藥物合成反應新鄉醫學院藥學院Telmail:wuliqiang@武利強明德

博學

至愛

致用緒論一、藥物合成反應的研究對象、內容、任務和作用二、藥物合成反應的發展過程三、藥物合成反應的分類方法及所用原料四、藥物合成反應的學習方法一、藥物合成反應的研究對象、內容、任務和作用

研究對象：以有機合成藥物為研究對象。內容：討論藥物合成反應的機理，反應物結構、反應條件與方向、反應產物之間的關系，反應的主要影響因素，試劑特點，應用范圍與限制。探討藥物合成反應的一般規律和特殊性質以及各基本反應之間的關系。一、藥物合成反應的研究對象、內容、任務和作用

任務和作用：幫助人們以科學方法，采用良好的藥物合成反應，設計藥物的合成路線；根據生產實際和科學試驗，篩選決策藥物的工藝路線（具有生產價值的合成路線），并力將各反應條件控制在最佳狀態。從而實現有機合成藥物生產過程的最優化。上市工業化一、藥物合成反應的研究對象、內容、任務和作用報刊上常說20世紀有六大技術：無線電、半導體、計算機和網絡等信息技術；基因重組、克隆和生物芯片等生物技術；核科學和核武器技術；航空航天技術和導彈；激光技術；納米技術。但卻很少有人提到包括新藥物、新材料、高分子和化肥的化學合成技術。上述六大技術如果缺少一二個，人類照樣生存，但如沒有合成氨和尿素的技術，世界60億人口有一半要餓死。沒有合成抗生素和新藥物，人類平均壽命要縮短25年。沒有合成纖維、合成橡膠、合成塑料，人類生活要受到很大影響。沒有合成大量新分子新材料，上述六大技術根本無法實現。我們應該理直氣壯地大力宣傳20世紀有七大技術，第一是化學合成技術。現代有機藥物合成化學(有機合成化學)在生命科學中占據極其重要的地位，它的發展將沒有終點，并將永遠不會有終點。

二、藥物合成反應的發展過程1828~1917年經典合成時期1917~1972年合成藝術時期1972以后進入科學設計時期推動有機合成的三件大事:尿素的合成(Wohler)有機化合物結構理論的建立包括：碳的四價和成鍵和苯的結構(Kekule)碳價鍵的正四面體構型(vaurHoff）1.尿素的合成（1828年，德國化學家維勒）有機化學的開始異氰酸銨

2.苯胺紫,箐染料,茵紅,靛藍的合成(1856年)苯胺紫第一個箐染料（照相軟片的增感劑）茵紅(2a）和靛藍(3b）3.顛茄酮的合成

1)1902年，德國化學家維爾斯泰特

(1915年獲Noble化學獎）21steps,overallyield0.7%2）1917年，英國化學家Robinson(1947年獲Noble化學獎）3steps,overallyield90%Robinson為什么能是發現這條合成路線？MannichReaction(1912)4.20世紀50年代NMR技術的應用5.利血平，膽甾醇，維生素B12和紅霉素的合成

在Woodward及Eschenmoser領導下,經過兩個實驗室，100多位科學家的共同努力，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。將有機合成作為一種藝術展現在世人面前。

維生素B12和紅霉素的合成

（Woodward,1977年）

如果說Woodward一生奮斗的成就是將有機合成作為一種藝術展現在世人面前，那么Corey則是將有機合成從藝術轉變成為科學的一個關鍵人物。他的逆合成分析是現代有機合成化學的重要基石，推動了20世紀70年代以來整個有機合成領域的蓬勃發展。E.J.Corey,科里

(1990年獲Noble化學獎)6.逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)7.海葵毒素的合成（1987）C129H223N3O54,分子量2680，64個手性中心，可能的異構體是2718.紫杉醇（Taxol)的全合成（1994)9.組合化學合成理論和技術。

組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機械手結合一體,并在短時間內將不同構建模塊用巧妙構思,根據組合原理,系統反復連接,從而產生大批的分子多樣性群體,形成化合物庫(compoundlibrary),然后,運用組合原理,以巧妙的手段對庫成分進行篩選優化,得到可能的有目標性能的化合物結構的科學。

