作者:黃建單位:上海交通大學醫學院第十七章

細胞信號轉導的分子機制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction作者:黃建單位:上海交通大學醫學院第十七章細胞第一節細胞信號轉導概述第二節細胞內信號轉導分子第三節細胞受體介導的細胞內信號傳遞第四節細胞信號轉導的基本規律第五節細胞信號轉導異常與疾病第一節細胞信號轉導概述第二節細胞內信號轉導分子第三節重點難點熟悉了解掌握細胞信號轉導的概念。細胞信號轉導相關分子包括細胞外信號分子、受體、細胞內信號轉導分子。受體的基本類型包括細胞內受體和膜表面受體兩大類。受體的功能是結合配體并將信號導入細胞。第二信使。膜受體有離子通道型受體、G蛋白偶聯型受體和蛋白激酶偶聯受體三個亞類。cAMP-PKA通路。Ras/MAPK通路。細胞信號轉導的基本規律。細胞信號轉導異常與疾病。重點難點熟悉了解掌握細胞信號轉導的概念。細胞信號轉導相關分子細胞通訊（cellcommunication）

一些細胞發出信號，而另一些細胞則接收信號并將其轉變為自身功能變化的過程。信號轉導（signaltransduction）

細胞針對外源信息所發生的細胞內生物化學變化及效應的全過程。細胞通訊（cellcommunication）

年度

重要發現

諾貝爾獎獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經沖動的化學傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經末梢的神經遞質的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關的生物活性物質SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini信號轉導相關領域的諾貝爾獎年度重要發現諾貝爾獎獲得者1923年胰島素F年度重要發現諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質可逆磷酸化調節機制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號轉導中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統的信號分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，FeridMurad2000年神經系統有關信號轉導ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細胞周期的關鍵調節分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細胞膜離子通道作用機制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導的蛋白質降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose年度重要發現諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質可逆磷酸化調細胞信號轉導概述第一節TheGeneralInformationofSignalTransduction細胞信號轉導概述第一節TheGeneralInforma一、細胞外化學信號有可溶型和膜結合型

兩種形式化學信號（chemicalsignaling）

可溶型膜結合型化學信號通訊是生物適應環境不斷變異、進化的結果一、細胞外化學信號有可溶型和膜結合型

兩種形式化學信號（ch（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞根據其溶解特性分為

脂溶性化學信號

水溶性化學信號根據體內化學信號分子作用距離，可以將其分為

內分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）/自分泌（autocrine）

神經遞質（neurotransmitter）（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞根據其溶解特性分可溶型信號分子的分類神經分泌內分泌自分泌及旁分泌化學信號的名稱神經遞質激素細胞因子作用距離nmmmm受體位置膜受體膜或胞內受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長激素表皮生長因子神經生長因子可溶型信號分子的分類神經分泌內分泌自分泌及旁分泌化學信號的名（二）膜結合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間黏附因子的相互作用T淋巴細胞與B淋巴細胞表面分子的相互作用

（二）膜結合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號這種細胞通訊二、細胞經由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）

細胞膜上或細胞內能識別外源化學信號并與之結合的蛋白質分子，個別糖脂也具有受體作用。配體（ligand）

能夠與受體特異性結合的分子。

可溶性和膜結合型信號分子都是常見的配體。二、細胞經由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）（一）受體有細胞內受體和細胞膜受體受體按照其在細胞內的位置分為細胞內受體

位于細胞質或胞核內的受體，其相應配體是脂溶性信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。細胞表面受體

水溶性信號分子和膜結合型信號分子（如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進入靶細胞，其受體位于靶細胞的細胞質膜表面。（一）受體有細胞內受體和細胞膜受體受體按照其在細胞內的位置分圖17-1水溶性和脂溶性化學信號的轉導圖17-1水溶性和脂溶性化學信號的轉導（二）受體結合配體并轉換信號受體有兩個方面的作用

