多重耐藥菌的治療策略

濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院ICU

謝穎光多重耐藥菌的治療策略1多重耐藥菌的治療策略多重耐藥菌的治療策略1“超級(jí)細(xì)菌”2010年，英國(guó)媒體爆出：南亞發(fā)現(xiàn)新型超級(jí)病菌NDM-1，抗藥性極強(qiáng)可全球蔓延但需要澄清的是，該研究不是發(fā)現(xiàn)了新的“超級(jí)細(xì)菌”，也不是說(shuō)發(fā)現(xiàn)了新的耐藥機(jī)制NDM-1即新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1，可以通過(guò)質(zhì)粒在細(xì)菌間傳播的產(chǎn)酶基因，其結(jié)果是該研究中的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌除對(duì)替加環(huán)素、黏菌素之外的所有抗菌藥物都耐藥多重耐藥菌的治療策略2“超級(jí)細(xì)菌”2010年，英國(guó)媒體爆出：南亞發(fā)現(xiàn)新型超級(jí)病菌N何謂MDR、PDR和XDR？多重耐藥（MDR），是指細(xì)菌對(duì)正常有活性的下述五類(lèi)抗菌藥物中的兩類(lèi)或兩類(lèi)以上耐藥：抗假單胞菌頭孢菌素，抗假單胞菌碳青霉烯，β-內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗假單胞菌氟喹諾酮以及氨基糖苷類(lèi)泛耐藥（PDR），是指對(duì)以下藥物均不敏感，包括：抗假單胞菌頭孢菌素，抗假單胞菌碳青霉烯，哌拉西林/他唑巴坦，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星超級(jí)耐藥（XDR），對(duì)以下所有藥物不敏感：抗假單胞菌頭孢菌素，抗假單胞菌碳青霉烯，哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉維酸，氨芐西林/舒巴坦，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，氨基糖苷，替加環(huán)素和多粘菌素多重耐藥菌的治療策略3何謂MDR、PDR和XDR？多重耐藥（MDR），是指細(xì)菌對(duì)正根據(jù)上述定義，“超級(jí)細(xì)菌”不應(yīng)該被稱(chēng)作“超級(jí)耐藥細(xì)菌”（XDR），應(yīng)該叫“泛耐藥革蘭陰性桿菌”（PDR）迄今國(guó)內(nèi)已經(jīng)公開(kāi)報(bào)道的3株NDM-1的菌株，2株來(lái)自于寧夏的新生兒的糞腸球菌，1株來(lái)于福建晚期肺癌宿主的鮑曼不動(dòng)桿菌，并非英國(guó)人研究的腸桿菌科細(xì)菌由此提示：NDM-1的傳播或自身產(chǎn)生可以跨越種屬，因此更加可怕多重耐藥菌的治療策略4根據(jù)上述定義，“超級(jí)細(xì)菌”不應(yīng)該被稱(chēng)作“超級(jí)耐藥細(xì)菌”（XD細(xì)菌耐藥機(jī)制多重耐藥菌的治療策略5細(xì)菌耐藥機(jī)制多重耐藥菌的治療策略5在正常情況下，由染色體介導(dǎo)的耐藥性，耐藥菌往往有一定缺陷，但質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌與敏感菌一樣，迅速生長(zhǎng)繁殖，并可在正常人和體弱者中引起感染。無(wú)論質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)的耐藥性，一般只發(fā)生與少數(shù)細(xì)菌中，難于與占?jí)旱箖?yōu)勢(shì)的敏感菌競(jìng)爭(zhēng)，故其危害性不大；只有當(dāng)敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌，并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。因此，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用，特別是無(wú)指征濫用的后果。多重耐藥菌的治療策略6在正常情況下，由染色體介導(dǎo)的耐藥性，耐藥菌往往有一定缺陷，但由于選擇作用而發(fā)生的耐藥SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800自發(fā)性突變發(fā)生于缺乏藥物選擇的敏感菌群內(nèi)，藥物治療由于經(jīng)過(guò)藥物治療敏感菌株已滅絕，突變菌株被選擇,在治療過(guò)程中，耐藥性逐漸出現(xiàn)臨床表現(xiàn).耐藥克隆株在曾經(jīng)敏感的菌群內(nèi)生長(zhǎng),多重耐藥菌的治療策略7由于選擇作用而發(fā)生的耐藥SandersCC,Sander常見(jiàn)多重耐藥菌MRSA--耐甲氧西林金黃色葡萄球菌VRE---耐萬(wàn)古霉素的腸球菌ESBLs--超廣譜β內(nèi)酰胺酶MDR-AB—多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥菌的治療策略8常見(jiàn)多重耐藥菌MRSA--耐甲氧西林金黃色葡萄球菌多重耐藥菌全國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)多重耐藥菌的治療策略9全國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)多重耐藥菌的治療策略9多重耐藥菌的治療策略10多重耐藥菌的治療策略10多重耐藥菌的治療策略11多重耐藥菌的治療策略11多重耐藥菌的治療策略12多重耐藥菌的治療策略12

