學習情景十一微生物與藥物變質Q1哪些藥物制劑容易被微生物污染？Q2哪些環節會造成藥物的微生物污染，導致藥物變質？Q3怎么判斷藥物被微生物污染了？Q4如何防止微生物污染藥物制劑？2021/4/272一、藥物中微生物污染的來源藥物原材料制藥用水空氣操作人員包裝物、制藥設備及廠房建筑2021/4/273（一）.藥物原材料

動物來源植物來源人工合成一方面要選用微生物含量較少的原材料。另一方面對原材料要進行消毒和滅菌。2021/4/274（二）.制藥用水用途作為藥品的一個成分；物品的洗滌；中藥材的炮制；制劑的配方以及生產過程的冷卻等。種類

天然水、自來水、軟化水、去離子水以及蒸餾水。用于制藥的各種用水都必須定期進行水質檢測，使用符合衛生標準的水，防止水中微生物污染藥物。水的消毒可以采用化學消毒劑（如次氯酸鈉或氯氣）、過濾或紫外線等方法，水的消毒除了水以外還應包括供水系統（貯水池、設備和管道等）的消毒。2021/4/275（三）.空氣生產車間內空氣中微生物的含量與室內清潔度、溫度、濕度以及人員在室內的活動情況有關，如人員頻繁的走動、清掃、搬動原材料及機器的震動都可使飛沫、塵埃、原材料粉塵懸浮于空氣中，成為空氣中微生物附著的載體，從而增加空氣的含菌量。藥物制劑生產環境的空氣應要求潔凈，特別是生產注射劑、眼科用藥等無菌制劑時，空氣中微生物的含量，必須非常低，要求每立方米空氣中不得超過10個細菌，即所謂的“無菌操作區”。減少空氣中微生物數量的方法采用保持室內清潔、控制人員的活動、操作動作輕微等措施，除此對要求較高的場所，還可以采用過濾、紫外線照射和甲醛蒸汽熏蒸等方法空氣進行消毒。2021/4/276中國藥品生產潔凈室（區）的空氣潔凈度標準凈度級別塵埃最大允許數/立方米微生物最大允許數≥0.5um≥5um浮游菌個/立方米沉降菌個/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA152021/4/277（四）.操作人員在藥物制劑生產過程中，要求操作人員清洗和消毒雙手、穿上專用工作衣、戴上工作帽嚴格按操作規程操作，另外要求操作者必須是健康無菌者。2021/4/278（五）.包裝物、制藥設備及廠房建筑藥品包裝是產品出廠前的最后一道工序，包裝物一方面是包裹藥物，另一方面是防止外界微生物進入藥物中。包裝物應嚴格按照藥物制劑本身的要求，進行清洗、消毒和滅菌，如果處理不當，可能使含菌不多或已經消毒滅菌處理的無菌制劑重新遭受微生物的污染；污染的程度與包裝物本身的成分和貯藏條件有關。2021/4/279用于藥物制劑生產的設備（如粉碎機、藥篩、壓片機、制丸機、灌裝機等）和容器表面可能有微生物滯留或滋生。藥物制劑接觸了這些設備工具、容器上的微生物就會被污染。因此，對于生產設備工具及容器的要求是易于拆卸、結構簡單，便于清潔和消毒，生產前后要清洗和消毒。藥物生產部門所有的建筑，包括廠房、車間、庫房、實驗室等都必須清潔和整齊。建筑無表面不透水，平坦均勻，沒有裂縫，便于清洗。2021/4/2710二、微生物引起的藥物變質（一）.藥物中微生物的限定標準規定滅菌藥物這是一類規定用無菌法制備或制備后經滅菌處理的不含活的微生物的藥物。非規定滅菌藥物這類藥物中允許含有不同種類和數量的活的微生物，但藥物中的微生物種類和數量必須限制在一定的范圍內。P1832021/4/2711（二）.微生物污染藥物的認定

根據藥物的不同類型，如出現下列情況之一，即可認定藥物已被微生物污染。1.規定滅菌藥物（如注射劑、輸液劑、眼科手術制劑及其他無菌制劑）中發現有活的微生物存在；2.非規定滅菌藥物中的微生物總數超過了規定的限量。3.藥物中發現有病原微生物或某些不得檢出的特定菌種存在。4.藥物中有微生物毒性代謝產物（如熱原質等）存在。2021/4/2712（三）.藥物被微生物污染后理化性質的改變物理性質的改變藥物的物理性狀包括外觀、顏色、氣味、硬度、黏度和澄清度。化學性質的改變微生物污染藥物后，通過微生物對藥物化學成分的降解作用引起藥物化學性質的改變，微生物的降解能力具有多樣性。藥物的有效成分常常由于微生物的降解作用而遭到破壞，從而導致藥物的治療效果降低甚至失效。2021/4/2713（四）.變質藥物的危害藥物報廢，造成經濟損失藥物理化性質改變，引起藥物失效有毒代謝產物，引起不良反應病源性微生物，引起藥源性疾病2021/4/2714案例1