有結構興趣的非天然產物的合成三、藥物合成反應的分類方法及所用原料（一）藥物合成反應的分類方法：1、按新鍵的形成分類：碳-氫鍵、碳-鹵鍵、碳-氧鍵、碳-氮鍵等形成反應2、按引入的原子、基團或采用的試劑分類：（1)按引入的原子、基團不同可分為：鹵化、磺化、消化、重氮化、酰化、烴化等反應。

（2）按采用的試劑和原料不同分類：氧化、還原、水解、醇解、氨解、縮合、環和等反應3、按反應機理分類：親電取代反應、親電加成反應、親核取代反應、親核加成反應、游離基型反應等三、藥物合成反應的分類方法及所用原料（二）藥物合成中的原料1、反應物中有有機物和無機物時，有機物為作用物，無機物為試劑2、反應物均為有機物時，提供產生新鍵碳原子的化合物為作用物，另一化合物為試劑3、反應物均為有機物，且新生成的鍵為碳-碳鍵時，可任意指定作用物、試劑（三）試劑的分類1、按試劑的功能和作用分為：鹵化劑、磺化劑、消化劑、重氮化劑、酰化劑、烴化劑、氧化劑、還原劑、相轉移催化劑等2、按反應機理分為：親電試劑、親核試劑、游離基。1.對重要的基礎有機反應要能夠熟練運用新化合物的合成比葫蘆畫瓢逆合成分析跟蹤文獻，盡可能將最新的試劑、反應和方法應用于自己的研究工作中。3.學習別人的思路，創造性地借鑒和運用

四、藥物合成反應的學習方法教材：

《藥物合成反應》聞韌編參考書目：《精細有機合成單元反應與合成設計》郝素娥編《有機化學》《新編有機合成化學》黃憲編《有機合成反應（上、下冊）》王葆仁編《有機合成設計》斯圖爾特?沃倫編參考資料

第一章

鹵化反應

HalogenationReaction

概述定義：在有機化合物分子中建立C-X，得到含鹵化合物的反應

工業應用：20世紀20年代以后

1923年：甲烷氣相氯化的工業裝置建成

1931年：工業生產氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成鹵代烷

現在：廣泛用于有機合成，制備各種重要的原料、中間體和工業溶劑

1.制備含鹵素的有機藥物

2.鹵化物是官能團轉化中一類重要的中間體。藥物中間體糖皮質激素醋酸可的松

3.將鹵素原子作為保護基、阻斷基，用于提高反應的選擇性

鹵化反應在有機合成中的用途鹵化反應的類型

加成反應：鹵素或鹵化氫與有機分子的不飽和鍵發生加成生成鹵化物的反應。取代反應：有機物分子中的氫原子被鹵素原子所取代生成鹵化物的反應。置換反應：有機分子中氫原子以外的其他原子或基團被鹵素原子取代生成鹵化物的反應。鹵化反應的類型

親電加成-大多數不飽和烴的鹵加成反應屬于此機理親電取代-芳烴和羰基α-位的直接鹵代；親核取代-醇羥基、羧羥基和其他官能團的鹵置換反應；自由基反應-飽和烴、芐位和烯丙位的鹵代反應、某些不飽和烴的溴化氫（HBr）加成以及羧基、重氮基的鹵置換等。

注意：不同種類鹵素的活性和碳—鹵鍵穩定性的差異等因素導致鹵化反應不同的特點。

常用的鹵化劑鹵素（X2）：Cl2、Br2次鹵酸（HOX）：HOCl、HOBrN-鹵代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）

N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）鹵化氫（HX）：HCl、HBr第一節不飽和烴的鹵加成反應學習內容：鹵素、次鹵酸（酯）、N-鹵代酰胺、鹵化氫對不飽和鍵的加成反應基本要求：掌握以上鹵化劑對不飽和鍵的加成反應的機理、反應條件與產物之間的關系以及應用實例。一、鹵素對烯烴的加成反應

