凝血藥物作用機制及抗凝治療藥學監護第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.正常的凝血途徑2.常見抗凝藥物介紹3.影響凝血功能的藥物第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日抗栓治療抗血小板治療：動脈管腔小，壓力高，血流速度 快，剪切應力高，血小板易于聚集，容易形成血 小板血栓，因此動脈血栓的防治應以抗血小板為 主。抗凝治療：靜脈管腔大，壓力低，血流速度慢， 血小板不容易聚集，但易于觸發、激活、啟動內 原性凝血系統，形成纖維蛋白血栓，靜脈系統血 栓的防治主要針對凝血酶，所以也叫做抗凝治療。第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日凝血過程：是血漿中的凝血因子有序的活化，最終使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白的過程。“瀑布式的酶促反應”1.凝血酶原酶形成階段分為三個階段：2.凝血酶形成階段3.纖維蛋白形成階段第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日

XPLTThrombinProthrombin FibrinogenFibrin

PLTXa VaIXa VIIIaVIIIaIX VXIaXIIXIIaXI內源性凝血系統TFVIIa外源性凝血系統第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日級聯放大在凝血共同途徑中有兩步重要的正反饋反應，有效地放大了內外源凝血途徑的作用。一是Xa形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；二是凝血酶形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶還可促使血小板發生聚集和釋放反應，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。但大量凝血的產生卻反過來破壞因子Ⅷ、和因子Ⅴ，這是正常凝血的負反饋調節，以防止不適當的過度凝血。第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日香豆素類凝血因子間接抑制劑肝素類凝血因子直接抑制劑

｛凝血酶直接抑制劑因子Xa直接抑制劑｝第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日凝血瀑布外源性途徑內源性途徑Ⅹa因子Ⅱ因子(凝血酶原)Ⅱa因子(凝血酶)纖維蛋白原纖維蛋白肝素低分子肝素磺達肝癸鈉華法林

維生素K依賴 抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅹ因子利伐沙班阿哌沙班達比加群

比伐盧定依賴于抗凝血酶發揮作用第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日香豆素類：華法林凝血因子間接抑制劑肝素類依賴體內的抗凝血酶，間接起抗凝作用大多有誘發HIT的風險隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日華法林的用藥教育：（1）服用目的：華法林為口服抗凝藥，用于治療和預防血栓栓塞疾病。（2）治療持續時間：3個月至終生。（3）為什么監測凝血指標：華法林起效慢，療效受年齡、個體差異、藥物相互作用、日常飲食、自身疾病狀況（如發熱、腹瀉等）等諸多因素影響，因而藥物劑量不易掌控，易引起出血或治療不達標。通常通過定期INR監測來判斷是否達標和指導調整劑量。INR一般穩定在2～3之間，既可以很好預防血栓形成，同時出血的可能性也很小。（4）主要不良反應：出血。（5）識別出血和血栓塞的癥狀與體征：患者在服藥期間應識別出血的癥狀與體征如牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點瘀斑、眼球結膜下出血、嘔血或咯血、大便、尿液顏色的改變。血栓塞的癥狀與體征如：胸痛、腹痛、頭暈目眩、肢體麻木、活動受限等。第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日（6）與食物的相互作用：許多食物也會影響華法林的抗凝強度。因此，建議患者保持飲食結構的相對平衡，適當減少攝入富含維生素K的食物，不盲目添加營養品和保健品。建議減少使用的食物：動物肝臟、大蒜、魚油、葡萄柚、芒果、菠菜、卷心菜、蘆筍、西芹、芥藍、豌豆等。（7）服用華法林期間，盡量避免自行服用其他藥物，如需要請咨詢醫師或藥師。（8）服用方法：每天一次，在晚上同一時間服藥。飯前飯后均可。（9）漏服華法林怎么辦：忘記服藥4小時內請立即補服，超過4小時請勿補服，第二天正常用藥，不能因為忘記服藥而在第二天加倍。（10）其他注意事項：不同廠家的制劑工藝不同，產品溶出度有差異，不要擅自更改藥物廠家；分割藥片時注意劑量盡可能準確。日常生活注意自我保護，預防出血，如衣著寬松柔軟，選用棉質衣服，使用柔軟的牙刷，避免碰傷、跌倒等。第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日肝素(UFH)?一種平均分子量為15,000

Da酸性粘多糖，主要和抗凝血酶結合后發揮抗Ⅹa因子和Ⅱa的作用（1:1）。?半衰期較短，藥代動力學性質不穩定，需要持續靜脈給藥。 有效劑量個體差異大，需要監測APTT調整劑量。有很強的 抑制接觸性血栓的能力，過量時可通過魚精蛋白解救。?可誘發生肝素誘導的血小板減少(HIT)，25%的患者使用都都可以發生輕度的HIT(1型)，無需處理。?小部分患者使用后5~10天可以發生嚴重的免疫介導的 HIT(發生率約1~3%，使用時間越長發生率越大)，表現為 血小板計數小于15萬或低于基線的50%，必須立即停藥。第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日肝素第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日低分子肝素(LMWH)?????由肝素解聚而來，平均分子量為4000~6000Da。藥代動力學性質穩定，一天一次或兩次皮下注射（禁止肌肉注射），無需常規監測APTT，魚精蛋白只可以部分中和其抗凝作用。抗Ⅹa因子的作用強于Ⅱa因子（依諾肝素鈉(克賽)為100:28，那曲肝素鈣(速碧林)為100:20)，不同的低分子肝素間不可以相互替換。對血小板功能的影響較小。發生肝素介導的血小板減少的幾率(<1%)低于肝素，但如果使用肝素后發生了HIT，也不能再使用LMWH。應根據體重（約100U/kg,