迎戰(zhàn)細(xì)菌耐藥我們應(yīng)該怎么辦？多重耐藥菌的治療策略13迎戰(zhàn)細(xì)菌耐藥多重耐藥菌的治療策略13用機(jī)關(guān)槍打鳥(niǎo)或用牛刀殺雞的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去抗感染需要：瞄準(zhǔn)器、激光制導(dǎo)炸彈……MRSA？ESBL？VRE？PDR-AB?如何治療？多重耐藥菌的治療策略14用機(jī)關(guān)槍打鳥(niǎo)或用牛刀殺雞的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去MRSA？ESBL？V遭遇超級(jí)細(xì)菌，珍視抗菌藥物在這樣一個(gè)空前的高度耐藥的時(shí)代，臨床醫(yī)生如何獲得感染患者治療的成功？可期待的新藥物幾乎不在視線當(dāng)中，尤其針對(duì)泛耐藥革蘭氏陰性桿菌；診斷方法的質(zhì)的突破仍然在很遙遠(yuǎn)的明天因此，重任只能落在臨床醫(yī)生的肩頭：珍視所有抗菌藥物并合理用藥多重耐藥菌的治療策略15遭遇超級(jí)細(xì)菌，珍視抗菌藥物在這樣一個(gè)空前的高度耐藥的時(shí)代，臨降階梯治療2001年3月在比利時(shí)布魯塞爾召開(kāi)的第21屆急診醫(yī)學(xué)及加強(qiáng)監(jiān)護(hù)國(guó)際研討會(huì)上首次提出了抗生素選擇的降階梯治療（de-escalationtherapy）的策略從理論上說(shuō)，降階梯治療是合理的，但是在現(xiàn)實(shí)的重癥感染病人診治中，大多最終難以獲得明確的病原學(xué)診斷。因此也就出現(xiàn)了給藥容易停藥難，為求“保險(xiǎn)”予廣覆蓋初始抗菌治療但最終無(wú)法降階梯多重耐藥菌的治療策略16降階梯治療2001年3月在比利時(shí)布魯塞爾召開(kāi)的第21屆急診醫(yī)國(guó)內(nèi)某家知名醫(yī)院調(diào)查顯示：入住ICU的重癥肺部感染病例，60%以上初始抗菌治療聯(lián)合使用超廣譜抗Ｇ-桿菌抗生素和抗G＋抗生素，部分還聯(lián)合廣譜抗真菌藥物，而能成功實(shí)現(xiàn)降階梯的還不到10%由此導(dǎo)致有限醫(yī)療資源浪費(fèi)，病人經(jīng)濟(jì)損失，并加劇細(xì)菌耐藥發(fā)展多重耐藥菌的治療策略17國(guó)內(nèi)某家知名醫(yī)院調(diào)查顯示：入住ICU的重癥肺部感染病例，60如何避免“廣覆蓋”，又不降低治療成功率，把握有效治療和過(guò)度用藥的平衡，是重癥感染初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的策略多重耐藥菌的治療策略18如何避免“廣覆蓋”，又不降低治療成功率，把握有效治療和過(guò)度用一、縮小目標(biāo)病原體的范圍，是初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇之關(guān)鍵初始經(jīng)驗(yàn)性治療抗生素的選擇首先要基于感染源、感染途徑和特殊病原體的危險(xiǎn)因素的綜合考慮，并根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況和病原流行情況作出修正如COPD患者下呼吸道可有流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌等慢性定植，此時(shí)抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)選擇應(yīng)結(jié)合以往慢性定植菌的培養(yǎng)和藥敏結(jié)果從感染途徑分析，誤吸是最特殊、最常見(jiàn)的重癥肺部感染危險(xiǎn)因素，細(xì)菌以胃腸道定植的腸桿菌科細(xì)菌為主多重耐藥菌的治療策略19一、縮小目標(biāo)病原體的范圍，是初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇之關(guān)鍵初始經(jīng)二、何時(shí)需要覆蓋葡萄球菌？