識別外源信號分子并與之結合轉換配體信號

受體識別并與配體結合，是細胞接收外源信號的第一步反應

細胞內受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號

膜受體識別細胞外信號分子并轉換信號（二）受體結合配體并轉換信號受體有兩個方面的作用（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點配體-受體結合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點配體-受體結合曲線由一種受體分子轉換的信號，可通過一條或多條信號轉導通路進行傳遞。而不同類型受體分子轉換的信號，也可通過相同的信號通路進行傳遞。不同的信號轉導通路之間亦可發生交叉調控（cross-talking），形成復雜的信號轉導網絡（signaltransductionnetwork）。信號轉導通路和網絡的形成是動態過程，隨著信號的種類和強度而不斷變化。三、細胞內多條信號轉導通路形成網絡調控由一種受體分子轉換的信號，可通過一條或多條信號轉導通路進行傳轉錄因子染色質相關蛋白RNA加工蛋白RNA轉運蛋白細胞周期蛋白細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉導網絡信號接收信號轉導

應答反應

圖17-2細胞信號轉導的基本方式示意圖細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉導細胞內信號轉導分子第二節IntracellularSignalMolecules細胞內信號轉導分子第二節IntracellularSign信號轉導分子（signaltransducer）

細胞外的信號經過受體轉換進入細胞內，通過細胞內一些蛋白質分子和小分子活性物質進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉導分子。依據作用特點，信號轉導分子主要有三大類

小分子第二信使

酶調節蛋白信號轉導分子（signaltransducer）受體及信號轉導分子傳遞信號的基本方式①改變下游信號轉導分子的構象②改變下游信號轉導分子的細胞內定位③信號轉導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內濃度或分布受體及信號轉導分子傳遞信號的基本方式①改變下游信號轉導分子的一、第二信使結合并激活下游信號轉導分子第二信使（secondmessenger）環腺苷酸（cAMP）、環鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細胞內的信號轉導分子，亦稱為細胞內小分子信使。一、第二信使結合并激活下游信號轉導分子第二信使（second（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點上游信號轉導分子使第二信使的濃度升高或分布變化小分子信使濃度可迅速降低小分子信使激活下游信號轉導分子（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點上游信號轉導分子使第（二）環核苷酸是重要的細胞內第二信使目前已知的細胞內環核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。（二）環核苷酸是重要的細胞內第二信使目前已知的細胞內環核苷酸1.cAMP和cGMP的上游信號轉導分子是相應的核苷酸環化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）1.cAMP和cGMP的上游信號轉導分子是相應的核苷酸環2．環核苷酸在細胞內調節蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。環核苷酸作為別構效應劑還可以作用于細胞內其他非蛋白激酶類分子2．環核苷酸在細胞內調節蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP第十七章細胞信號轉導的分子機制課件cGMP激活PKG示意圖cGMP激活PKG示意圖3.磷酸二酯酶催化環核苷酸水解細胞中存在多種催化環核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。3.磷酸二酯酶催化環核苷酸水解細胞中存在多種催化環核苷酸磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使（三）脂類也可衍生出胞內第二信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使（三）脂類也可衍生出胞2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質膜上。IP3是水溶性分子，可在細胞內擴散至內質網或肌質網膜上，并與其受體結合。IP3的靶分子是鈣離子通道DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），

2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域催化結構域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域假底物結合區DAC活化PKC的作用機制示意圖催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域催化結構域底物（四）鈣離子可以激活信號轉導相關的酶類1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域特征2．鈣離子的下游信號轉導分子是鈣調蛋白鈣調蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內Ca2+的受體。3．鈣調蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉導分子，通過別構效應激活這些分子。（四）鈣離子可以激活信號轉導相關的酶類1．鈣離子在細胞中的分（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導NO生成NO合酶胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）也是第二信使（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導NO生成

二、多種酶通過酶促反應傳遞信號

作為信號轉導分子的酶主要有兩大類催化小分子信使生成和轉化的酶腺苷酸環化酶鳥苷酸環化酶磷脂酶C磷脂酶D（PLD）蛋白激酶蛋白絲/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶

二、多種酶通過酶促反應傳遞信號

作為信號轉導分子的酶主要1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶激酶磷酸基團的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環，胍基，ε-氨基巰基酰基蛋白激酶的分類（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可調控信號傳遞1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶根據蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基2.蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶誘導的效應根據蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用細胞內重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶受環核苷酸調控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調控的PKC受Ca2+/CaM調控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用細胞內重要的（三）蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）轉導細胞增殖與分化信號部分膜受體具有PTK功能亦稱受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK），在結構上均為單次跨膜蛋白質生長因子類受體屬于RTK（三）蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosineki基因家族名稱舉例細胞內定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結合存在于質膜內側接受受體傳遞的信號發生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結合存在于質膜內側接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細胞質位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細胞介素受體結合存在于質膜內側介導白細胞介素受體活化信號核內PTKAbl、Wee細胞核參與轉錄過程和細胞周期的調節非受體型PTK的主要作用2.細胞內有多種非受體型的PTK基因家族名稱舉例細胞內定位主要功能SRC家族Src、Fyn、三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質膜內側。低分子量G蛋白（21kD），如Ras。三、信號轉導蛋白通過蛋白質相互作用傳遞信號（一）G蛋白的GTP/GDP結合狀態決定信號的傳遞鳥苷酸結合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結合蛋白。主要有兩類三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞三聚體G蛋白介導G蛋白偶聯受體傳遞的信號α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結合并受其活化調節的部位βγ亞基結合部位GDP/GTP結合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內側；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調節某些效應蛋白。三聚體G蛋白介導G蛋白偶聯受體傳遞的信號α亞基具有多個與受體2.低分子量G蛋白是信號轉導通路中的轉導分子低分子量G蛋白（21kD）是多種細胞信號轉導通路中的轉導分子。Ras是第一個被發現的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras超家族，成員超過50種。在細胞中還存在一些調節因子，專門控制小G蛋白活性2.低分子量G蛋白是信號轉導通路中的轉導分子低分子量G蛋白

蛋白相互作用結構域有如下特點①一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質相互作用結構域，因此可同時結合兩種以上的其他信號分子；②同一類蛋白質相互作用結構域可存在于不同的分子中。這些結構域的一級結構不同，因此選擇性結合下游信號分子；③這些結構域沒有催化活性。（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網絡1.蛋白質相互作用結構域介導信號通路中蛋白質的相互作用蛋白相互作用結構域有如下特點①一個信號分子中可含有信號轉導分子中蛋白相互作用結構域的分布和作用信號轉導分子中蛋白相互作用結構域的分布和作用蛋白相互作用結構域縮寫識別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結構域及其識別模體蛋白相互作用結構域縮寫識別模體Srchomology2銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉導通路中不同信號轉導分子的接頭，通過連接上游信號轉導分子與下游信號轉導分子而形成轉導復合物。大部分銜接蛋白含有2個或2個以上的蛋白相互作用結構域。2.銜接蛋白連接信號轉導分子3.支架蛋白保證特異和高效的信號轉導支架蛋白（scaffoldingprotein）一般是分子量較大的蛋白質，可同時結合同一信號轉導通路中的多個轉導分子。銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉導通路中細胞受體介導的細胞內信號轉導第三節SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors細胞受體介導的細胞內信號轉導第三節SignalPathw離子通道受體G-蛋白偶聯受體酶偶聯受體細胞內受體細胞膜受體受體離子通道受體細胞內受體細胞膜受體受體特性離子通道受體

G-蛋白偶聯受體酶偶聯受體配體神經遞質神經遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結構寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區段數目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細胞應答去極化與超極化去極化與超極化調節蛋白質功能和表達水平調節蛋白質的功能和表達水平，調節細胞分化和增殖三類膜受體的結構和功能特點特性離子通G-蛋白偶聯受體酶偶聯受體配體神經遞質神經遞一、細胞內受體通過分子遷移傳送信號位于細胞內的受體多為轉錄因子，與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，在轉錄水平調節基因表達。能與該型受體結合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。一、細胞內受體通過分子遷移傳送信號位于細胞內的受體多為核受體結構及作用機制示意圖核受體結構及作用機制示意圖激素反應元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’激素反應元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質二、離子通道受體將化學信號轉變為電信號離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經遞質。二、離子通道受體將化學信號轉變為電信號離子通道型受體是一類自乙酰膽堿受體的結構與其功能乙酰膽堿受體的結構與其功能離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過

G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledreceptor,GPCR）是七次跨膜受體（serpentinereceptor）三、G蛋白偶聯受體通過G蛋白和小分子