概述

烯烴和鹵素加成，得到1，2-二鹵代物。氟與烯烴的加成在有機合成上無實用意義。碘與烯烴的反應不容易發生，應用亦很少。氯、溴與烯烴的加成是精細化工領域普遍應用的單元反應技術之一，我們將重點介紹。

F2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應非常劇烈，放出大量的熱，易發生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應，難以得到單純的加成產物。因此，在合成上，烯烴的氟加成應用價值很小。而且，由于C-F鍵比C-H鍵還穩定，氟化物不宜作為有機合成的中間體。含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素-鹵素置換反應F2光引發下的自由基反應碘與烯烴的反應不容易發生。（原因：C-I鍵不穩定，碘加成反應是一個可逆過程。熱穩定性、光穩定性都很差I21.鹵素與烯烴的親電加成反應（1）反應歷程：第一步：鹵正離子向π鍵進攻，形成三員環鹵正離子或開放式碳正離子的過渡態。

第二步：對于過渡態（1）：鹵負離子從環狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻，得到一對外消旋體的反式加成產物。注：鹵負離子究竟從三員環背面進攻哪一個碳原子，取決于形成碳正離子的穩定性。

碳正離子的穩定性：叔>仲>伯連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵碳原子是鹵負離子優先進攻的位置。例1.主要產物對于過渡態（2）：鹵負離子進攻開放式的碳正離子，得到相當量的順式加成產物。（2）影響反應的因素：

a.烯鍵鄰近基團與烯鍵碳原子相連的取代基性質不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應的難易程度。

烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，則不利于反應進行。推電子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸電子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—Xb.鹵素活潑性

Cl正離子的親電性比Br正離子強，所以，氯與烯烴的加成反應的速度比溴快，但選擇性比溴差。c.溶劑常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。d.溫度反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發生。立體化學問題順式環鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較大，原子半徑小，因此會出現順式（syn-）加成（why?）

2.鹵素與烯烴的自由基加成需要光或自由基引發劑催化。光鹵加成反應特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環。例2：3.鹵素與炔烴的加成得反式二鹵烯烴二、次鹵酸及其酯對烯烴的加成次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成β-鹵醇。2.反應機理選擇性與鹵素加成相同。3.次鹵酸很不穩定，極易分解，需現制現用。次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應而得到。4.次氯酸酯與烯烴的反應機理:與次氯酸與烯烴的反應相同。最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應。根據溶劑親核基團的不同，可生成相應的β-鹵醇的衍生物。三、N-鹵代酰胺與烯烴的加成是制備β-鹵醇的又一重要方法。反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2.特點：

鹵正離子由質子化的N-鹵代酰胺提供，

—OH等負離子來自反應溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四種常用的N-鹵代酰胺：

N-溴（氯）代乙酰胺

N-溴（氯）代丁二酰亞胺4.定位：遵循馬氏規則注：一個從烯烴制備α-溴酮的很好方法！（β-溴醇）（α-溴酮）例：四、鹵化氫與烯烴的加成鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1）反應歷程：（2）影響反應定位方向的主要因素

a.活性中間體碳正離子的穩定性氫原子加到能形成最穩定的碳正離子的那個雙鍵碳原子上。

叔碳正離子>仲碳正離子>伯碳正離子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

b.烯鍵上取代基的電子效應鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鍵的質子化發生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合馬氏規則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規則。2.溴化氫對烯烴的自由基加成歷程反應的定位：反馬氏規則碳自由基的穩定性順序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·

碳自由基可與苯環、烯鍵、烴基發生共軛或超共軛效應而得到穩定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。注：只有溴化氫才能和烯烴發生自由基型親電加成反應！

在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發生自由基型加成反應并得到反馬氏規則的產物，這一研究無論是在理論還是在工業上都有非常廣泛的應用。

利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備兩種類型結構的溴代物。3.鹵化氫對炔烴的加成五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應反馬氏加成炔烴的硼氫化－鹵解反應來說，反應產物的立體化學常隨鹵化劑和反應條件不同而異。如1－辛炔經過硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成E碘代烯烴。總結-不飽和烴的鹵加成反應1）離子型加成反應a)加成反應符合馬爾科大尼科夫規則．親電試劑加在含氫多的碳原子上b)反式加成c)生成的碳正離于越穩定，加成反應越容易進行。常用親電試劑E+Y-

