食管癌個體化放療

Advance&Challenge

山東腫瘤醫院于金明

ShandongCaHospital&Institute

August9,2014;Nanjing

治療現狀

CurrentStatus

1.JemalA,etal.CACancerJClin2011;61(2):69-90.2.ZhengR,etal.ChinaCancer2012;21(1):1-12.2008年新發中國腫瘤患者占世界腫瘤患者比例020000040000060000080000010000001200000140000016000001800000食道癌胃癌結直腸癌肝癌肺癌乳腺癌中國以外世界中國52.1%58.8%27.0%35.6%51.2%46.5%

中國腫瘤發病率占世界腫瘤發病率的比例我國乳腺癌的治療令人鼓舞GLOBOCAN.2012;中國腫瘤登記年報.2012Poly-TargetedTherapyforEPC

放療療效取決于：1.靶區勾畫2.射線施照3.放療與其它治療的聯合Moleculartargeted

therapyChemotherapyAnti-angiogenesistherapyRadiotherapyImmuno-targetedtherapySurgerySupportiveCare東西方食管癌治療有明顯差異

ButAsWeKnowThat中國食管癌的治療原則不可以照搬美國治療指南國際指南缺乏包括中國的國際多中心大樣本研究東西方在流行病學發病特征臨床療效

治療耐受等均不同

食管癌治療方案選擇

Tr

ProtocleofEPCinChinaConc.RT+ChTRT+ChT+C225RTAloneSurgeryAloneNATChT/RT+SS+AdJ-ChT&RTwoperableInoperableOperable

JClin

Oncol2006;24:181

中華腫瘤雜志2006;28:784

2006年美國臨床腫瘤學年會做大會報告，MalcolmMoore教授（加拿大國立癌癥研究院胃腸腫瘤分會主席）在TheOncologyReport評價:“該研究支持放射治療可作為手術切除的有效替代手段”手術并發癥吻合口瘺：1.4%吻合口狹窄：25%胃食管返流：40%放療并發癥III-IV級食管炎：9.0%III級肺炎：4.4%生存時間(月)生存率放療手術

完成269例食管癌精確放療與手術隨機分組臨床研究精確放療組3年和5年生存率與手術組相近，并發癥明顯降低

食管癌精確放療可以替代手術治療

放療與手術對照研究:ASCO2006術前化療:尚存爭議RTOG8911/INT133:PhaseIII467PtswithT1-2NxM0SCCandadenoCArandomizedtosurgeryalonevs.preopchemo×3cPF→surgery.Pre-opchemodidnotimproveOSMeta-analysis(2007)

:Eightrandomizedstudieswith1,724PtsevaluatingchT+Svs.Salone.Pre-opChemoimprovedsurvivalinadenoCA,butnotinSCCEsophagealCancerWorkingGroup(2008):PhaseIII802PtswithSCC&adenorandomizedtosurgeryalonevs.pre-opchemo×2cPF→surgery.Survivaladvantagewasseeninbothadeno(17vs.24%)&SCC(18vs.23%)

術前放化療：療效獲益

食管和胃食管交界癌總生存翻倍VanP,etal.NEnglJMed2012;366:2074-2084.RothBJ,etal.JClin

Oncol2012.結論：對于潛在可根治食管癌或胃食管交界癌患者，術前放化療顯著延長生存期，不良事件率可接受NTR-487HR=0.657;95%CI=0.495-0.871;P=0.0031.000.60.40.20.012243648600.8時間(月)OSCRT+手術(n=178)：中位49.4個月手術(n=188)：中位24.0個月術后放化療:嚴格指證

SWOG9008/INT-0116Randomlyassigned556Ptswithresected

adenoCAoftheEGJtosurgerypluspost-opChT-RTorsurgeryalone

MedianOSinthesurgeryonlygroupwas27months,ascomparedwith36monthsintheChT-RTgroupTheChT-RTgrouphadbetter3-yrsurvivalrates(50%vs41%)and3-yrrelapse-freesurvival(RFS)rates(48%vs31%)thanthesurgeryonlygroupPost-OPChT-RTsignificantlyimprovedOSandRFSforallPtsathighriskforrecurrenceofadenoCaoftheEGJTheresultshaveestablishedpost-OPChT-RTasareasonableoptionforPtswithEGJadenoCAPotentialBenefitfrom

AdjuvantRTforEPCDiseasefreePatients(%)