信使介導信號轉導G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledrec（一）G蛋白偶聯受體介導的信號轉導通路具有相同的基本模式信號轉導途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應分子第二信使靶分子生物學效應（一）G蛋白偶聯受體介導的信號轉導通路具有相同的基本模式信G蛋白循環G蛋白循環活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內第二信使的酶，如AC、PLC等效應分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內第二信使的濃度。可以激活AC的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內第二信使的酶，G種類效應分子細胞內信使靶分子asAC活化↑cAMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道關閉哺乳動物細胞中的G亞基種類及效應G種類效應分子細胞內信使靶分子asAC活化↑cAMP↑PK（二）不同G蛋白偶聯受體可通過不同通路傳遞信號（二）不同G蛋白偶聯受體可通過不同通路傳遞信號1.cAMP-PKA通路該通路以靶細胞內cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質激素等可激活此通路。PKA活化后，可使多種蛋白質底物的絲/蘇氨酸殘基發生磷酸化,（1）調節代謝（2）調節基因表達（3）調節細胞極性1.cAMP-PKA通路該通路以靶細胞內cAMP濃度改變cAMP-PKA通路cAMP-PKA通路2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。IP3促進細胞鈣庫內的Ca2+迅速釋放，使細胞質內的Ca2+濃度升高。Ca2+與細胞質內的PKC結合并聚集至質膜。質膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調節結構域，使PKC變構而暴露出活性中心。2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上3.Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯受體至少可通過三種方式引起細胞內Ca2+濃度升高某些G蛋白可以直接激活細胞質膜上的鈣通道，通過PKA激活細胞質膜的鈣通道，促進Ca2+流入細胞質；通過IP3促使細胞質鈣庫釋放Ca2+。胞質中的Ca2+濃度升高后，通過結合鈣調蛋白傳遞信號。Ca2+/CaM復合物的下游信號轉導分子是鈣調蛋白依賴性蛋白激酶,屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶3.Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯受體至少激素激素英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯受體干擾素受體、白細胞介素受體、T細胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45，PTPRAreceptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環化酶心鈉素受體等常見的酶偶聯受體類型四、酶偶聯受體主要通過蛋白質修飾或相互作用傳遞信號英文名中文名舉例receptorstyrosinekin①胞外信號分子與受體結合，導致第一個蛋白激酶被激活。“偶聯”有兩種形式：有的受體自身具有蛋白激酶活性，激活受體胞內結構域的蛋白激酶活性。有的受體自身沒有蛋白激酶活性，受體通過蛋白質-蛋白質相互作用激活偶聯的蛋白激酶；②通過蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉導分子③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、轉錄調控因子等，產生生物學效應（一）蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導通路也具有相同的基本模式①胞外信號分子與受體結合，導致第一個蛋白激酶被激活。“偶聯MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導通路MAPK通路（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導通

MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號轉導通路稱為MAPK通路，其主要特點是具有MAPK級聯反應。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38家族、JNK家族。

第十七章細胞信號轉導的分子機制課件Ras/MAPK通路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的RTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號通路之一。Ras/MAEGFR介導的信號轉導過程EGFR介導的信號轉導過程細胞信號轉導的基本規律第四節Thebasicruleofsignaltransduction細胞信號轉導的基本規律第四節Thebasicruleo（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應（二）細胞信號在轉導過程中被逐級放大（三）細胞信號轉導通路既有通用性又有專一性（四）細胞信號轉導復雜且具有多樣性一種細胞外信號分子可通過不同信號轉導通路影響不同的細胞受體與信號轉導通路有多樣性組合一種信號轉導分子不一定只參與一條通路的信號轉導一條信號轉導通路中的功能分子可影響和調節其他通路不同信號轉導通路可參與調控相同的生物學效應（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應一種細胞外信號分子可通細胞信號轉導異常與疾病第五節TheAbnormalofCellularSignalTransductionandDisease細胞信號轉導異常與疾病第五節TheAbnormalof對發病機制的深入認識為新的診斷和治療技術提供靶位

信號轉導機制研究在醫學發展中的意義對發病機制的深入認識信號轉導機制研究在醫學發一、信號轉導異常可發生在兩個層次引起細胞信號轉導異常的原因是多種多樣的，基因突變、細菌毒素、自身抗體和應激等均可導致細胞信號轉導的異常。細胞信號轉導異常的原因和機制雖然很復雜，但基本上可從兩個層次來認識，即受體功能異常和細胞內信號轉導分子的功能異常。一、信號轉導異常可發生在兩個層次引起細胞信號轉導異常的原因（一）受體異常激活和失能受體異常激活基因突變可導致異常受體的產生，不依賴外源信號的存在而激活細胞內的信號通路。受體異常失活受體分子數量、結構或調節功能發生異常變化時，可導致受體異常失能，不能正常傳遞信號。