常用試劑XXCl2、Br2XOH(X2，H2O);(NBA,H2O);t-BuOCl,H2OHX鹵化氫（HX）：HCl、HBrXOR(NBA,ROH);t-BuOCl,ROHXY互鹵化合物（XYn):ICl,IBr3反馬氏產物常見自由基通式2）自由基加成反應不飽和烴的鹵加成反應3）協同加成反應不飽和烴的鹵加成反應CF3CH2CHBr2第二節烴類的鹵取代反應學習內容：鹵素、N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對烯丙位、芐位和芳環上的氫的取代反應。基本要求：

掌握各類反應的反應機理、反應條件、影響反應的主要因素以及在精細化工中的應用。一、脂肪烴的鹵取代反應1.烯丙位碳原子上的鹵取代反應

2.芐位碳原子上的鹵取代反應二、芳烴的鹵取代反應一、脂肪烴的鹵取代反應

1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫、光照或自由基引發劑的存在下，才能發生鹵取代反應。經歷自由基歷程。烷烴中氫原子的活潑性順序是：

叔氫＞仲氫＞伯氫！自由基的穩定性順序：3＞2＞1＞CH3·不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：F>Cl>Br>I烷烴鹵化時，鹵原子的選擇性是I＞Br＞Cl＞F

2.烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫、光照或自由基引發劑的存在下，容易發生鹵取代反應。

反應機理：自由基反應影響反應的因素（1）取代基

a.芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子基團，活性中間體碳自由基的穩定性加強，反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。b.反應物分子中若存在多種烯丙位C-H鍵，同樣，因碳自由基穩定性的關系，它們反應活性順序為：叔碳自由基>仲碳自由基>伯碳自由基（2）鹵化試劑常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中，NBS、NCS有選擇性高、副反應少等優點。（3）溫度烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。（4）溶劑反應大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。二、芳烴的鹵取代反應1.反應機理：離子型親電取代反應首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環做親電進攻，形成δ-絡合物以及σ-絡合物，然后很快失去一個質子而得鹵代芳烴。2.親電試劑的主要形式a.在反應中被極化的鹵素分子b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發生極化的鹵素分子c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBS、HOX、酰基次鹵酸酐等d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）3.影響反應的因素：（1）芳烴取代基：芳環上取代基的電子效應對芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。芳環上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發生多鹵代現象。但適當的選擇和控制反應條件，可使反應停止在單、雙鹵代階段。芳環上若連有吸電子基團，反應較困難。一般需用Lewis酸催化，并在較高的溫度下進行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。（2）芳核：

含多余π電子的芳雜環（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應比苯容易進行。反之，缺π電子的芳雜環（如吡啶），鹵代反應比苯難。注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比較容易，可在較溫和的條件下進行。（3）鹵化試劑：F2直接用F2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在氮氣或氬氣稀釋下于-78℃下進行，故無實用意義。I2單獨使用I2對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產物可逆轉化又成為原料芳烴。（1）去除HI：

a.加入氧化劑

b.加入堿性緩沖物質

c.加入金屬氧化物（2）采用強碘化劑，如ICl(一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。

雜環化合物反應活性與穩定性親電取代活性穩定性相反78親電取代反應位點親核取代位點α位β位4位αγ位79吡啶的一些特殊性質齊齊巴賓反應吡啶與氨基鈉反應，生成-氨基吡啶，如果位已被占據，則得-氨基吡啶，但產率很低。這個反應稱為齊齊巴賓（Chichibabin）反應。吡啶環2-位和4-位甲基上氫有一定的酸性，相當于甲基酮中的甲基氫原子，因此，在酸或堿催化下能起烷基化反應。80N+

