或三苯基，對所有有機錫配合物進行了體外抗癌活性測試，結果表明Ph3Sn(HL)展現出優異的抗癌能力。第二十三頁，共二十五頁。茂金屬類配合物由于Cp2TiCl2(二氯二茂鈦)、Cp2VCl2(二氯二茂釩）具有光譜抗癌活性,且呈現與順鉑較弱的交叉抗藥物活性,因此對金屬茂鈦、釩等茂金屬配合物研究成為熱點。2005年，Franz-JosefK.Reh