深部呼吸道分泌物涂片直接鏡檢對(duì)經(jīng)典病原菌的快速初步診斷有很大價(jià)值，國(guó)際上已列為提高痰液病原學(xué)檢測(cè)可靠性必做項(xiàng)目。當(dāng)涂片檢到可疑細(xì)菌，可根據(jù)其細(xì)菌形態(tài)、排列和染色性，大致可以初步推定菌屬/種如鏡檢見(jiàn)到中性粒細(xì)胞周?chē)帕谐善咸褷畹母锾m陽(yáng)性球菌時(shí)，是初始經(jīng)驗(yàn)治療需覆蓋葡萄球菌的重要證據(jù)，否則，基本上可排除葡萄球菌感染的可能

多重耐藥菌的治療策略20二、何時(shí)需要覆蓋葡萄球菌？深部呼吸道分泌物涂片直接鏡檢對(duì)經(jīng)纖支鏡下采集下呼吸道分泌物①痰集器②自創(chuàng)轉(zhuǎn)換接頭多重耐藥菌的治療策略21纖支鏡下采集下呼吸道分泌物①痰集器②自創(chuàng)轉(zhuǎn)換接頭多重耐藥菌的纖支鏡下采集下呼吸道分泌物③集痰器與纖支鏡連接，并接負(fù)壓吸引④采集標(biāo)本多重耐藥菌的治療策略22纖支鏡下采集下呼吸道分泌物③集痰器與纖支鏡連接，并接負(fù)壓吸引多重耐藥菌的治療策略23多重耐藥菌的治療策略23三、肺部抗感染何時(shí)需要覆蓋真菌？免疫功能低下、入住ICU、使用廣譜抗生素、長(zhǎng)期應(yīng)用激素……都是侵襲性肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素，但是“見(jiàn)風(fēng)就是雨”是錯(cuò)誤的，有了危險(xiǎn)因素不等于就會(huì)發(fā)生真菌感染，我們不應(yīng)為了“保險(xiǎn)”而隨意使用抗真菌藥物即使痰標(biāo)本、甚或經(jīng)氣管插管的深部吸引標(biāo)本培養(yǎng)或鏡檢有念珠菌的病原學(xué)依據(jù)，也大多不需針對(duì)性抗念珠菌治療。因?yàn)橐延凶銐虻氖瑱z病例資料表明念珠菌肺炎是罕見(jiàn)甚至不存在的。肺部真菌感染最常見(jiàn)的是曲霉，只有患者存在以上危險(xiǎn)因素之一，并經(jīng)規(guī)范抗菌治療無(wú)好轉(zhuǎn)，且有真菌肺部感染可疑影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)，才有必要選用抗真菌藥物多重耐藥菌的治療策略24三、肺部抗感染何時(shí)需要覆蓋真菌？免疫功能低下、入住ICU、四、不要過(guò)度依賴(lài)抗菌藥物

影響抗菌療效的因素很多，如引流、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、藥物組織濃度等，即使早期給予“廣覆蓋”，但如果以上影響因素沒(méi)得以糾正，再加強(qiáng)抗生素也是徒勞的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等是大多數(shù)綜合性醫(yī)院的常見(jiàn)耐藥菌。但培養(yǎng)陽(yáng)性不等于感染，耐藥性越高、致病力越弱，故該類(lèi)菌通常僅為定植菌污染或感染灶的伴隨菌，不需要目標(biāo)性抗菌治療，真正的感染病原體由于留取標(biāo)本前已廣泛使用了抗菌藥，導(dǎo)致不能被檢出。因此，首次用藥前、改藥前要采送病原學(xué)檢查，但對(duì)檢測(cè)結(jié)果應(yīng)作出正確解讀，要結(jié)合臨床征象、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，決定是否要抗菌治療，避免被微生物檢驗(yàn)報(bào)告牽著鼻子走，慎用“大萬(wàn)能”類(lèi)的終極處方