過重和較輕的患者應酌情酌情增減劑量）、年齡(大于75歲，出血風險較高的患者可減量至75U/kg)、患者腎臟功能(肌酐清除率為15~30mL/min，減為一天一次，<15mL/min，禁用)調整給藥劑量。第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日低分子肝素不同廠牌低分子肝素之前不可以互換第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日磺達肝癸鈉（安卓）?人工合成，僅含有肝素分子結構中發揮作用的核心結構—

戊糖單元，只對Ⅹa因子發揮抑制作用。

?因為不抑制凝血酶，所以比較適用于出血風險較高的患者。?半衰期較長，一天一次給藥，皮下注射，極 低體重、老年患者可酌情減量，嚴重腎功能 不全的患者禁用（肌酐清除率<30mL/min）。?不影響血小板功能，發生HIT極為罕見第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日凝血因子直接抑制劑

與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比-不依賴體內的抗凝血酶-無誘發HIT的風險-單一因子靶向性抗凝活性凝血酶直接抑制劑因子Xa直接抑制劑第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日比伐盧定一種肽類水蛭素類似物，可以直接抑制凝血酶，半衰期較短(25min)，需要靜脈持續滴注

。?是出現肝素誘導的血小板減少時的抗凝替代藥物在有高出血風險的ACS中，比伐盧定可以與血小板GPⅡb/Ⅲa連用，用于緊急或早期侵入性治療。也可以用于緊急PCI的抗凝治療。第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日對于腎功能不全（GFR<30ml·min-1·1.73m-2）的患者，推薦使用阿加曲班，其經腎臟排泄少，主要經肝臟代謝，膽汁排泄。第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日達比加群--直接凝血酶抑制劑

2008年上市DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日達比加群優點口服固定劑量（qd)療效及安全性與依諾肝素相似無須調整劑量，無須常規凝血功能監測無食物或藥物相互作用不足無特異性拮抗劑嚴重腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/分鐘）禁用

第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日口服給藥初級止血影響不大可預期療效劑量固定無需常規監測拮抗劑食物/藥物相互作用不大不誘發HIT華法林維生素K普通肝素

魚精蛋白LMWH魚精蛋白？磺達肝素√/？抗IIa√/？抗Xa√第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日出血風險-ADR抗凝血藥物抗血小板聚集藥物第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日可以導致凝血功能障礙的藥物還有那些？

抗凝血機制抗菌藥物

減少血小板大部分抗菌藥物注1

抗血小板聚集拉氧頭孢、頭孢米諾鈉、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢布烯注2

抑制腸道菌群，減少維生素K吸收

所有頭孢菌素類藥物注3，氯霉素及甲砜霉素（長期口服可抑制腸道菌群，使維生素K合成受阻）。

干擾維生素K循環、阻抑凝血因子生成頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替安、頭孢匹胺、頭孢唑啉、頭孢曲松注4

凝血酶原時間延長等其他機制

青霉素G（大劑量使用時）、哌拉西林、阿莫西林、頭孢噻吩（大劑量一日300mg/kg，減量至200mg/kg時，癥狀消失）、頭孢噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他丁、克拉霉素、環丙沙星、洛美沙星（纖維蛋白溶解增多，引起止血障礙）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ減少）。第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日注1：無血小板減少不良反應的抗菌藥物有：頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯（國外報道凝血酶時間延長）、頭孢他美酯（血小板增多）、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依替米星、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、環酯紅霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲萬古霉素、諾氟沙星、左氧氟沙星、蘆氟沙星、依諾沙星、替硝唑、奧硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韋林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。影響血小板的抗病毒藥物：阿昔洛韋（血小板減少性紫癜、彌散性血管內凝血、血小板減少）、更昔洛韋和伐昔洛韋（血栓性血小板減少性紫癜）最為嚴重。第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日注2：7位碳原子的取代基中有COOH基團的頭孢菌素有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。注3：長期應用時，作用尤為明顯。注4：具有N-甲基硫化四氮唑側鏈的頭孢菌素可與維生素K競爭，從而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，引起意外出血。肝腎功能不全、老年病人、營養不良及合并使用其他影響凝血作用的藥物（如華法林）時，影響較為顯著。以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴重。注5：大環內酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增加華法林的血藥濃度，與華法林合用時，增加華法林的抗凝作用。參考文獻：四川美康醫藥軟件研究開發有限公司《藥物臨床信息參考》及陳新謙，金有豫，湯