（一）受體異常激活和失能受體異常激活（二）信號轉導分子的異常激活和失活細胞內信號轉導分子異常激活細胞內信號轉導分子的結構發生改變，可導致其激活并維持在活性狀態。細胞內信號轉導分子異常失活細胞內信號轉導分子表達降低或結構改變，可導致其失活。（二）信號轉導分子的異常激活和失活細胞內信號轉導分子異常激活（一）信號轉導異常導致細胞獲得異常功能或表型細胞獲得異常的增殖能力腫瘤

細胞的分泌功能異常肢端肥大癥，巨人癥細胞膜通透性改變霍亂毒素二、信號轉導異常可導致疾病的發生（一）信號轉導異常導致細胞獲得異常功能或表型細胞獲得異常的（二）信號轉導異常導致細胞正常功能缺失失去正常的分泌功能甲狀腺功能減退

失去正常的反應性心肌收縮功能不足失去正常的生理調節能力胰島素受體異常（二）信號轉導異常導致細胞正常功能缺失失去正常的分泌功能三、細胞信號轉導分子是重要的藥物作用靶位在研究各種病理過程中發現的信號轉導分子結構與功能的改變為新藥的篩選和開發提供了靶位，由此產生了信號轉導藥物這一概念。信號轉導分子的激動劑和抑制劑是信號轉導藥物研究的出發點，尤其是各種蛋白激酶的抑制劑更是被廣泛用作母體藥物進行抗腫瘤新藥的研發。三、細胞信號轉導分子是重要的藥物作用靶位在研究各種病理過程中一種信號轉導干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點它所干擾的信號轉導途徑在體內是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在于各種細胞內，其副作用則很難得以控制。藥物自身的選擇性，對信號轉導分子的選擇性越高，副作用就越小。一種信號轉導干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作細胞通訊和細胞信號轉導是機體內一部分細胞發出信號，另一部分細胞接收信號并將其轉變為細胞功能變化的過程。細胞信號轉導的相關分子包括細胞外信號分子、受體、細胞內信號轉導分子。信號的傳遞和終止、信號轉導過程中的級聯放大效應、信號轉導通路的通用性和特異性、信號轉導通路的復雜且多樣性形成了細胞信號轉導的基本規律。受體的基本類型包括細胞內受體和膜表面受體兩大類。膜受體又有離子通道型受體、G蛋白偶聯型受體和蛋白激酶偶聯受體三個亞類。受體的功能是結合配體并將信號導入細胞。細胞通訊和細胞信號轉導是機體內一部分細胞發出信號，另一部分細各種信號轉導分子的特定組合及有序的相互作用，構成了不同的信號轉導通路。信號轉導分子通過引起下游分子的數量、分布或活性狀態變化而傳遞信號。小分子信使以濃度和分布的迅速變化為主，蛋白質信號轉導分子通過蛋白質的相互作用而傳遞信號。受體或細胞內信號轉導分子的數量或結構改變，可導致信號轉導通路的異常激活或失活，從而使細胞產生異常功能或失去正常功能，導致疾病的發生或影響疾病的進程。各種信號轉導分子的特定組合及有序的相互作用，構成了不同的信號第十七章細胞信號轉導的分子機制課件作者:黃建單位:上海交通大學醫學院第十七章

細胞信號轉導的分子機制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction作者:黃建單位:上海交通大學醫學院第十七章細胞第一節細胞信號轉導概述第二節細胞內信號轉導分子第三節細胞受體介導的細胞內信號傳遞第四節細胞信號轉導的基本規律第五節細胞信號轉導異常與疾病第一節細胞信號轉導概述第二節細胞內信號轉導分子第三節重點難點熟悉了解掌握細胞信號轉導的概念。細胞信號轉導相關分子包括細胞外信號分子、受體、細胞內信號轉導分子。受體的基本類型包括細胞內受體和膜表面受體兩大類。受體的功能是結合配體并將信號導入細胞。第二信使。膜受體有離子通道型受體、G蛋白偶聯型受體和蛋白激酶偶聯受體三個亞類。cAMP-PKA通路。Ras/MAPK通路。細胞信號轉導的基本規律。細胞信號轉導異常與疾病。重點難點熟悉了解掌握細胞信號轉導的概念。細胞信號轉導相關分子細胞通訊（cellcommunication）

