5/5現代生物制藥工藝學第一章緒論

1、生物藥物（biopharmaceuticals）利用生物體、生物組織或其成分（初級代謝和次級代謝產物），綜合應用多門

學科的原理和方法進行加工、制造而成的一大類藥物。

2、生物藥物的特性1）藥理學特性：在化學構成上十分接近于體內的正常生理物質，容易為機體吸收利用。（1）

治療的針對性強、藥理活性高、療效高細胞色素c用于治療組織缺氧所引起的一系列疾病（2）毒副作用小、營養價值高注射用的純ATP可以直接供給機體能量；蛋白質、核酸、糖類、脂類等生物藥物本身就直接取自體內（3）生理副作用時有發生（缺點）生物體之間的種屬差異或同種生物體之間的個體差異都很大，所以用藥時會發生免疫反應和過敏反應。2）原料的生物學特性（1）原料中的有效物質含量低，雜質多激素、酶在體內含量極低。（尿激酶）（2）原料的多樣性（來源多樣性）（3）易腐敗（缺點）生物藥物營養價值高，易染菌、腐敗。生產過程中應低溫、無菌。（4）注射用藥有特殊要求生物藥物易被腸道中的酶所分解，所以多采用注射給藥，注射藥比口服藥要求更嚴格（均一性、安全性、穩定性、有效性）（理化性質、檢驗方法、第二章生物藥物的質量管理與控制

1、生物藥物質量檢驗的程序與方法

基本程序：取樣→鑒別→檢查→含量測定→寫出檢驗報告

1）取樣：均勻、合理、有代表性。

2）藥物的鑒別試驗：化學反應法、紫外分光光度法、色譜法、酶法、電泳法等。

3）藥物的雜質檢查：分為一般雜質（如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬）和特殊雜質；檢查方法：對照法、靈敏度法、比較法。

4）藥物的安全性檢查(安全性)：熱源檢查、藥物的降壓物質檢查

5）藥物含量（效價）測定（有效性）：

?含量表示方法：有效物質的百分數表示，此百分數均系指重量百分數

?生物效價或者酶活力單位（對照或標準比對）

?另外對于制劑，含量（效價）的限度一般用含量占標示量的百分率來表示

6）檢驗報告的書寫

2、中華人民共和國藥典

根據藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的處方來源、生產工藝、貯藏運輸條件等所制定的、用以檢測藥品質量是否達到用藥要求并衡量其質量是否穩定均一的技術規定。

3、1）藥品生產質量管理規范（GMP）

?GMP是GoodManufacturingPractice，即藥品生產質量管理規范。

?對藥物的生產實行全面管理，是全員全過程的管理。

?GMP的三大要素：人為產生的錯誤減小到最低；防止對醫藥品的污染和低質量醫藥品的產生；保證產品高質量的系統設計。

2）藥品安全試驗規范（GLP）

?GLP：GoodLaboratoryPractice，即藥品安全試驗規范；非臨床研究質量管理規范

?主要內容是在規定試驗條件下，進行藥效、毒性動物試驗的準則：對急性，亞急性，慢性毒性試驗，生殖試驗，致癌，致畸，致突變以及其它毒性試驗等臨床前安全試驗作出規定，是保證藥品安全有效的法規

?目的：實驗研究的質量可靠；實驗數據的可信

3）藥物臨床試驗管理規范（GCP）

?GCP：GoodClinicalPractice，藥物臨床試驗管理規范

?藥品臨床試驗是指在任何人體（健康的志愿者或病人）進行的藥品系統性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用及不良反應等

?目的：保證臨床試驗過程規范，結果科學可靠；保證受試者的權益并保障其安全。

4、加速試驗：對藥物短時間內施加強應力，促使藥物加速反應，按照一定的方法推測其有效期。低溫觀測法、恒

溫法和變溫法

第二章抗生素概述

1、抗生素定義:生物細胞產生的能以低濃度抑制其他生物細胞生長或功能的化學物質。

1）藥理活性物質:作用于動植物體本身的生理功能（如免λ疫調節、降血脂、降血糖、降血壓、抗炎、減肥、動植物生長促進、植物生長抑制等）

2）抗生素:作用于動植物體內的寄生（或贅生）生物（細λ菌、真菌、病毒、癌細胞等）瓦克斯曼創造了新

詞“抗菌素”。1940年發現放線菌素。因發現鏈霉素而于1952年

3）抗生素是生物生長到一定條件下所產生的次級代謝產物（Secondarymetabolite），是微生物對環境所做出的一種病態反應。大多情況下，生物產生抗生素時生長就停止，二者是不同步的。

4）目前主要用微生物發酵法進行生物合成生產。極少數抗生素如氯霉素、磷霉素等可用化學合成法生產。此外還可將生物合成法制得的抗生素用化學或生化方法進行分子結構改造而制成各種衍生物，稱半合成抗生素，如氨芐青霉素(ampicillin)就是半合成抗生素的一種。

5）產生抗生素的微生物，以放線菌產生的為最多，真菌次之，細菌再次之。放線菌中以鏈霉菌屬產生的最多，諾卡氏菌屬最少.

