諾和力利拉魯肽學(xué)術(shù)演講GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是重要的腸促胰素一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)可作用于胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等部位GLP-1對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運(yùn)動(dòng)*動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦

胰島素分泌(葡萄糖依賴性)

β

細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌

(α細(xì)胞，葡萄糖依賴性)

胰島素合成β細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟諾和力?(利拉魯肽)——

每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過(guò)?血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過(guò)酰基化與白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護(hù)β細(xì)胞臨床應(yīng)用的療效和安全性使用說(shuō)明胰島素分泌率(pmol/kg/min)時(shí)間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)控制血糖濃度mmol/L(mg/dL)利拉魯肽(n=11)安慰劑(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時(shí)不刺激胰島素分泌數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素

(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護(hù)β細(xì)胞臨床應(yīng)用的療效和安全性使用說(shuō)明分泌能力胰島素原/胰島素第一時(shí)相胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA)β細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外研究β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91諾和力?(利拉魯肽)對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用單次劑量諾和力?(利拉魯肽)

可恢復(fù)β細(xì)胞的葡萄糖敏感性試驗(yàn)前9小時(shí)，對(duì)2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉)檢測(cè)胰島素分泌情況利拉魯肽可使β細(xì)胞對(duì)葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對(duì)照水平胰島素分泌率

(pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對(duì)照(n=10)數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;2型糖尿病患者(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118諾和力?(利拉魯肽)可改善第一時(shí)相胰島素分泌和

β細(xì)胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗(yàn)胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時(shí)間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時(shí)相胰島素分泌β細(xì)胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗(yàn)DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.諾和力?(利拉魯肽)

可增加糖尿病動(dòng)物模型的β細(xì)胞量β細(xì)胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠16周

研究05101520安慰劑(n=7)利拉魯肽

(n=8)p<0.05p=0.0019150μg/kgbid02468安慰劑(n=10)利拉魯肽

(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠22周研究數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–3214.Robinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–5215.諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護(hù)β細(xì)胞臨床應(yīng)用的療效和安全性使用說(shuō)明41個(gè)國(guó)家602個(gè)中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究為諾和力?（利拉魯肽）的臨床應(yīng)用提供依據(jù)LEAD研究貫穿T2DM治療的各個(gè)階段加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開(kāi)始使用胰島素利拉魯肽單用vs.SULEAD3利拉魯肽+METvs.SU+METLEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+Met+SUvs.甘精胰島素+Met+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽+MET和/或SULEAD6

飲食/運(yùn)動(dòng)開(kāi)始一種口服藥加另一種口服藥加第三種口服藥或開(kāi)始胰島素治療Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)全部患者,除?之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對(duì)照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

-1.6單藥LEAD-3?51%43%基線A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)既往使用單藥的患者使用諾和力?（利拉魯肽）與SU聯(lián)用可有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.5%諾和力?(利拉魯肽)可使更多患者HbA1c達(dá)到血糖控制目標(biāo)(HbA1c<7%)#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運(yùn)動(dòng)控制失敗后加用利拉魯肽的患者

(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對(duì)照相比#達(dá)標(biāo)的患者百分比(%)LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met+TZDLEAD-5聯(lián)合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)諾和力?(利拉魯肽)

改善HbA1c不依賴于基線BMI*p<0.05,**p<0.001,***p<0.0001，與基線相比Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289（Poster737）利拉魯肽1.8mg安慰劑BMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001327n=210375123417187357137HbA1C的變化

(%)患者HbA1c的改善獨(dú)立于體重減輕按照患者自基線體重減輕的百分比分層HbA1C的變化

(%)體重增加體重減輕0-3%體重減輕3-5%體重減輕>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001SchmidtW.,etal.Diabetologia2009;52(Suppl1):S289p<0.0001利拉魯肽1.8mg安慰劑諾和力?(利拉魯肽)迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低FPG(2周內(nèi))降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低(mmol/L)聯(lián)合磺脲類LEAD1

聯(lián)合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖，

低血糖發(fā)生少不同HbA1c控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析N=3967低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)諾和力?(利拉魯肽)降低體重最大達(dá)3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1聯(lián)合SULEAD-1

聯(lián)合MetLEAD-2

聯(lián)合Met+TZDLEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對(duì)照相比具有顯著差異Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*諾和力?(利拉魯肽)主要減少內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描

-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽降低體重主要是減少脂肪組織利拉魯肽

1.2mg+二甲雙胍格列美脲

+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽

1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab2009;11:1163–72諾和力?(利拉魯肽)降低收縮壓最大達(dá)6.7mmHgSBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。

***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