糖尿病與血管病變鄭州大學第一附屬醫院內分泌科栗夏蓮(連)2004年第64屆ADABanting獎獲得者Brownlee博士糖尿病如果沒有血管并發癥，將不再是一個重大的公共健康難題冠心病的危險性高2~5倍腦血管事件的危險性增加3~4倍中國50歲以上，25%糖尿病患者患PAD微血管并發癥。。。。。。糖尿病患者主要內容血管的分類及特點糖尿病血管并發癥的分類糖尿病血管并發癥的發生機理糖尿病血管發癥的內科治療血管的分類及特點血管：血液流過的一系列管道動脈主動脈和大動脈：彈性儲器血管小動脈和微動脈：阻力血管（毛細血管前阻力血管）靜脈微靜脈小靜脈中大靜脈：容量血管（60~70%循環血液）毛細血管：交換血管（內皮細胞和基膜）毛細血管后阻力血管糖尿病血管并發癥大血管病變：血管內皮功能異常，動脈粥樣硬化,動脈中膜鈣化(Monckeberg硬化)冠狀動脈疾病外周血管疾病腦，腎血管微血管病變：微動脈，毛細血管和微靜脈糖尿病腎病糖尿病視網膜病變糖尿病性心肌病糖尿病周圍神經病變糖尿病微血管病變的病理特征視網膜和腎小球：

周/足細胞損傷和丟失微血管瘤基底膜增厚微血管病變發病機理高血糖相關的葡萄糖毒性產物形成多元醇通路氧化應激增加已糖通路加強及AGEs形成葡萄糖毒性產物對細胞信號的影響PKC通路MAPK通路炎癥信號級聯通路C肽缺乏其它：血糖波動等多元醇通路己糖通路GFAT：谷胺酰氨：6磷酸果糖轉氨酶HBP:能量感受器HBP正常情況下只占整個糖代謝的1%~3%GFAT為限速酶,使整個反應在能量過荷時又不至于反應太劇烈GFAT活性受底物激活和產物抑制HBP在糖尿病及其并發癥中的作用己糖胺通路與胰島素抵抗：HBP抑制胰島素的促糖原合成酶活化作用，抑制GLUT4轉位，FFA可激活HBP己糖胺通路與T2DM：肝HBP激活，能量節儉，脂肪肝胰島素抵抗，肥胖及DM發生己糖胺通路與糖尿病慢性并發癥：激活TNF-a,TGF-b,PAL-1及NF-Kb,參與并發癥的發生AGEs(Advancedglycationendproducts)是以蛋白質、脂肪及核酸的氨基和還原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)為原料,在生理環境中發生非酶催化反應AGEs形成

AGRs的清除C肽與微血管并發癥C肽的生物學作用C肽引起微血管并發癥的機理C肽在微血管并發癥中的治療作用C肽的生物學作用加強胰島素信號系統的功能：通過激活MAPK系統而加強胰島素信號傳導C肽受體學說與Na+-K+-ATPase活性：C肽的羧基端與細胞膜上特異性受體結合,激活GPCR,開放Ca2+通道,激活NOS和PP2B,繼而激活Na+-K+-ATPase增強內皮細胞NOS合成酶活性:激活PP2B后

