人類基因體計畫1/12/20231人類基因體計畫Thesequenceofthehumangenome人類基因體計畫(續)1/12/20232人類基因體計畫1/12/20233人類基因體計畫人類基因體計畫(HumanGenomeProject,HGP)1985年美國能源部（DOE）健康總署和環境部門提出1987年啟動1988年9月美國國家衛生院（NIH）建立專門機構1988年Celera公司加入基因定序研究2001年2月宣布人類基因輿圖完成

→完成人類DNA中30億個鹼基的排序→辨識出人類DNA中30,000個基因→生物技術進入人類基因圖譜後世代(Post-genomicera)1/12/20234人類基因體計畫人類基因體計畫(續)1/12/20235人類基因體計畫人類基因體計畫1/12/20236人類基因體計畫已完成排序的大基因體1995-2002–About35bacterialgenomes;

細菌0.5-5Mb;hundredsto2000genes1996April–Yeast

(Saccharomycescerevisiae)12Mb,5,500genes

酵母1998Dec.-Worm

(Caenorhabditiselegans)

97Mb,19,000genes

線蟲2000March-Fly

(Drosophilamelanogaster)

137Mb,13,500genes

果蠅2000Dec.-Mustard

(Arabidopsisthaliana)

125Mb,25,498genes

阿拉伯芥2000June–Human

(Homosapiens)1stroughdraft2001Feb15/16–Human,“workingdraft”

人類3000Mb,35,000~40,000genes已完成排序的大基因體CBL@NCU1/12/20237人類基因體計畫Sequencedeukaryoticgenomes1/12/20238人類基因體計畫人類基因體的定序概況人類基因體計劃在草圖完成主要的突破人類遺傳圖譜的完成定序技術進步任意定序方式(shotgun)EST的發展其他物種定序的完成最困難的部分異染色絲(Heterochromatin)重複性的序列(repetitivesequence)重複區段(duplicate)1/12/20239人類基因體計畫霰彈槍法決定全基因體序列由上而下的策略需做基因庫(library)與定序兩種人才決定圖譜(mapping)是的速率決定步驟霰彈槍法決定全基因體序列做完基因庫後,只需定序人才增加定序儀,即可增加定序的速率單一步驟,可平行處理1/12/202310人類基因體計畫具爭議性的CraigVenter表現序列標幟(expressedsequencetag,EST)以霰彈槍法決定微生物的全基因體序列以霰彈槍法決定果蠅與人的全基因體序列Picturetakenfrom/time/poy2000/mag/venter.html1/12/202311人類基因體計畫人類基因體的基本特性人類基因體初估3200Mb，可找到30000多個基因基因的密度約為每12~15Mb出現一個基因在染色體富含G，C的地方，通?；蜉^多在3.2Gb的基因體中，2.95Gb為真染色絲(euchromatin)超過一半的基因體都是一些重複性的序列估計有1.4×106個SNP在染色體中節及末端附近有許多從染色體其他處甚至其他染色體複製來的區段(duplicate)基因大小平均為30kb，差異很大1/12/202312人類基因體計畫人類基因體的基本特性人類基因的複雜性高，不需以增加基因數量來進化蛋白質的複雜性較高一個基因產生多個蛋白質產物基因的調控方式較精緻人類基因數量可能被低估人類基因的intron較長有些地方尚未定序完成－異染色絲區基因預測軟體是根據已知的基因為基礎預測序列中含有基因之可能性，對於一些完全未知的基因則無法偵測1/12/202313人類基因體計畫人類基因體及基他已定序生物的比較負責基本生命現象的基因仍佔多數人類在演化上並未增加太多新的domain人類在每個蛋白質家族中的數量較其他動物多1/12/202314人類基因體計畫人類基因序列能給我們什麼訊息人類基因體包含約三十一億六千四百七十萬個（3,164,700,00）核甘酸鹼基（A,C,T,G）一般的基因平均含有三千個鹼基，但其大小變異很大，最大的人類基因是dystrophin，含有二百四十萬個鹼基基因總數估計在30,000至35,000之間，這比以前估計的在80,000至140,000之間少，原因是以前是根據富含基因區域基因數推延所估計，相對於現在是基因富含區與基因貧乏區所組合而成所有的人類中，幾乎是所有的（99.9%）的核甘酸鹼基是完全相同的在已發現的基因中，超過的50%基因其功能仍是未知1/12/202315人類基因體計畫生物資訊的應用(1/2)生物醫學:找尋造成疾病的基因遺傳學:DNA序列的變異個人識別(基因指紋技術)人類學:SNPs個體間之遺傳變化分類學:序列分析生物分類演化學:序列比對物種演化關係診斷疾病的方法瞭解疾病的成因尋找治療疾病的藥物個人化醫療族群大小遷移模式歷史性變化線索1/12/202316人類基因體計畫生物資訊的應用(2/2)藥理學:蛋白質結構與功能預測藥物設計營養學:SNPs:探討造成此類個體差異之來源個人化的營養規劃「飲食營養因子」與基因之交互作用飲食營養因子影響基因之表現?；蜃儺愑绊憼I養之吸收轉運、貯存、代謝利用，進而影響功能，最終影響健康。生態學:物種分佈資訊與生態環境因子之關係預測未來生物的分佈。1/12/202317人類基因體計畫分子醫學（MolecularMedicine）增進疾病的診斷由於遺傳產生疾病的早期偵測合理的藥物設計基因療法和藥物的控制系統基因藥物學---量身定作的藥