多重耐藥菌的治療策略25四、不要過(guò)度依賴(lài)抗菌藥物影響抗菌療效的因素很多，如引流、營(yíng)多重耐藥菌的抗生素選擇1.MRSA---萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺1997年日本首先報(bào)告了對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌(VISA)2002年－07年在北美地區(qū)先后共確定9株耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)目前我國(guó)尚無(wú)耐萬(wàn)古霉素的MRSA報(bào)道多重耐藥菌的治療策略26多重耐藥菌的抗生素選擇1.MRSA---萬(wàn)古霉素、替考拉寧、國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素保持敏感率100%全國(guó)主要抗生素對(duì)葡萄球菌屬敏感率監(jiān)測(cè)(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永紅，王進(jìn)，趙彩云等，2006—2007年Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè),中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2008,18(8):1051-1056多重耐藥菌的治療策略27國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素保持2.VRE---耐萬(wàn)古霉素的腸球菌多重耐藥菌的治療策略282.VRE---耐萬(wàn)古霉素的腸球菌多重耐藥菌的治療策略283.ESBLs--產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其產(chǎn)ESBLs率也最高應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性，確定抗菌藥物治療方案對(duì)輕至中度感染患者，首選復(fù)方β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；次選氨基糖苷類(lèi)與頭霉素類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療治療效果不佳者，換用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物；對(duì)嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染，以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)ESBLs腸桿菌科感染，可以首選碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物或聯(lián)合治療方案多重耐藥菌的治療策略293.ESBLs--產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、克雷伯菌的研銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染，多重耐藥對(duì)產(chǎn)ESBLs銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療，可以選擇復(fù)方β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療（推薦藥物為哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸）、氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合頭霉素類(lèi)抗菌藥物（推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等），或碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物（推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南）對(duì)亞胺培南、美洛培南耐藥的銅綠假單胞菌，可以選擇環(huán)丙沙星或抗假單胞氨基糖苷類(lèi)抗生素（檢測(cè)敏感）多重耐藥菌的治療策略30銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染，多重耐藥多重耐藥菌MDR-AB—多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌是常見(jiàn)的條件致病菌，它廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，在高危人群中可引發(fā)嚴(yán)重的感染。易表現(xiàn)為多重耐藥性，又因其生命力強(qiáng)，可長(zhǎng)期在醫(yī)院內(nèi)定植，易造成感染的爆發(fā)流行1998年臺(tái)灣國(guó)立大學(xué)醫(yī)院分離出對(duì)目前常規(guī)檢測(cè)的藥物全耐藥的不動(dòng)桿菌，稱(chēng)之為泛耐藥菌（PDR-Ab），自此這一菌株在全球迅速增加多重耐藥菌的治療策略31MDR-AB—多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌是常見(jiàn)的條件致對(duì)于非多重耐藥的不動(dòng)桿菌，如何選擇藥物？

當(dāng)細(xì)菌對(duì)包括碳青酶烯類(lèi)等多種抗生素敏感時(shí)，應(yīng)盡量避免選擇碳青酶烯類(lèi)藥物多重耐藥菌的治療策略32對(duì)于非多重耐藥的不動(dòng)桿菌，如何選擇藥物？當(dāng)細(xì)菌對(duì)包括碳青酶MDR-AB的治療選擇這部分患者長(zhǎng)期住院、應(yīng)用多種抗生素，常存在混合感染，且廣泛耐藥。在制定決策前，必須要區(qū)分是定植還是感染，所以決定治療的時(shí)機(jī)是尤其重要的，它將直接影響治療的效果目前越來(lái)越多的研究指出：真正對(duì)不動(dòng)桿菌起作用的成分是舒巴坦，但不建議單獨(dú)選用舒巴坦可選用氨芐西林/舒巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦多種聯(lián)合用藥可能對(duì)部分多重耐藥株有效，如氟喹諾酮類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)，亞胺培南與氨基糖苷類(lèi)或利福平，靜注多粘菌素E也有療效多重耐藥菌的治療策略33MDR-AB的治療選擇這部分患者長(zhǎng)期住院、應(yīng)用多種抗生素，常當(dāng)前細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重，我們選擇藥物不僅要考慮療效問(wèn)題，同時(shí)還要考慮誘導(dǎo)耐藥及對(duì)整體耐藥趨勢(shì)的影響細(xì)菌耐藥是與抗生素的廣泛應(yīng)用密切相關(guān)的。目前的大量研究顯示，應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)藥物是產(chǎn)生MDR-Ab的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以我們?cè)谥委煾腥镜耐瑫r(shí)，必須考慮到抗生素導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥，盡可能選擇有效且低誘導(dǎo)耐藥的藥物多重耐藥菌的治療