2004年11月23日，75歲老太高秀云到第二醫院擴充血管。12月2日，第二醫院在診療過程中給高秀云輸入奧迪金（存有絮狀物的液體）后病情加重，出現抽搐，體溫突然升高等反應，導致失語等。藥物奧迪金致使老人陷入亞植物狀態。

2021/4/2715案例2某患者因反復腹痛3個月到某基層醫院就診。接診醫生經詢問病史、體格檢查、大便常規檢查后，診斷為腸道蛔蟲癥，給予某藥廠生產的左旋咪唑片150毫克口服（睡前）。患者服藥后第二天早晨出現頭暈目眩、步如騰云、胡言亂語等精神癥狀，家人以為他睡眠不足，勸他再睡一會兒。睡至中午，患者上述癥狀仍未見好轉，并出現神志模糊的精神癥狀，家人急送其到醫院求診。醫生診斷為急性脫髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收入院治療1個月好轉出院。出院半個月后，患者上述癥狀再發，并出現視力、記憶力、計算能力、思維能力明顯下降等癥狀。家人即向當地醫療事故鑒定委員會申請醫療事故鑒定。醫療事故鑒定委員會鑒定后認為，患者此病確由口服左旋咪唑所致，二者之間存在因果關系，患者被評定為傷殘四級。患者家人即將某基層醫院告上法院，要求賠償患者看病花費的人民幣73235.67元。

2021/4/2716（五）.影響藥物變質的因素1.污染藥物的微生物數量規定滅菌藥物對于規定滅菌的藥物制劑如注射劑、輸液劑必須保證絕對不含任何微生物，并且不能含有熱原質，否則注入機體內將會發生嚴重后果。非規定滅菌藥物只要控制微生物的數量在規定允許的范圍內，并保證沒有致病微生物存在，一般不會引起藥物變質。若污染藥物的微生物超過了規定的范圍，數量較大，甚至有致病菌存在，藥物質量將受到嚴重影響，而使藥物變質失效。2021/4/27172.藥物本身營養因素許多藥物配方中常含有微生物生長所需要的碳源、氮源和無機鹽等營養物質，微生物污染藥物后，能利用其營養進行生長繁殖，引起藥物變質。藥物的含水量藥物中的水分為微生物的生長提供了條件，因此各種藥物盡量減少含水量，保持干燥，或在藥物中加入鹽或糖造成一種生理上的干燥，減少微生物可利用的水量。藥物中加入防腐劑或抗菌劑藥物中加入防腐劑或抗菌劑可有效地抑制微生物的生長，減少藥物中微生物的污染數量。2021/4/27183.環境因素pH值

過酸或過堿都不利于微生物的生長繁殖。溫度、濕度藥物的貯存一般應在低溫干燥的條件中為宜。包裝設計使用單劑量包裝或小包裝可有效地避免或減少微生物對藥物的污染，但成本較高，導致價格上漲，并且操作煩瑣。

2021/4/2719三、防止微生物污染藥物的措施GMP英文簡稱goodmanufacturingpractice《藥品生產質量管理規范》目的是嚴格控制藥品的制作過程，以保證藥品的質量。

2021/4/2720GMP的定義GMP是《藥品生產質量管理規范》英文名GoodManufacturingpractices的縮寫。它是指從負責指導藥品生產質量控制的人員和生產操作者的素質到生產廠房、設施、建筑、設備、倉儲、生產過程、質量管理、工藝衛生、包裝材料與標簽，直至成品的貯存與銷售的一整套保證藥品質量的管理體系。簡言之，GMP的基本點是為了保證藥品質量，防止生產中藥品的混批、混雜污染和交叉污染。

2021/4/2721（一）.加強藥物生產的技術管理藥物生產的環境應符合衛生要求控制原材料的質量嚴格的生產過程管理合理的包裝設計和貯存2021/4/2722（二）.加強衛生管理措施

提高對藥品衛生質量的認識建立健全各項衛生制度加強衛生監督和產品檢驗2021/4/2723（三）.使用合適的防腐劑與抑菌劑一種理想的防腐劑或抑菌劑應具備以下幾個條件:對進入藥物制劑的