可激活細胞的NO合酶C肽與DM微血管病變C肽與DM腎臟病變改善腎臟血流動力學異常及腎小球高灌注及高濾過狀態改善腎臟儲備能力縮小增大的腎臟體積,減輕腎小球肥厚和系膜區擴張降低尿白蛋白排泄率改善高血糖狀態C肽與DM微血管病變C肽與DM視網膜病變：C肽能夠預防和逆轉DM誘發的血管功能障礙,而且與胰島素有很強的協同效應C肽與血管內皮障礙：C肽可激活內皮細胞的NO合成酶C肽與DM神經病變：激活NO系統及Na+-K+-ATPase,改善神經血供及營養,糾正代謝異常改善高血糖狀態促進神經纖維的再生、減輕神經細胞凋亡C肽在血管并發癥中的治療補充C肽促泌劑應用糖尿病視網膜病變糖尿病腎病冠心病糖尿病大血管病變的病理改變血管壁的炎性反應內皮細胞損傷異常的白細胞黏附脂質沉積病理性的VSMC增生糖尿病大血管病變的發生機理糖代謝直接相關：IR、高胰島素血癥、高血糖及糖基化終末產物、血糖波動等糖代謝無關的心血管代謝危險因素：吸煙、不良生活方式、高血壓、高血脂、高凝狀態及肥胖等。血TG升高高糖促進TG合成胰島素缺乏或/和抵抗脂肪細胞TG分解，肝合成TG原料增多apoCIII抑制減弱，LPL活性抑制，TG分解減少低血清HDL-CdsLDL升高糖尿病患者血脂譜特點總結HDL膽固醇酯轉運蛋白(CETP)VLDLLDLTGCHEHPLdsLDL血脂異常與大血管并發癥StrongHeartstudyLDL-C每升高2.6mmol/L,CVD增加12%HDL-C每下降2.6mmol/L，CVD增加22%血壓與血管并發癥UKPDSstudy收縮壓每下降10mmHg.心梗下降11%;糖尿病相關死亡下降15%吸煙與血管并發癥吸煙是T2DM患者腦梗死、冠心病和外周血管疾病發生的重要獨立危險因素吸煙對外周血管損害高于冠狀動脈80%PAD是吸煙或曾經吸煙者吸煙可致糖尿病微血管并發癥增加吸煙致血管病變的機制長期吸煙導致胰島素的清除率降低,引起高胰島素血癥尼古丁可直接損害胰島B細胞，影響胰島素受體功能，導致IR吸煙可致內皮細胞損害吸煙導致血小板活化和黏附活性增加吸煙可致低度炎癥反應和氧化應激尼古丁促進血管收縮劑,血壓升高吸煙可促進AGEs的形成（煙草中含有糖基化蛋白的組成部分）糖尿病血管發癥的內科治療危險因素評估全面達標基于發病機理的微血管并發癥的治療PAD的治療DM患者應進行大血管風險評估血糖血壓血脂減重蛋白尿體力活動大血管風險綜合管理全面干預和達標1-降血糖降血糖（A)：微血管病變強調胰島素治療，大血管病變強調抗高血糖治療強化降糖與血管并發癥：UKPDS及DCCT強調早期干預，減少代謝記憶效應：早期強化，中期穩定，晚期個體化降糖2型糖尿病的病理生理神經遞質功能異常胰島素分泌減少胰島α細胞胰高血糖素增加HGP增加葡萄糖攝取降低高血糖腸泌素效應降低脂質氧化增加葡萄糖重吸收增加八重奏DeFronzoRA.Diabetes.2009:58;773-795N重奏常用口服降糖藥物的優勢和劣勢類別化合物機制優勢劣勢雙胍類二甲雙胍

激活腺苷酸激酶

肝葡萄糖輸出

經驗豐富

無低血糖

體重無影響?CVD

胃腸道反應

乳酸性酸中毒

維生素B-12缺乏

禁忌癥及照影劑應用磺脲類格列本脲格列吡嗪格列齊特b格列美脲

關閉β細胞膜KATP通道

胰島素分泌

經驗豐富

微血管風險

低血糖

體重增加?心肌缺血預適應療效持續時間短格列奈類瑞格列奈那格列奈

關閉β細胞膜KATP通道

胰島素分泌

餐后血糖

劑量調整靈活

低血糖

體重增加?心肌缺血預適應頻繁劑量調整噻唑烷二酮類吡格列酮羅格列酮c

激活PPAR-g

胰島素敏感性

無低血糖

持久有效

TG,HDL-C?CVD(吡格列酮)

體重增加

水腫/心衰

骨折?心梗(羅格列酮)?膀胱癌(吡格列酮)a-糖苷酶抑制劑a阿卡波糖米格列醇伏格列波糖b,d

抑制a-糖苷酶減慢碳水化合物的吸收

無低血糖

非全身性作用藥

餐后血糖?CVD

胃腸道反應A1c療效一般頻繁劑量調整InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.類別化合物機制優勢劣勢DPP4I列汀類Dpp-4酶抑制劑：GLP-1和GIP升高葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。不增加體重腹脹GLP-1RA艾塞那肽利拉魯肽GLP-1升高8~10倍葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。減少體重胃腸道反應常用口服降糖藥物的優勢和劣勢SGLT2抑制劑達格列凈SGLT2抑制劑，促進葡萄糖從尿液排出作用不依賴胰島素泌尿系感染不同降糖藥物對體重的不同影響腸道脂肪組織肌肉肝臟腦腎臟胰腺β細胞胃腸道瘦素，人胰淀素，抑制食欲藥物減輕體重減輕體重SGLT2抑制劑二甲雙胍磺脲類，格列奈類體重增加體重增加胰島素體重增加格列酮，胰島素減輕體重體重減輕體重中性減輕體重體重中性α糖苷酶抑制劑酯酶抑制劑ScheenAJ.LancetDiabetesEndocrinol.2014Nov;2(11):911-22.GarberAJ,etal.Endocr