1/12/202318人類基因體計畫生物資訊1/12/202319人類基因體計畫生物學突破性進展1959:DNA結構的發現有具體模型去瞭解遺傳原理 分子生物學蓬勃發展對複製現象有深入了解1973:遺傳工程技術的建立有改變活細胞性質的能力使某一段特定DNA片段能被增值出來做探針使某一段特定DNA片段能被大量表現為蛋白質為基因體分析壂定良好基礎1990:「人類基因體」分析計劃:生物、數理、與資訊科學的整合生物資訊學科學月刊2002年1月生物資訊1/12/202320人類基因體計畫YM-Biochem發現DNA結構遺傳工程技術的建立「人類基因體」分析計畫？數學、物理、化學、統計、電腦科學的整合195319731990生物資訊(續)1/12/202321人類基因體計畫生物技術產業PotentialBiotechIndustries生物醫學Biomedical生物食品Biofood-products生物材料Biomaterial生物農業Bioagriculture生物資源Bioresurces生物環保Bioenvironmental生物電子Bioelectronics生物製程BioindustrialProcess1/12/202322人類基因體計畫9008012000年之前，瓶頸：資訊產出1990US$3-5/base1997

US$0.5/base2000US$0.2/base2002US$0.1/base2003US$0.01/base2004US$0.05/base2000年之後，瓶頸：資訊解讀基因資訊發展趨勢1/12/202323人類基因體計畫900801Bioinformatics生物資訊學生物資訊學（Bioinformatics)是有系統地收集、分類、比對、整理、連結生物分子的基因序列與各層次生物構造及其互動機制之科學與技術，其目的在了解生物細胞生理機制，提供解決生物及醫學難題之方法。DNADNARNAProteinReplicationTranscriptionTranslationCell複製轉錄轉譯Lead-targetinteractiondataClinicaltrialdataDrugResponsedataDNAandProteinsequencedataGenomesandmapsExpressiondataProtein3-Dstructureandactivitydata1/12/202324人類基因體計畫利用大量資訊做觀察,形成假說,再測試假說。(不全靠實驗做觀察)主要任務是將紊亂的數據(data)整理為資訊(information),再消化這些資訊而轉化為知識(knowledge)。即利用ComputationalBiology的理論基礎及分析方式來瞭解序列中存在的資訊。Comparativegenomics藉由不同物種(或族群)間基因序列變異性或相似性來重建分子演化歷史。Functionalgenomics分析鑑定不同發育過程中相關的功能性基因及不同組織中相關基因的表現程度。Proteomics/structuralgenomics藉由同源及基因表現的分析定性基因產物proteomics或預測基因產物(蛋白質)結構及相關蛋白質交互作用structuralgenomics

Bioinformatics生物資訊學1/12/202325人類基因體計畫900801ExperimentApplications

&ServicesSpecializedDatabaseUser-InterfaceSoftware

DevelopmentProgramming&ComputingMethodology&AlgorithmSequenceAlignmentPatternRecognitionDataFilteringOptimizationStatisticalAnalysisComputer

ProgrammingParallelComputingTesting&

VerificationExperimentalBiology

MicrarrayCrystallography生物資訊技術及應用

BioinformaticsTechnologies&ApplicationsDataIntegrationDatabase

ManagementStandardizationClinicalInformationData

SourcingGenomeSequencing

MicroarrayCrystallographyLiteratureHardwareDevelopmentGeneDiscoveryGeneFunctionsDrugTargetsGeneVariants