Ptswithresidual

micmetssensitivetoadjuvantTr

PatientswithresidualmicrometsresistanttoadjuvantRT

Patientscuredwithsurgicaltherapyandtheydon’tneedRT

years我們要辦法將需要輔助放療的患者篩選出來-Personalized

勾畫靶區

Targeting

RTFieldMarginsPhysicalorbiologicalnecessarymarginCertaintyofGrossAnatomy放療最大并發癥不僅是放射損傷而是腫瘤未控和復發TargetUnderestimatesTargetOverestimates至今尚無標準可循靶區勾畫GTV：包括原發食管腫瘤和轉移淋巴結CTV：包括亞臨床病灶，頭腳方向外放美國MDAndersonGTV外放5cm，不縮野日本食管協會外放4cm至40-46Gy縮至2cm中國外放3-5cm至40-46Gy縮至2cm

PTV：在CTV基礎上外擴8mm食管癌靶區定義

TargetDefinitionofEPC多中心灶腫瘤食管癌臨床靶區范圍-CTV直接侵犯主瘤灶粘膜內侵犯壁內肌間轉移脈管侵犯粘膜層粘膜肌層肌層粘膜下層

食管癌CTV的直接浸潤研究

CTV-DirectInvisionDirectInvasionPrimaryTumor淋巴管內瘤栓正常組織正常組織重度不典型增生Intramuralmetastasis

壁內肌間轉移我們研究:覆蓋95%CTV時頭端和胃端分別外擴4.0cm&4.5cm

次級腫瘤

方向最大值(mm)

平均值(mm)多中心起源病灶頭端8.2

3.2±2.5胃端

7.5

2.8±1.7不典型增生頭端5.0

1.9±1.5胃端5.7

2.3±1.9直接浸潤頭端1.3

0.55±0.31胃端1.5

0.52±0.38壁內轉移頭端5.2

2.2±1.6胃端6.0

2.8±1.3脈管受侵頭端4.3

2.0±1.7胃端5.1

2.5±1.9

食管癌CTVMargin應外放多少

男性67歲,PET-CT:SUV-max=19.7病理為中分化鱗,最大鏡下浸潤范圍

9.5mm

PET用于CTV個體化勾畫研究

ProspectiveStudyofCTVbyFDG-PET

PrimaryTumorMicroscopicExtension患者Mix-Ext平均值為2.93cm(0.2-8.20cm)Mix-Ext和SUVmax具有相關趨勢(P=0.136)T分期和SUVmax具有顯著相關性(P<0.01)

Button等對145例根治性化放療病人行回顧分析在EUS/CT確定的GTVP上下方向各外放2cm,管周外放

1cm不行淋巴引流區預防照射,DT:50Gy/25次/5周治療后觀察結果顯示96%的局部失敗發生在照射野內Gao等對鱗癌CTVp的病理對照研究，盡管未注明

各次級腫瘤的發生情況，他們的結論為包括食管

鱗癌94%的亞臨床病灶需要30mm研究提示較小外放范圍并不會增加局部失敗風險CTV設置與臨床實踐

CTVMargininClinicalPractice

CTV勾畫共識與展望

Consensus&ProspectforCTV

應盡可能覆蓋全部亞臨床灶。不能因個別次級腫瘤距主瘤較遠行全食管或全縱隔照射；也不能因次級腫瘤距主瘤較近過度縮小外照射邊界可采用較精準的辦法PET-CT、腔內超聲等先進的影像手段對亞臨床病灶進行檢測與預判根據食管癌病理類型、分化程度、腫瘤長度及浸潤深度和淋巴結狀態等進行個體化CTV勾畫以病理長度為金標準，確定了不同影像學技術勾畫靶區的標準和參數以分子影像監測放療過程中腫瘤增殖動態變化，指導個體化勾畫靶區JNuclMed2006;47:1255JNuclMed2007;48:1251IntJRadiat

Oncol

BiolPhys2009;73:136

J

NuclMed2010;51:528IntJRadiat

Oncol

BiolPhys2010;76:1235X線CTPET

內鏡病理多影像技術確定食管癌靶區勾畫的標準約翰霍普金斯大學Wahl教授(美國核醫學會前主席)撰文評價:“該研究采用的PET圖像最接近食管癌病理靶區，比解剖影像更準確”---SeminarsInNuclearMedicine2009

封面論文原發灶長度X線內鏡CTPET病理均值±標準差(cm)6.0±2.75.3±2.85.9±2.45.5±1.85.5±2.018F-FLTPET能監測食管癌放療過程中腫瘤的動態增殖變化，更好區分炎癥和腫瘤并能檢測食管癌放療過程中的再增殖克隆源細胞，指導食管癌個體化的生物學靶區勾畫。比較PETVsCT技術勾畫靶區參數TPTNFPFN敏感性

%特異性%準確性%NPVPPVFDGSUV≥2.5202244386.9698.2597.2198.6875.62FLTSUV≥1.4212271291.0399.5698.8099.5690.5914例病人的251枚淋巴結分析結果FLTVSFDG診斷縱隔LN轉移

