第四章單基因病（上）(monogenicdisorder)南方醫科大學醫學遺傳學教研室熊符xiongfu@本章重點掌握單基因遺傳病、系譜、先證者、表現度、外顯率等基本概念。掌握系譜常用符號及系譜分析掌握單基因疾病的各種遺傳方式及其特點。掌握影響單基因遺傳病分析的因素。了解單基因病發病風險的估計影響單基因病發病風險的因素。了解常見的幾種單基因遺傳疾病。遺傳病單基因病多基因病染色體病OCA如果一種遺傳病的發病僅僅涉及到一對基因，這個基因稱為主基因(majorgene)，其導致的疾病稱為單基因病。單基因病：由致病主基因引起的遺傳病。單基因病孟德爾遺傳(Mendelianinheritance)單基因遺傳病(1種病由1對基因決定)約有3360余種!單基因遺傳(monogenicinheritance)：是指某種性狀或疾病受一對基因的控制，其遺傳方式符合孟德爾遺傳定律，又稱孟德爾式遺傳。根據傳遞方式可分為：常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖、Y連鎖和線粒體遺傳等。(August7,2011)Statistics/omim/PrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription12,906635483513,624Geneandphenotype,combined203702212Phenotypedescription,molecularbasisknown2,9602544283,246Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,630133501,768Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,813129201,944Totals19,5121,158596520,794基本概念基因座(locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)

顯性(dominant)&隱性(recessive)

等位基因：同源染色體中相同位置上（基因座位）的兩個基因。顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時存在時顯性基因起作用。等位基因表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個性狀的基因（如Aa）稱為基因型。純（雜）合子：等位基因中兩個基因相（不）同，如AA、aa

(Aa)。顯（隱）性性狀：相對性狀中能（不）在雜合子中表達出來的性狀。系譜：是指從先證者入手，追溯調查其所有家族成員的數目、親屬關系及某種遺傳病的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband)：是指某個家族中第一個被醫生或遺傳研究者發現的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜分析(pedigreeanalysis)：對具有某個性狀的家系成員的性狀分布進行觀察分析。通過對性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。第一節系譜與系譜分析法先證者

家族所有成員（性別、發病情況、親緣關系、婚姻、生育等）用特定的系譜符號繪系譜圖回顧性分析確定有否遺傳因素的作用及其可能方式對其他成員作出發病預測系譜中常用的符號常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance，AD)：常染色體(1～22號)上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。

第二節常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳的性狀已達4458種1、完全顯性(completedominance)雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同顯性完全表現，隱性基因被掩蓋占大多數，如：短指癥、并指癥、家族性多發性結腸息肉、齒質形成不全癥、Huntington舞蹈病AD的類型AD病雜合子與正常人婚配生育圖解短指癥IHH基因

假設決定短指的基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應為BB或Bb。顯性基因B在雜合狀態下是完全顯性的，因而在臨床上，基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區分。但實際上絕大多數短指癥的基因型為Bb，而不是BB。

常染色體完全顯性遺傳典型系譜一例并指癥系譜雜合子并指患者(Aa)表現出和顯性純合子并指患者(AA)完全相同的表型。HOXDl3家族性多發性結腸息肉癥ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發性結腸息肉癥的系譜疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細血管擴張hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遺傳性球形紅細胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發性成骨發育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發性肥大性主動脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結節性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發性家族性結腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強直性營養不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色體顯性遺傳病舉例

常染色體完全顯性遺傳的特點

致病基因的遺傳與性別無關，即男女患病的機會均等。患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。連續傳遞，即通常連續幾代都可以看到患者。

雙親無病時，子女一般不會患病(除非發生新的基因突變)。

AD的常見的親代婚配類型與子代類型常見的親代婚配類型子代類型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)2、不完全顯性(incompletedominance)雜合子(Aa)的表現型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(aa)之間，也稱半顯性(semidominance)

。如：家族性高膽固醇血癥、軟骨發育不全、對苯硫脲的嘗味能力AAAaaa純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：>1/24000人類對苯硫脲的嘗味能力PTC嘗味能力的遺傳規律完全符合孟德爾的分離律。當嘗味者TT與盲味者tt婚配時，其子女者將是雜合子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。

PTC嘗味能力系譜TT：嘗味能力強Tt：嘗味能力較弱tt：味盲者軟骨發育不全AchondroplasiaFGFR3基因突變一個軟骨發育不全癥系譜圖12213AaaaAAAaAa18世紀西班牙畫家委拉斯凱茲的名畫：宮廷中的侏儒弄臣3、不規則顯性遺傳

（irregulardominantinheritance）

在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現顯性性狀，也有的表現隱性性狀,或雖均表現顯性性狀，但表現程度不同，使顯性性狀的傳遞不規則。例：多指（趾），Marfan綜合征外顯率（penetrance）