一些細胞發出信號，而另一些細胞則接收信號并將其轉變為自身功能變化的過程。信號轉導（signaltransduction）

細胞針對外源信息所發生的細胞內生物化學變化及效應的全過程。細胞通訊（cellcommunication）

年度

重要發現

諾貝爾獎獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經沖動的化學傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經末梢的神經遞質的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關的生物活性物質SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini信號轉導相關領域的諾貝爾獎年度重要發現諾貝爾獎獲得者1923年胰島素F年度重要發現諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質可逆磷酸化調節機制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號轉導中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統的信號分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，FeridMurad2000年神經系統有關信號轉導ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細胞周期的關鍵調節分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細胞膜離子通道作用機制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導的蛋白質降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose年度重要發現諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質可逆磷酸化調細胞信號轉導概述第一節TheGeneralInformationofSignalTransduction細胞信號轉導概述第一節TheGeneralInforma一、細胞外化學信號有可溶型和膜結合型

兩種形式化學信號（chemicalsignaling）

可溶型膜結合型化學信號通訊是生物適應環境不斷變異、進化的結果一、細胞外化學信號有可溶型和膜結合型

兩種形式化學信號（ch（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞根據其溶解特性分為

脂溶性化學信號

水溶性化學信號根據體內化學信號分子作用距離，可以將其分為

內分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）/自分泌（autocrine）

神經遞質（neurotransmitter）（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞根據其溶解特性分可溶型信號分子的分類神經分泌內分泌自分泌及旁分泌化學信號的名稱神經遞質激素細胞因子作用距離nmmmm受體位置膜受體膜或胞內受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長激素表皮生長因子神經生長因子可溶型信號分子的分類神經分泌內分泌自分泌及旁分泌化學信號的名（二）膜結合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間黏附因子的相互作用T淋巴細胞與B淋巴細胞表面分子的相互作用

（二）膜結合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號這種細胞通訊二、細胞經由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）

細胞膜上或細胞內能識別外源化學信號并與之結合的蛋白質分子，個別糖脂也具有受體作用。配體（ligand）

能夠與受體特異性結合的分子。

可溶性和膜結合型信號分子都是常見的配體。二、細胞經由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）（一）受體有細胞內受體和細胞膜受體受體按照其在細胞內的位置分為細胞內受體

位于細胞質或胞核內的受體，其相應配體是脂溶性信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。細胞表面受體

水溶性信號分子和膜結合型信號分子（如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進入靶細胞，其受體位于靶細胞的細胞質膜表面。（一）受體有細胞內受體和細胞膜受體受體按照其在細胞內的位置分圖17-1水溶性和脂溶性化學信號的轉導圖17-1水溶性和脂溶性化學信號的轉導（二）受體結合配體并轉換信號受體有兩個方面的作用

識別外源信號分子并與之結合轉換配體信號

受體識別并與配體結合，是細胞接收外源信號的第一步反應

細胞內受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號

膜受體識別細胞外信號分子并轉換信號（二）受體結合配體并轉換信號受體有兩個方面的作用（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點配體-受體結合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點配體-受體結合曲線由一種受體分子轉換的信號，可通過一條或多條信號轉導通路進行傳遞。而不同類型受體分子轉換的信號，也可通過相同的信號通路進行傳遞。不同的信號轉導通路之間亦可發生交叉調控（cross-talking），形成復雜的信號轉導網絡（signaltransductionnetwork）。信號轉導通路和網絡的形成是動態過程，隨著信號的種類和強度而不斷變化。三、細胞內多條信號轉導通路形成網絡調控由一種受體分子轉換的信號，可通過一條或多條信號轉導通路進行傳轉錄因子染色質相關蛋白RNA加工蛋白RNA轉運蛋白細胞周期蛋白細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉導網絡信號接收信號轉導

應答反應

圖17-2細胞信號轉導的基本方式示意圖細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉導細胞內信號轉導分子第二節IntracellularSignalMolecules細胞內信號轉導分子第二節IntracellularSign信號轉導分子（signaltransducer）