TP:真陽性;TN:真陰性；FP:假陽性;FN:假陰性;NPV:陰性預測;PPV:陽性預測精確施照

AccurateRT放療技術及臨床優點PrecisebutnotaccuratePreciseandaccurateIMRT

IGRT精確優化物理劑量分布準確控制劑量分布位置PTVCBCT用于食管癌PTV驗證椎體標志驗證靶區7野靜態調強(IMRT)單弧旋轉調強（RA1）雙弧旋轉調強（RA2）IMRTRA1RA2IMRTIMRTRA1RA1RA2RA2IMRTRA1RA2雙肺V20和脊髓Dmax：IMRT和RA2均優于RA1，而IMRT與RA2無差異V5:RA1和RA2均大于IMRT；V10：IMRT、RA1和RA2三者之間無差異食管癌容積調強和常規調強比較

Yin

Y,

JAppl

ClinMedPhys.2011,12:3343RTOG9405;Minsky,JCO,200240%31%52%56%食管癌劑量研究:Lessismore

分子影像

引導放療

ABC(A)放療后18F-FDGPET示原發食管腫瘤部位高代謝(B)放療后18F-FLTPET示原發食管腫瘤部位和椎體無代謝(C)食道鏡活檢18F-FDGPET高代謝區域，病理提示為炎癥改變與18F-FDGPET相比,18F-FLTPET可以更好的區別放療后的腫瘤與炎癥連續18F-FLT-PET/CT檢測食管鱗癌放療過

程中增殖和預測同步放化療臨床療效研究應用ROC曲線分析放療劑量達10Gy:藍點曲線,AUR=0.943,p=0.001和20Gy:實線綠線,AUR=0.886,p=0.005）增值體積差值變化（pTV)百分比預測臨床療效的價值；放療劑量達10Gy時pTV下降43%和放療劑量達20Gy時pTV下降85%為預測食管癌同步放化療臨床療效最佳閾值18F-FLTPET/CT可以在放療開始后一周預測食管癌同步放化療的臨床療效進而判斷哪些患者會從新輔助放化療中獲益功能影像預測新輔助放化療后療效功能影像變化與病理緩解的關系探討NCCN推薦劑量50.4Gy合理的研究放療至45-50Gy

縮野術可行性研究食管癌在放療中腫瘤退縮的方式如果放療中縮野時CTV的大小比較CT、FLT和FDGPET-CT定位縮野的價值

主要研究目的

研究流程適合手術和入組條件患者

治療前行FDG&FLTPET-CT檢查

同步放化療(RT45-50Gy;ChT2周期)

術前再行FDG&FLTPET-CT檢查

行根治性手術

病理大切片檢測分子生物學檢測

資料收集建立研究參數數據庫

結果分析放化療后:腫瘤壞死與鈣化;pCR=2/21放化療后：仍有殘存的癌巢;pPR=19/21初步研究結果共收集有效分析病例24例

放化療前后FDGPET/CTSUVmax

變化不如FLTSUVmax

變化明顯(P＜0.05)NCCN推薦放化療同步50.4Gy劑量可能會偏低放化療后各種影像測得食管大體腫瘤長度分別腫瘤病理長度：3.02±2.65cmFLTPET/CT長度：3.02±3.20cmFDGPET/CT長度：

5.38±3.78cm,（P＜0.001)初程放療后-向心性回縮初程放療后-網狀回縮

初程放療前腫瘤的狀況治療后可以保留器官或縮野治療后不可保留器官或縮野我們食管癌研究該回縮<20%放療前腫瘤-粘膜下浸潤FDG&FLTPET指導NadCT/RT后Targeting不建議FDG-PET指導EPC放療縮野

FDGPET-CTOverestimatedGTV

結論1.FLT可以更準確預測放化療療效和指導放療中縮野結論2.FDGPET-CT用于放療中縮野時容易導致靶區過大

解剖與功能影像引導放療的比較GTVPTVAnatomicalImageGuidedIMRTorIGRT

BiologicalImageGuidedRT=BGRT,DosePaintingPTV-LowDose

GTV-ConventionalDose

hGTV-HigherDoseDosehomogeneitypreferredWholeorganirradiationrequired

Doseinhomogeneity

preferred

ProliferatingTV,PGTVDoseinthetargetisuniformedProliferationAppotosisCellularImageMolecularImageEGFR,P53,VEGF