ProteomicsPhylogenics1/12/202326人類基因體計畫多態性（polymorphisms）我們每一個人的遺傳基因，多少含有一些遺傳變異。大部分的遺傳變異不會致病，稱為（遺傳的）多態性（polymorphisms）。人類的ABO血型就是一種多態性，由於ABO血型基因的多態性（正常變異）（normalvariations）。導致人類有A型、B型、AB型、及O型種種不同血型。☆SNP在人類基因組中約分布著1,420,000個單鹼基多態性(single

nucleotide

polymorphisms,

SNPs)分佈密度非常大每1910個鹼基就有一個SNP1/12/202327人類基因體計畫重複片段序列STRs(ShortTandemRepeats)VNTR:VariableNumberofTandemRepeatsHypervariableRegionsofHumanDNAShortsequenceofDNAthatisrepeatedinahead-to-tailfashionOccurataspecificchromosomallocusInterspersedthroughoutthehumangenomeNumberofrepeatedunitsvarybetweenindividuals1aatttttgtattttttttagagacggggtttcaccatgttggtcaggctgactatggagt61tattttaaggttaatatatataaagggtatgatagaacacttgtcatagtttagaacgaa121ctaacgatagatagatagatagatagatagatagatagatagatagatagatagacagat

181tgatagtttttttttatctcactaaatagtctatagtaaacatttaattaccaatatttg241gtgcaattctgtcaatgaggataaatgtggaatcgttataattcttaagaatatatattc301cctctgagtttttgatacctcagattttaaggccExample:D7S280

1/12/202328人類基因體計畫微生物基因體學

（MicrobialGenomics）病源菌的快速偵測與治療新能源（生物燃料）環境監測以偵測污染物保護免於生物和化學戰的傷害安全、有效的有毒廢棄物清除

1/12/202329人類基因體計畫風險評估（RiskAssessment）評估放射線暴露對健康所帶來的風險與傷害評估暴露於致突變化學物和致癌毒物對健康所帶來的風險與傷害降低遺傳性突變的可能性

1/12/202330人類基因體計畫古生物學、人類學、演化和人類遷移

（Bioarchaeology,Anthropology,Evolution,andHumanMigration）在系譜中經由生殖細胞的突變研究演化基於母系遺傳研究不同族群的遷移變化研究染色體的突變，以追溯男性的系譜和遷移將突變演化中之轉折點與族群的年齡和歷史事件作比較

1/12/202331人類基因體計畫比較蛋白質/DNA序列可找出

基因/物種的親緣關係簡化生命樹人類酵母大腸桿菌人類/線蟲/果蠅核受體蛋白質親緣樹CBL@NCU真細菌真核生物古細菌1/12/202332人類基因體計畫有很多方法比較生命序列的異同有很多方法比較生命序列的異同簡化生命樹紅：序列比對法黑：寡核甘酸頻率法真細菌真核生物古細菌

CBL@NCU＋內蒙古大學1/12/202333人類基因體計畫DNA指認（法醫學）

DNAIdentification(Forensics)指認可能的嫌犯，其DNA與留在犯罪現場的證據相符合為被錯誤指控的無辜人員洗清嫌疑。指認犯罪和災難的受害者。建立親子與其他親屬的關係。指認瀕臨絕種和保育類動物，以協助保育動物官員執行任務。偵測可能污染空氣、水源、土壤和食物的細菌和其他病媒。在器官移植手術中，檢查捐獻者與接受者的吻合性。決定植物種子或家畜品種的系譜。對消費品的認證，如魚子醬或葡萄酒等

1/12/202334人類基因體計畫農業、家畜品種和生物加工

Agriculture,LivestockBreeding,andBioprocessing抗病、抗蟲害、抗乾旱的作物較健康、生產效能較高、抗疾病的家畜營養價值較高的農產品生物性殺蟲劑與食物產品結合的可食用疫苗使用植物做為清除環境污染之用

1/12/202335人類基因體計畫我們仍未知的（1）基因總數、確定位置、和其功能基因調控DNA序列的組織架構染色體的結構與組織非編碼DNA的種類、數量、分佈、資訊內容和功能基因表現、蛋白質合成、和轉譯後事件的協調在複雜的分子機器中蛋白質的交互作用預期相對於實驗證明的基因功能有機體之間在演化上的保守性（conservation）1/12/202336人類基因體計畫我們仍未知的（2）蛋白