NaNH2PhCHONOH8182Skraup合成法苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相應于所用芳胺）、五氧化二砷或三氯化鐵等氧化劑一起反應，生成喹啉。本合成法是合成喹啉及衍生物最重要的合成法。83甘油可用α，β-不飽和醛或酮或兩分子乙醛代替硫酸可用其他酸替代硝基苯（相應于所用芳胺）可用五氧化二砷或三氯化鐵等氧化劑替代苯胺環上間位有給電子取代基時，主要在給電子取代基的對位關環，得７－取代喹啉；當苯胺環上間位有吸電子取代基團時，則主要在吸電子取代基團的鄰位關環，得５－取代喹啉8485868788芳環上的親核取代反應

加成－消除機理：當芳環上具有強吸電子基，如硝基時，則在吸電子取代基鄰或對對亡的原子或原于團，容易被其他親核試劑進攻而發生取代反應。反應通常是親該試劑先加到芳環上、形成負電荷離域的碳負離子活潑中間體。a）機理b)條件芳環上有強烈吸電子基團，如硝基c)取代部位：對位與鄰位d)離去基團：鹵素，烷氧基，硝基，氫原子芳環上的親核取代反應

消除－加成機理：取代芳環在強堿環境下，容易發生苯炔中間體的反應。a）機理b)條件：強堿環境下，如氨基鈉c)取代選擇性：寫出下列反應的反應歷程芳環上的親核取代反應

單分子消去：芳香族重氮鹽的制備—重氮化反應伯芳胺在低溫及強酸水溶液中，與亞硝酸作用生成重氮鹽(diazotization)的反應稱為重氮化反應。重氮化反應是制備芳基重氮鹽最重要的方法。伯胺的引入：先硝化，后用鐵粉還原，如選擇性還原，可用NaSH,EtOH伯胺的保護：醋酐乙酰化，除去用酸的水溶液或堿的乙醇溶液95Note:重氮鹽溫度較高時易分解，故重氮化反應常在低溫下進行。亞硝酸的存在會加速重氮鹽的分解，故亞硝酸不能過量。重氮化反應須保持強酸性條件，以避免生成的重氮鹽與未起反應的芳胺發生偶合反應。芳香族重氮鹽的性質取代反應1.剛穆伯--巴赫曼反應定義：芳香重氮鹽的芳基在堿性條件下（或在中性有機溶劑中）與其它芳香化合物偶聯成聯苯衍生物的反應稱為剛穆伯--巴赫曼反應。

芳香化合物的芳基化芳基取代另一個芳環上的氫，稱為芳基化反應.（自由基取代反應）orNaNO2-中性有機溶劑反應條件溫和Ar-N2+Cl-+Ar1HNaOH-H2O-苯體系Ar-Ar1規律：芳環上有取代基時，偶聯反應在取代基的鄰對位發生。應用：是制備聯苯和不對稱聯苯衍生物的重要方法.反應機理還原反應

重氮正離子作為親電試劑，對芳環進行親電取代反應，由偶氮基—N=N—將兩個分子偶聯起來，生成有顏色的偶氮化合物。

重氮正離子進攻酚羥基或二甲氨基的對位，如對位已有其它基團，則在鄰位發生偶合：偶合反應重氮鹽與酚或芳胺作用參加偶合反應的重氮鹽，稱為重氮組分；與其組合的酚和芳胺叫偶聯組分。

弱堿性溶液中進行,若堿性太強(pH>10)則重氮鹽將與堿作用生成不能進行偶合反應的重氮酸或重氮酸根負離子:

弱酸性或中性溶液中進行,酸性太強,胺則成為銨鹽(強的間位定位基),使苯環電子云密度降低,不利于偶合反應的發生.鄰位偶合反應:重氮鹽和酚的偶合一般在（pH=8~10）重氮鹽與芳胺的偶合一般在(pH=5~7)