細胞外的信號經過受體轉換進入細胞內，通過細胞內一些蛋白質分子和小分子活性物質進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉導分子。依據作用特點，信號轉導分子主要有三大類

小分子第二信使

酶調節蛋白信號轉導分子（signaltransducer）受體及信號轉導分子傳遞信號的基本方式①改變下游信號轉導分子的構象②改變下游信號轉導分子的細胞內定位③信號轉導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內濃度或分布受體及信號轉導分子傳遞信號的基本方式①改變下游信號轉導分子的一、第二信使結合并激活下游信號轉導分子第二信使（secondmessenger）環腺苷酸（cAMP）、環鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細胞內的信號轉導分子，亦稱為細胞內小分子信使。一、第二信使結合并激活下游信號轉導分子第二信使（second（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點上游信號轉導分子使第二信使的濃度升高或分布變化小分子信使濃度可迅速降低小分子信使激活下游信號轉導分子（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點上游信號轉導分子使第（二）環核苷酸是重要的細胞內第二信使目前已知的細胞內環核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。（二）環核苷酸是重要的細胞內第二信使目前已知的細胞內環核苷酸1.cAMP和cGMP的上游信號轉導分子是相應的核苷酸環化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）1.cAMP和cGMP的上游信號轉導分子是相應的核苷酸環2．環核苷酸在細胞內調節蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。環核苷酸作為別構效應劑還可以作用于細胞內其他非蛋白激酶類分子2．環核苷酸在細胞內調節蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP第十七章細胞信號轉導的分子機制課件cGMP激活PKG示意圖cGMP激活PKG示意圖3.磷酸二酯酶催化環核苷酸水解細胞中存在多種催化環核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。3.磷酸二酯酶催化環核苷酸水解細胞中存在多種催化環核苷酸磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使（三）脂類也可衍生出胞內第二信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使（三）脂類也可衍生出胞2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質膜上。IP3是水溶性分子，可在細胞內擴散至內質網或肌質網膜上，并與其受體結合。IP3的靶分子是鈣離子通道DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），

2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域催化結構域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域假底物結合區DAC活化PKC的作用機制示意圖催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域催化結構域底物（四）鈣離子可以激活信號轉導相關的酶類1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域特征2．鈣離子的下游信號轉導分子是鈣調蛋白鈣調蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內Ca2+的受體。3．鈣調蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉導分子，通過別構效應激活這些分子。（四）鈣離子可以激活信號轉導相關的酶類1．鈣離子在細胞中的分（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導NO生成NO合酶胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）也是第二信使（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導NO生成

二、多種酶通過酶促反應傳遞信號

作為信號轉導分子的酶主要有兩大類催化小分子信使生成和轉化的酶腺苷酸環化酶鳥苷酸環化酶磷脂酶C磷脂酶D（PLD）蛋白激酶蛋白絲/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶

二、多種酶通過酶促反應傳遞信號

作為信號轉導分子的酶主要1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶激酶磷酸基團的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環，胍基，ε-氨基巰基酰基蛋白激酶的分類（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可調控信號傳遞1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶根據蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基2.蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶誘導的效應根據蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用細胞內重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶受環核苷酸調控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調控的PKC受Ca2+/CaM調控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用細胞內重要的（三）蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）轉導細胞增殖與分化信號部分膜受體具有PTK功能亦稱受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK），在結構上均為單次跨膜蛋白質生長因子類受體屬于RTK（三）蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosineki基因家族名稱舉例細胞內定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結合存在于質膜內側接受受體傳遞的信號發生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結合存在于質膜內側接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細胞質位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細胞介素受體結合存在于質膜內側介導白細胞介素受體活化信號核內PTKAbl、Wee細胞核參與轉錄過程和細胞周期的調節非受體型PTK的主要作用2.細胞內有多種非受體型的PTK基因家族名稱舉例細胞內定位主要功能SRC家族Src、Fyn、三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質膜內側。低分子量G蛋白（21kD），如Ras。三、信號轉導蛋白通過蛋白質相互作用傳遞信號（一）G蛋白的GTP/GDP結合狀態決定信號的傳遞鳥苷酸結合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結合蛋白。主要有兩類三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞三聚體G蛋白介導G蛋白偶聯受體傳遞的信號α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結合并受其活化調節的部位βγ亞基結合部位GDP/GTP結合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內側；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調節某些效應蛋白。三聚體G蛋白介導G蛋白偶聯受體傳遞的信號α亞基具有多個與受體2.低分子量G蛋白是信號轉導通路中的轉導分子低分子量G蛋白（21kD）是多種細胞信號轉導通路中的轉導分子。Ras是第一個被發現的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras超家族，成員超過50種。在細胞中還存在一些調節因子，專門控制小G蛋白活性2.低分子量G蛋白是信號轉導通路中的轉導分子低分子量G蛋白