HypoxiaCellDensity

TissueImageTissueImageMolecularImage華盛頓大學Mankoff教授(美國實驗影像學會主席)評述為：“突破性的影像技術和創新，可以改進疾病療效監測、優化患者選擇”靶區精確勾畫研究內容獲得2009年國家科技進步二等獎上述聯合解剖與功能分子影像引導靶區精確勾畫系列研究，確定常見腫瘤放療靶區勾畫標準，為精確放療提供了理論基礎和實用技術密西根大學講學靶區勾畫研究獲國際同行認可靶區勾畫研究獲國際同行認可BloodOxygenatedHypoxicNecrosisVesselCellsCellsApoptosisoxygenThomlinsonandGray-1953

TumorHypoxiaAdaptedfromVander

KogelprobeIHCPET

FDG&FetnimPET/CT顯像引導的放療PTV59.4GyhGTV72.6GyGTVCT-PGTVhCT模擬機定位圖像FETNIMPET/CT圖像GTVhGTVCT-PFETNIMPET/CTPET圖像GTVCT-PGTVhGTVhGTVPTVGTVhGTVPTVGTVGTVhPTVGTVhGTVGTVhPTVGTVh經驗醫學個體醫學循證醫學治療療效重復性差與循證醫學相依賴解決治療標準化但循證不能教條解決治療之優化與循證醫學依賴食管癌治療模式轉化

AdvancesofEPCTherapy

Arm1

（5-FU+順鉑+50.4Gy）中位生存期12.9個月

5年生存率為27%

局部失敗率為17%

遠處轉移率為8%

Arm2RTalone(64Gy)中位生存期8.9個月5年生存率為0局部失敗率為24%遠處轉移率為16%胸段食管癌患者RTOG8501研究結論同步放化療能夠降低食管癌局部區域復發率和遠處轉移率以及提高生存率

Capecitabine(625mg/m2d1-21)Cisplatin(60mg/m2d1)2CirclesADC/SCC/Undifferentiated

(stageI-III期)SCOPE-I:臨床研究卡培他濱/順鉑+放療(50Gy/25f）C225(N=129）（N=129）卡培他濱/順鉑+放療（50Gy/25f）

OverallSurvivalP=0.035

西妥昔單抗+紫杉醇+順鉑+同步放療(

400/250mg/m2)(50mg/m2)(25mg/m2)(

50.4Gy)

非手術食管癌

T1N1M0

T2-4AnyNM0

AnyT/NM1A

N=420(328)RTOG0436:試驗設計主要評價指標：生存期次要評價指標：臨床緩解率、無進展生存期紫杉醇+順鉑+同步放療（對照組）(50mg/m2)(25mg/m2)(

50.4Gy)初步結果研究參數實驗組對照組3級不良反應45%49%4級不良反應22%17%5級不良反應4%1%完全緩解率56%59%1年生存期64%65%2年生存期44%42%鱗癌1年生存期65%64%鱗癌2年生存期40%41%腺癌1年生存期62%61%腺癌2年生存期46%43%

西妥昔單抗+紫杉醇+順鉑+同步放療

(

400/250mg/m2)(45mg/m2)(20mg/m2)(

59.4Gy)頸/胸中上段非手術食管鱗癌患者(stageII-III期)EXCEL0901主要評價指標:臨床緩解率（CR+PR）次要評價指標:安全性、生存率、無進展生存、K-ras狀態

篩選標準

入組標準II-III期食管鱗癌患者存在可測量病灶患者年齡18

歲基線時ECOG評分為0或1骨髓儲備功能正常肝腎功能正常患者簽署正式知情同意書

排除標準已行放化療或手術切除

食管多中心病變

懷孕期或泌乳期患者

無法控制的嚴重疾病

無法簽署知情同意書

遠處轉移（M1a期除外）

過去5年患任何惡性腫瘤EXCEL0901:試驗設計W2W3評價臨床緩解率同步放化療

+cetuximabCetuximab

(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1

Cisplatin

(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明

(50mg)地塞米松

(5-10mg)

W8OS

Proportion2-yearOSrate80.00%(45pts)

Proportion2-yrPFSrate74.87%(45pts)

PFS2-yrOS:36%

RTOG8501(1998)2-yrOS:40%

RTOG9405(2002)采用焦磷酸測序技術對K-ras基因第12和13密碼子的突變情況進行檢測2個檢測點均為G/G是野生型，檢測點為其它的堿基(A、C或T)是突變型收集55例患者，共檢測52例標本，K-ras基因均為野生型K-RAS基因檢測情況實驗證明三者同步聯合毒性可耐受全部病人K-ras標本檢測均為野生型獨立評估結果顯示臨床緩解率滿意總有效率為：97.78%完全緩解率64.44%;部分緩解率33.33%2年OS為80%，是美國RTOG研究的兩倍

初步試驗結果及意義

PreliminaryResultsTheJournalofNu