重氮鹽與伯胺或仲胺發生偶合反應,可以發生苯環上的氫取代,也可以發生氨基上的氫取代:若對位已有取代基,則重排生成鄰氨基偶氮苯.重排

若重氮鹽與間甲苯胺偶合,則主要發生苯環上的氫被取代(因為甲基增加苯環的活潑性);重氮鹽與間苯二胺偶合也類似:偶合發生在活潑基團的對位重氮鹽與b-萘胺偶合時,反應在1位上進行,如1位被占據,則不發生反應.重氮鹽與a-萘酚或a-萘胺偶合,反應在4位上進行,若4位上已被占據,則在2位上進行.二、羧酸的α-鹵取代反應一、醛、酮的α-鹵取代反應第三節羰基化合物的鹵取代反應學習內容：

鹵化劑對羰基α位氫的鹵取代反應。

一、醛、酮的α-鹵取代反應羰基的α-H比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成α-鹵代羰基化合物。

一、醛和酮的α-鹵取代反應1．酮的α-鹵取代反應（基礎有機化學內容）反應機理：親電取代，含酸催化和堿催化兩種機理，和烯烴親電加成相似（經烯醇形式反應）。第三節

羰基化合物的鹵取代反應鹵化劑：鹵素分子、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵化物等反應介質（溶劑）：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等（1）酸催化的α-鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助α-H的脫去。例：苯乙酮的溴化（2）在酸催化下不對稱酮的α-鹵代主要發生在與推電子基相連的α-碳原子上，因為推電子基有利于酸催化下烯醇的穩定。

注：在α位上具鹵素等吸電子基時，鹵代反應受到抑制，故同一個α-碳原子上引入第二個鹵原子相對困難。（3）而堿催化反應，α-鹵代容易在與吸電子基相連的α-碳原子上進行，反應進行到α位徹底鹵代為止。甲基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸的有效方法！(4)用溴素在酸催化下對酮進行α-溴代反應時，生成的溴化氫具有催化作用外，還具有還原作用，能消除α-溴代酮中的溴原子，使溴化反應的收率受到限制。同時通過烯醇互變異構的可逆過程，還可產生位置或立體異構體，見下例6：為避免HBr引起的還原或異構化，常在反應中加入以除出生成的HBr。(5)對于1,3-二羰基化合物，則反應總是發生在活性亞甲基上。四溴環己二烯酮（不發生雙鍵加成反應）(6)α,β不飽和酮的α’鹵取代反應2.醛的α-鹵取代反應在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的氫和α-碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應發生。

為了得到預期的α-鹵代醛，一般可將醛轉化成烯醇酯，然后再與鹵素反應。

在少量1，4-二氧六環存在下，于-12~5℃，使醛與溴和二氧六環的絡合物反應鹵代銅與醛反應，可以較高收率得到α-鹵代醛采用選擇性的溴化試劑

對于不對稱酮可以通過轉化稱烯醇或烯胺異構體，然后再進行鹵化反應，則可提高區域選擇性α-鹵代的目的。二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應1．烯醇酯的鹵化反應2．烯醇硅烷醚的鹵化反應

通過烯醇硅醚化的優點：1）烯醇硅醚β-碳原子的親核性比相應的烯醇酯強，這有利于鹵化反應；2）不同的烯醇硅醚異構體的制備和分離比較簡便。例1：烯醇硅醚的制備：DMA＝N,N-dimethylbenzenamine

可選擇不同的反應條件來獲得主要產物分別為動力學控制的或熱力學控制的烯醇硅醚。在此基礎上可以獲得不同的鹵代產物。例2．烯醇硅醚可以和鹵素直接反應，完成α-鹵代：

醛的烯醇硅醚用于α-鹵代醛的制備：例3：

其機理一般認為是經鹵素雙鍵加成后再消除（脫除三甲基鹵硅烷）而成。α-氟代的反應是非常特殊。

例5．用于α-氯代酮的制備：例4：氯代試劑：硫酰氟氯注意：生成烯胺的反應條件；α-取代少的烯胺具有較大的親核性；發生加成后形成離子性化合物不溶于Tol中。3．烯胺的鹵化反應

酮的烯胺衍生物的親核能力比它們母體強，且在鹵代反應中區域選擇性常常不同于母體羰基化合物或其烯醇衍生物，故常常用于不對稱酮的選擇性α-鹵代。例1：α-甲基環己酮與嗎啉生成的烯胺例2：選擇性制備取代較少的烯胺——烯胺的三氟醋酸鹽在叔丁胺作用下