Pract.2013,

19:

327-36.常用口服降糖藥對心血管的影響2013AACE指南：SU對心血管風險的影響沒有定論METDDP-4iGLP-1RATZDAGISU/GLNCHF（充血性心衰）中性中性中性中度風險中性中性CVD有益中性？早期強化治療糖尿病的重要性DCCT研究/EDIC研究UKPDS及其后續研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究DCCT(糖尿病控制與慢性并發癥試驗1983~1993）：1441名1型糖尿病英國糖尿病前瞻研究(UKPDS1977~1997)5102名2

型糖尿病患者結論：以HbA1c水平低于7%為目標的強化降糖治療能夠顯著減少微血管并發癥的發生。強化降糖治療使心肌梗死、卒中等大血管事件有減少的趨勢，但無統計學意義（P=0.052）EDIC研究:EDIC(TheEpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)EDIC是在DCCT結束后，對參加DCCT的兩組受試者繼續每年進行1次隨訪共8年。EDIC研究目的：比較在DCCT中血糖水平的差異對兩組受試者心血管疾病以及微血管病變的長期影響。DCCT/EDIC研究提示：

以血糖控制接近正常為目標的強化治療不僅降低T1DM患者微血管病變的危險性，而且使心血管疾病總死亡率下降42%

、非致死性心肌梗死和腦卒中等嚴重心血管事件和心血管疾病死亡率降低

57%。“代謝記憶效應”DCCT/EDIC研究小組根據其研究結果，于2005年提出“代謝記憶”學說：Evidenceforalong-termpersistenceofhyperglycaemia-induceddamage人體、動物以及體外細胞研究均證實，高血糖所致的代謝變化即使在血糖恢復正常后，仍會持續相當長的時間---代謝記憶。針對T2DM血糖控制對大血管病變影響

大型臨床試驗 2型糖尿病(T2DM)診斷后年數05-10-51015糖尿病前期初發診斷UKPDS微血管并發癥大血管并發癥ACCORD，ADVANCE，VADT

ACCORDADVANCEVADT參加人數10,25111,1401791年齡（歲）626660病程（年）10811.5基線A1C%8.17.29.4有心血管疾病史的患者

%353240隨訪時間（年）3.45.06.5ADVANCE,VADT,ACCORD研究對象的基本資料研究結論ACCORD:已確診冠心病或具有心血管高危因素的T2DM患者，過于激進的降糖治療可能不利于患者預后ADVANCE:強化血糖控制組微血管事件減少(主要源自腎臟事件的降低),大血管事件并未顯著減少VADT:大血管事件未見減少UKPDS1977至1997觀察了5102例新診斷的T2DMUKPDS后續研究：1997至2007的十年隨訪最初5年每年一次隨訪后5年問卷調查UKPDS及10年隨訪證實