2、抗生素質量控制

1）主要是利用生物學、化學、物理、藥理等方法，按照藥典等標準進行依法檢查，基本包括四個方面：性質描述、鑒別實驗、一般項目檢查和含量測定。

2）一般項目檢查（檢查雜質）：.酸堿度熔點比旋度溶液的澄清度與顏色干燥失重或水分熾灼殘渣及重金屬

3）含量（效價單位）測定：生物檢定法、理化測定法

第八章現代生物技術在抗生素工業生產中的應用

提高抗生素產量的方法：1、將產生菌基因隨機克隆至原株直接篩選2、增加參加生物合成限速階段的基因拷貝數3、強化正調節基因的作用4、增加抗性基因

第九章生化藥品概論

1、生化藥品分類?氨基酸及其衍生物類?多肽及蛋白質類?酶類?核酸及其降解物和衍生物?糖類?脂類1、生物材料的預處理

1）組織與細胞的破碎：物理法：磨切法、壓力法、超聲波法、反復凍融法化學法：用稀酸、稀堿、濃鹽、有機溶劑或表面活性劑處理細胞，可破壞細胞結構釋放出內容物。生物法：組織自溶法、酶解法、噬菌體法2）細胞器的分離：勻漿破碎細胞，差速離心。

2、生物活性物質的提取

1)常用方法：浸漬法、浸煮法

2)物質的性質與提取方法的選擇

3)活性物質的保護措施：

4、影響提取的因素：

溫度：提取溫度↑溶解度↑。溫度↑物料的粘度↓，有利于分子擴散和機械攪拌，對不耐熱的生物活性物質的提取，一般在0~10℃進行提取。酸堿度：多數生化物質在中性條件下較穩定，pH值一般應控制在4～9范圍內，避免目的物的等電點。抑制有害酶類的水解破壞作用，防止降解，提高收率。鹽濃度：鹽溶作用：鹽離子作用于生物大分子表面，增加了表面電荷，使之極性增加，水合作用增強，促使其形成穩定的雙電層，此現象為鹽溶作用。鹽析作用：指溶液中加入無機鹽類而使某種物質溶解度降低而析出的過程1）提取方法：用酸、堿、鹽水溶液提取表面活性劑提取；有機溶劑提取：固－液提取(丙酮從動物腦中提取膽固醇;溶劑分級提取：如先用丙酮，再用乙醇，最后用乙醚提取。石油醚，氯仿，乙酸乙酯，正丁醇，甲醇)液－液萃取

3、生化物質的分離純化

1）生物制藥中分離制備方法的特點：沒有固定操作方法。分離操作步驟多，不易獲得高收率。生理活性預見性不強，逐級分離，均一性

2）基本原理：根據分子形狀和大小不同進行分離根據分子電離性質的差異性進行分離根據分子極性大小及溶解度不同進行分離根據物質吸附性質的不同進行分離根據配體特異性進行分離3）分離純化的基本程序和實驗設計：確定制備物的研究目的及建立相應的分析鑒定方法。制備物理化性質穩定性的預備試驗。材料處理及抽提方法的選擇。分離純化方法的摸索。產物均一性測定。

4）分離純化方法步驟優劣的綜合評價：分辨能力、重現性、回收率、比活性

第十章氨基酸藥物

氨基酸的生產方法：蛋白質水解、化學合成法、酶法、直接發酵法、微生物生物合成法

第十二章主要核酸類藥物：1、DNA與RNA2、三磷酸腺苷3、核苷類

第十三章酶類藥物

1、藥用酶的分類及應用：促進消化酶類、消炎酶類、與纖維蛋白溶解作用有關的酶類、抗腫瘤的酶、其它藥用酶

2、重要酶類藥物：胃蛋白酶、尿激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、組織纖溶酶原激活劑

第十四章糖類藥物

1、糖類藥物的類型：單糖：單糖是糖的最小單位，葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖等。低聚糖：蔗糖、麥芽糖乳糖、