是指一定基因型的個體在特定的環境中形成相應表現型的比例。

完全外顯:在若干個具有致病基因的個體中，每一個體的致病基因均得到表達，此時外顯率為100％不完全外顯（或外顯不完全）:只部分個體的基因得到表達

一個多指（趾）癥的系譜

I3應患有多指而未表達出來表現度（expressivity）

是指具一定基因型的個體形成相應表型的明顯程度。

例如：Marfan綜合征一種少見的結締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。Marfansyndrome不規則顯性的原因環境因素遺傳背景主基因---對表型有顯著效應的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因---某些基因對某一遺傳性狀并無直接影響，但它可以加強或減弱與該性狀有關的主基因的作用。4、共顯性(codominance)

雜合子中，一對等位基因沒有顯性和隱性的區別，它們的作用都完全表現出來。如人類ABO血型、MN血型、人類白細胞抗原（HLA）等。人類的ABO血型決定于第9號染色體上的一組復等位基因：IA、IB和i復等位基因：在群體中，一對特定的基因位點上的等位基因不是兩個，而是3個或3個以上。但對每一個體來說，只能具有其中某兩個。血型(表型)抗原基因型AAIAIA，IAiBBIBIB，IBiABA，BIAIBO-ii雙親的血型子女中可能出現的血型子女中不可能出現的血型AㄨAA，OB，ABAㄨOA，OB，ABAㄨBA，B，AB，O-AㄨABA，B，ABOBㄨBB，OA，ABBㄨOB，OA，ABBㄨABA，B，ABOABㄨOA，BAB，OABㄨABA，B，ABOOㄨOOA，B，AB雙親和子女之間血型遺傳的關系MN血型

由M和N這對等位基因所決定的，二者之間無顯隱性關系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。

MMM型血

NNN型血

MNMN型血

帶有致病基因的雜合子(Aa)個體在出生時未表現出疾病狀態，待到出生后一定年齡階段才發病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延遲顯性遺傳（delayeddominantinheritance）02040608010001020304050607080一個遺傳性小腦共濟失調（Marie型）的系譜6、從性顯性遺傳(sex-influenceddominantinheritance)雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。

血色素沉著癥早禿雜合子Bb：男性表現斑禿女性不表現女性純合子BB才表現）

男性：遺傳性草酸尿石癥、先天性幽門狹窄、痛風等女性：甲狀腺功能亢進癥、遺傳性腎炎、色素失調癥第三節常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)：是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式。雜合體不發病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者。目前已知的此類遺傳性狀有1730種。常見有：先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆狀核變性、尿黑酸尿癥、鐮狀細胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解白化病發病機制白化病婚配圖解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者香港大學校長徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）：主要表現為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統損害最為突出。病因：CF基因突變純合子，白種人中常見。地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧

出生后1年內發病

多于未成年前因嚴重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價昂貴病因：β基因純合突變導致β鏈減少，未能與β鏈結合的α鏈不穩定，易發生沉淀，形成α4，導致紅細胞在骨髓或脾內破壞從而發生貧血。一種神經性的肌肉萎縮疾病,因脊髓的前角運動神經元退化，造成身體近端部和四肢漸進性、對稱性肌無力、肌萎縮常染色體隱性遺傳病發病率為1/6,000-1/10,000,攜帶率為1/40-1/60患者多因呼吸系統感染而死亡脊肌萎縮癥SpinalMuscularAtrophy(SMA)研究背景SMA的臨床分型類型發病年齡(月)最佳運動功能死亡年齡(歲)I型(嚴重型)0-6不會坐<2II型(中間型)<18不會走>2III型(慢性型)>18曾經會走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII一些常染色體隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位鐮狀細胞貧血sicklecellanemia60390311p15.5嬰兒黑蒙性白癡Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海貧血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿癥homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿癥phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏癥pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿癥alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共濟失調Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl綜合征Bardet-Biedlsyndrome20990020p12半乳糖血癥galactosemia2304009p13肝豆狀核變性Wilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累積癥I型mucopolysaccharidosistypeI2528004p16.3先天性腎上腺皮質增生adrenalhyperplasia,congenital2019106p21.3血漿活酶前體缺乏癥PTAdeficiency2649004q35囊性纖維變性cysticfibrosis2197007q31.2血色素沉著癥hemochromatosis2352006p21.3AR系譜特點：1.致病基因位于常染色體上，它的發生與性別無關，男女發病機會相等

攜帶者：帶有致病基因而不發病的個體2.系譜中常見散發或隔代遺傳3.患者雙親往往正常，但都是攜帶者。患者同胞中約1/4患病，其余正常者中約2/3為攜帶者4.近親婚配時，子女發病率較隨機婚配明顯增高AR遺傳常見的親代婚配類型與子代類型

常見的親代婚配類型子代類型攜帶者(Aa）×攜帶者(Aa）1/4正常(AA）2/4攜帶者(Aa）1/4患者(aa)攜帶者(Aa）×患者(aa)1/2攜帶者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均為患者(aa)

AR遺傳的典型系譜

常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題確認偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數和近親結婚選擇偏倚的產生：AR攜帶者生育n個子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（>1/4）Weinberg先證者法校正公式

∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)這里c為校正比例，a為先證者人數；r為同胞中的受累人數；s為同胞人數。苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表

s同胞總數r同胞患者數a先證者數