嚴格的血糖控制降低遠期并發癥及死亡風險12%25%16%6%任何糖尿病相關終點微血管疾病心肌梗死全因死亡9%24%15%13%P=0.029P=0.01P=0.52P=0.44P=0.04P=0.001P=0.01P=0.0061997年12007年21.UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2.HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.嚴格的血糖控制（HbA1c7.0%）后相對風險下降幅度UKPDS研究始于1977年，共納入5102例新診斷的2型糖尿病患者，分組后分別接受磺脲類或胰島素強化降糖、二甲雙胍強化降糖或飲食控制，同時所有患者接受血壓干預。自1997年干預期結束后，研究中所有生存的患者進入為期10年的試驗后監測項目，主要觀察停止強化降糖治療后HbA1c水平的變化及早期改善血糖控制對微血管和大血管轉歸的長期影響。UKPDS后續研究結論早期強化降糖可減少糖尿病的微血管和大血管并發癥.但大血管并發癥的益處需一定時間再一次肯定了代謝記憶效應全面干預和達標2-降血壓全面干預和達標3-調血脂他汀類藥物應用貝特類藥物應用年齡<40歲者——如無除糖尿病之外的心血管危險因素無需使用他汀，如存在額外的心血管危險因素(如基線LDL-C水平≥100，高血壓，吸煙，超重/肥胖)應使用中等強度或高強度他汀治療，如存在明確的心血管疾病(既往發生過心血管事件或急性冠脈綜合征)應使用高強度他汀治療。2015ADA、2014CDS年齡40~75歲者——如無額外心血管危險因素應使用中等強度他汀治療，如存在心血管危險因素或明確的心血管疾病應使用高等強度他汀治療年齡≥75歲者——如無額外心血管危險因素應使用中等強度他汀治療，如存在心血管危險因素應使用中等強度或高強度他汀治療，如存在明確的心血管疾病應使用高強度他汀治療。2015ADADM患者應嚴格降LDL-C達標合并CVD者LDL-C目標：<1.8mmo/L(70mg/dl)無CVD者LDL-C目標：<2.6mmo/L(100mg/dl)最終目標：預防大血管事件低強度：降低20%-30%中等強度：降低31%-40%高強度：高于40%他汀類藥物強度分級國內權威專家共識推薦，

當TG≥2.3mmol/L時，使用非諾貝特治療血脂相關性心血管剩留風險的干預：治療性生活方式改變應作為治療的基礎；藥物治療是在他汀治療LDL-C達標后，若TG≥2.3mmol/L伴或不伴HDL-C<1.04mmol/L，選用貝特類、煙酸或ω-3脂肪酸聯合治療基于安全性考慮，貝特類與他汀類藥物聯用時，首選非諾貝特。嚴格控制血糖，強化治療性生活方式干預首要目標仍是降低LDL-C，可首選他汀如果LDL-C已達標，TG仍≥2.3mmol/L改為貝特類或他汀類合用2012中國血脂相關心血管剩留風險專家共識2012中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識對于心血管疾病患者及其高危人群，經過2-3個月治療性生活方式改善后若TG≥2.3mmol/L，應啟動藥物治療，首選貝特類藥物、煙酸或ω-3脂肪酸治療基于現有療效及安全性證據，需要聯合應用他汀與貝特類藥物時應首選非諾貝特2011年中國高TG共識1.中華醫學會心血管病學分會循證醫學評論專家組,中國老年學學會心腦血管病專業委員會.甘油三酯增高的血脂異常防治中國專家共識.中華心血管病雜志,2011,39(9):1-4.2.中華醫學會心血管病學分會,中國老年學學會心腦血管病專業委員會.血脂相關性心血管剩留風險控制的中國專家共識.中華心血管病雜志,2012,40(7):547-53.3.中華醫學會內分泌學分會.中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(2011年).中華內分泌代謝雜志,2012,

28(9):700-703.國際權威指南推薦對于TG＞2.3mmol/L的患者，使用貝特類藥物2004200820112012當存在混合性血脂異常時貝特與他汀聯合可能是高TG低HDL-C患者的一個合適的選擇NECPATPIII在高TG/低HDL-C時，貝特類藥物治療有輔助作用，特別是在與他汀類聯合應用時。IDF血脂目標：LDL-C<2.0mmol/L,TG<2.3mmol/L,HDL-C>1.0mmol/LNICE

高心血管風險患者（特別是2型糖尿病）如果應用他汀類藥物后TG水平仍維持在2.3-4.5mmol/L，可在他汀類治療時加用貝特類藥物。EAS/ESC在心血管高危人群中，如生活方式治療后TG大于2.3mmol/L,應考慮藥物治療。貝特類藥物是治療嚴重高TG的I類藥物。他汀聯合貝特類藥物可有效改善混合型血脂異常AACE越來越多的證據表明：增高的TG可能是心血管的獨立危險因素。建議TG目標應小于1.7mmol/L。2012若TG>2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特，尤其是視網膜病變的患者1.GrundySM,CleemanJI,MerzCN,etal.ImplicationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelines.Circulation,2004,110(2):227-39.2.NICEclinicalguideline87.Type2diabetes:Themanagementoftype2diabetes.March2010.Availableat:.uk/CG873.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)and