乳果糖。2~9個單糖聚合而成。多糖：香菇多糖，茯苓多糖等。10個以上的單糖聚合而成。在細胞中有游離型與結合型兩種。結合型多糖有糖蛋白，脂多糖。糖的衍生物：6-磷酸葡萄糖，1,6二磷酸果糖，磷酸肌醇等。

2、動植物來源的糖類藥物的生產才用直接提取法，有單糖、低聚糖及其衍生物的制備和多糖的分離與純化兩種

3、重要糖類藥物：1）D-甘露醇，降低顱內壓，是腦水腫引起的休克病人神志清醒，2）1.6二磷酸果糖（FDP），

促進細胞內高能集團的建立，保護紅細胞的韌性及向組織釋放氧氣，糖代謝的促進劑，3）肝素阻止血液凝結，防止血栓的形成

第十五章脂類藥物

1、概述：脂肪和類脂;脂肪酸與醇生成的酯及其衍生物，可用非極性有機溶劑從生物體中提取出來。

2、重要脂類藥物：前列腺素E2、卵磷脂、豬去養膽酸、膽固醇、

第十六章維生素及輔酶類藥物

基本概念：維持機體正常代謝機能、量微、結構各異、功能特殊的小分子有機化合物，大多需從外界攝取。

維生素有以下特點：來源于食物的一種活性物質；多通過輔酶或輔基形式參與體內酶促反應體系；需求量很小；體內不能合成，要從外界攝取；缺乏時發生“維生素缺乏癥”，每日需一定量。多數維生素具有幾種結構近似、生物學作用相同的化合物。

分類及特點：ν脂溶性維生素：主要包括維生素A、D、E、K。特點：溶于脂溶劑，不溶于水。烹調加工損失少。常與脂類共同存在。脂肪酸敗時亦可使脂溶性維生素受到破壞。排泄慢，攝入量大引起中毒；體內可儲存，不足時，缺乏癥狀出現緩慢。ν水溶性維生素：主要包括維生素B族和維生素C。特點：易溶于水，不溶于脂肪和脂溶劑;排泄快，一般不中毒;儲存少，不足時，很快出現缺乏癥狀;易在加工烹調過程中損失

1）維生素與輔酶、輔基的關系

ν大部分維生素或者其本身就是輔酶、輔基，或者是輔酶、輔基的組成部分。νVB1(硫胺素)輔酶形式是硫胺素焦磷酸(TPP)，是α-酮酸氧化脫羧酶的輔酶;νVB5(泛酸)輔酶形式是COA，是轉乙酰基酶的輔酶。

2）來源：食物獲得

3）生產ν化學合成法(主要方式)：煙酸、煙酰胺、葉酸、V-B1、B6、D、E、K等。

ν發酵法：V-B12、B2，VC和生物素，維生素原等。

ν生物提取法：從豬心中提取輔酶Q10，鏈霉素提取后的廢液中提取VB12等。

重要維生素及輔酶類藥物：1、維生素B2，又叫核黃素，參與機體氧化還原作用，在生物代謝過程中有遞氫作用，促進生物氧化2、VC，又叫抗壞血酸，氧化還原反應的催化劑，參與機體新陳代謝，增加機體感染的抵抗力3、維生素B12，參與代謝反應，治療惡性貧血4、細胞色素C，用于組織缺氧的急救和輔助用藥，治療腦缺氧，心肌缺氧和其他缺氧。

第十八章生物制品

1、生物制品：天然生物材料為原材料，經過物理、化學、生化的工藝制備或者以現代生物技術獲得的用于診斷、

治療人類疾病

2、亞單位疫苗：利用病原體的某一部分通過基因工程克隆而制得的疫苗

3、免疫佐劑及其效應：與抗原同時或預先使用能增強機體免疫應答能力的物質，包括有機輔佐劑、無機輔佐劑、

合成輔佐劑

4、基因治療：將具有正常功能的基因轉移到病人體內并發揮功能，糾正病人體內所缺乏的蛋白質或賦予機體新的

抗病能力

5、毒素：與生物制品相關的代謝產物，包括內毒素和外毒素，

6、熱原質：與生物制品相關的代謝產物，大多數革蘭氏陰性菌與少數陽性菌在代謝過程中合成的多糖物質，注入

體內引起發熱反應

7、生物制品的功能及分類：預防用生物制品—疫苗；治療性生物制品包括抗毒素及免疫血清、血液制品、細胞因

子制品；診斷用生物