帕金森病治療指南第一頁，共三十二頁，2022年，8月28日國際上常用的多巴胺激動劑藥物初始劑量（mg）常用劑量（mg/d）溴隱亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6Pramlpexde0.125tid0.75-3Ropinirol0.25tid9-24Cabergoline0.25qd0.5-5Lisuride0.2qd1-2第二頁，共三十二頁，2022年，8月28日激動劑優點直接作用于受體循環中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。上市的激動劑半衰期長，提供持續性刺激不進行氧化代謝，不產生自由基第三頁，共三十二頁，2022年，8月28日溴隱亭第一個多巴胺激動劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為LD輔助用藥可以改善晚期PD患者運動功能障礙，減少異動癥和運動波動。第四頁，共三十二頁，2022年，8月28日溴隱亭另一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內療效與LD相當，此后療效低于LD第五頁，共三十二頁，2022年，8月28日培高利特D1和D2受體激動劑臨床研究顯示，單藥治療可以明顯改善臨床癥狀第六頁，共三十二頁，2022年，8月28日培高利特

可以減少并發癥的發生。一項研究顯示，運動并發癥發生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%第七頁，共三十二頁，2022年，8月28日培高利特可以降低異動癥發生率治療3年后異動癥發生率培高利特組8.2%LD組26%第八頁，共三十二頁，2022年，8月28日Ropinirole非麥角類D2和D3受體激動劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當50%的對Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續3年以上，30%可持續5年以上第九頁，共三十二頁，2022年，8月28日RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第十頁，共三十二頁，2022年，8月28日Pramipexole非麥角類D2和D3受體激素一項對比研究（2年，雙盲隨機）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗終點時運動波動發生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗終點時異動癥發生率

Pramipexole組10%

LD組31%第十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑減少并發癥的機制長效的激動劑提供了持續的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發癥的發生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續給藥時運動并發癥減少第十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑保護作用機制PET研究：88例早期PD患者分為培高利特組和LD組檢查時間：基線，一年，3年。結果顯示：治療3年后FDOPA的攝取率下降了：殼核15%，尾狀核11%。兩組無明顯差別，提示培高利特與LD相比并無特殊的保護作用。第十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑的神經保護作用實驗室證據與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發生率和嚴重程度。激動劑能保護培養的多巴胺能神經元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護黑質神經元增加SOD轉基因鼠的存活率第十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑保護作用機理—假說減少了LD用量，使LD介導的氧化代謝產物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導的抗凋亡作用恢復紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性第十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑的副作用近期副作用----與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現，數天至數周后逐漸消失。第十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日近期副作用的處理胃腸道----嗎丁啉直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位精神癥狀----抗精神病藥第十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑罕見的副作用紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后纖維化，雷諾樣現象，主要見于麥角類激動劑第十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑的副作用—睡眠發作近來在pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現不可控制的睡眠發作，沒有先兆，甚至出現在駕車中，現已證明所有激動劑甚至LD均可誘發睡眠發作。第十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日睡眠發作的機制尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮靜作用等有關。第二十頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動劑用藥方法多數醫生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。第二十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日多巴胺激動劑的優缺點（1）優點單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關的運動并發癥的發生率不產生氧化代謝產物減少LD用量或不用LD可能的神經保護作用第二十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日多巴胺激動劑的優缺點（2）缺點神經精神副作用（幻覺和精神失常）激動劑特有的副作用--紅斑性肢痛癥等鎮靜作用不能完全防止LD相關的運動并發癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結、平衡障礙、植物神經障礙、癡呆。不能阻止疾病進展第二十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日COMT-I的特點和藥動學托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達LD峰濃度時間不變不變第二十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產生了平穩的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續的受體刺激。第二十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine第二十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日減少左旋多巴在外周的代謝(續)左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD第二十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續性的多巴胺能刺激第二十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日臨床研究—運動并發癥患者中加用托卡朋“開”的時間增加了15-25%，“關”的時間減少了26-40%，一天開的時間增加了1.5小時。減少了LD用量約16%第二十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日臨床研究—穩定的病人中，加用托卡朋治療，降低了ADL和運動障礙積分，減少了LD用量。問題：是否在起始使用LD時就加用COMTI以獲得平