以上不對稱甲基酮的選擇性烯胺化；對水解使用亞硫酸氫鈉的理解。三、羧酸或衍生物的α-鹵取代反應活性氫：可直接進行α－鹵取代反應。羧酸及其酯的α—氫原于活性較差，α—鹵代反應較為困難。羧酸需先轉化為酰鹵，再鹵化。一般需將羧酸先轉化成α-氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或N-溴代丁二酰亞胺等鹵化劑進行α-鹵代。還可以使羧酸在催化量的三鹵化磷或紅磷的存在下與鹵素反應。Hell-Volhard-Zelinsky反應第四節鹵素的置換反應學習內容：學習鹵化劑SOX2，HX，有機磷鹵化物等對醇羥基、酚羥基、羧羥基的置換反應，以及其它官能團化合物（鹵化物、芳香重氮鹽化合物）的鹵置換反應，掌握各類鹵化劑的反應特點和應用范圍。1.鹵素置換羥基2.鹵化物之間的鹵素置換概述3.鹵素置換羧基4.芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應一、醇的置換反應

1.醇與氫鹵酸的反應(1)可逆反應使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產物或生成的水從平衡混合物中移走，可使反應加速，產率提高。去水劑包括：H2SO4、H3PO4、無水ZnCl2，CaCl2恒沸帶水劑：苯、環己烷、甲苯、氯仿等(2)反應活性：醇：芐醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇

HX：HI>HBr>HCl(3)醇與碘的置換反應注：HI有較強的還原性，易將反應生成的碘代烴還原生成烴醇的碘置換一般用KI/H3PO4作為還原劑，也可以用I2/P的辦法（4）醇的氯置換反應活性較大的叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或HCl氣體，而伯醇常用濃HCl-ZnCl2

進行反應。濃HCl-ZnCl2:Lucas試劑2.醇與氯化亞砜（SOCl2)的反應優點：反應中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發除去而無殘留，經直接蒸餾可得純的鹵化烴。

（1）反應中加入少量有機堿（如吡啶）做催化劑。可加快反應速度。（2）SOCl2

與DMF（二甲基甲酰胺）合用，反應速度和選擇性均大大提高。3.醇與鹵化磷的反應4與其它鹵化劑選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH二、酚羥基的鹵素置換反應

酚羥基的活性小，在醇置換反應中應用的HX和SOCl2均不能在酚的置換反應中有滿意的效果。

一般需用強鹵化劑，如PCl5，PCl5/POCl3

的混合物,或有機磷鹵化物。活性：PCl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于雜環化合物的鹵置換反應。（1）PCl5與酚羥基的鹵置換反應溫度不宜過高原因：PCl5受熱易離解，溫度越高，離解程度越大，置換能力越低。（2）缺電子雜環上羥基的鹵置換反應相對比較容易。如喹啉環上羥基的鹵置換。（3）置換活性較小的酚羥基，可使用有機磷鹵化物。這些試劑沸點較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進行鹵化。三、醚的鹵置換反應氫鹵酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)等。直鏈醚很難發生此反應，主要是環醚和芳基烷基醚。四、羧酸羥基的鹵置換反應

a.羧酸的鹵置換反應活性順序：脂肪羧酸>芳香羧酸（芳香羧酸：具給電子基的>無取代的>具吸電子基的）b.鹵化劑活性：

PX5>PX3>POX3(1)PCl5活性很大，尤其適用于具吸電子基的芳酸。(2)PCl3/PBr3活性比PCl5小，一般適用于脂肪酸的鹵置換反應(3)氧氯化磷的活性更小，主要用于與活性大的羧酸鹽反應四、羧酸的脫羧鹵置換反應

（1）羧酸銀鹽的脫羧反應：Hunsdriecke反應

羧酸銀在無水條件下，以CCl4為溶劑，與Br2或I2反應，脫去CO2，生成比羧酸少一個碳原子的鹵代烴。要求絕對無水（2