蛋白相互作用結構域有如下特點①一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質相互作用結構域，因此可同時結合兩種以上的其他信號分子；②同一類蛋白質相互作用結構域可存在于不同的分子中。這些結構域的一級結構不同，因此選擇性結合下游信號分子；③這些結構域沒有催化活性。（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網絡1.蛋白質相互作用結構域介導信號通路中蛋白質的相互作用蛋白相互作用結構域有如下特點①一個信號分子中可含有信號轉導分子中蛋白相互作用結構域的分布和作用信號轉導分子中蛋白相互作用結構域的分布和作用蛋白相互作用結構域縮寫識別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結構域及其識別模體蛋白相互作用結構域縮寫識別模體Srchomology2銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉導通路中不同信號轉導分子的接頭，通過連接上游信號轉導分子與下游信號轉導分子而形成轉導復合物。大部分銜接蛋白含有2個或2個以上的蛋白相互作用結構域。2.銜接蛋白連接信號轉導分子3.支架蛋白保證特異和高效的信號轉導支架蛋白（scaffoldingprotein）一般是分子量較大的蛋白質，可同時結合同一信號轉導通路中的多個轉導分子。銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉導通路中細胞受體介導的細胞內信號轉導第三節SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors細胞受體介導的細胞內信號轉導第三節SignalPathw離子通道受體G-蛋白偶聯受體酶偶聯受體細胞內受體細胞膜受體受體離子通道受體細胞內受體細胞膜受體受體特性離子通道受體

G-蛋白偶聯受體酶偶聯受體配體神經遞質神經遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結構寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區段數目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細胞應答去極化與超極化去極化與超極化調節蛋白質功能和表達水平調節蛋白質的功能和表達水平，調節細胞分化和增殖三類膜受體的結構和功能特點特性離子通G-蛋白偶聯受體酶偶聯受體配體神經遞質神經遞一、細胞內受體通過分子遷移傳送信號位于細胞內的受體多為轉錄因子，與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，在轉錄水平調節基因表達。能與該型受體結合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。一、細胞內受體通過分子遷移傳送信號位于細胞內的受體多為核受體結構及作用機制示意圖核受體結構及作用機制示意圖激素反應元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’激素反應元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質二、離子通道受體將化學信號轉變為電信號離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經遞質。二、離子通道受體將化學信號轉變為電信號離子通道型受體是一類自乙酰膽堿受體的結構與其功能乙酰膽堿受體的結構與其功能離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過

G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledreceptor,GPCR）是七次跨膜受體（serpentinereceptor）三、G蛋白偶聯受體通過G蛋白和小分子

信使介導信號轉導G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledrec（一）G蛋白偶聯受體介導的信號轉導通路具有相同的基本模式信號轉導途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應分子第二信使靶分子生物學效應（一）G蛋白偶聯受體介導的信號轉導通路具有相同的基本模式信G蛋白循環G蛋白循環活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內第二信使的酶，如AC、PLC等效應分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內第二信使的濃度。可以激活AC的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內第二信使的酶，G種類效應分子細胞內信使靶分子asAC活化↑cAMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道關閉哺乳動物細胞中的G亞基種類及效應G種類效應分子細胞內信使靶分子asAC活化↑cAMP↑PK（二）不同G蛋白偶聯受體可通過不同通路傳遞信號（二）不同G蛋白偶聯受體可通過不同通路傳遞信號1.cAMP-PKA通路該通路以靶細胞內cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質激素等可激活此通路。PKA活化后，可使多種蛋白質底物的絲/蘇氨酸殘基發生磷酸化,（1）調節代謝（2）調節基因表達（3）調節細胞極性1.cAMP-PKA通路該通路以靶細胞內cAMP濃度改變cAMP-PKA通路cAMP-PKA通路2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。IP3促進細胞鈣庫內的Ca2+迅速釋放，使細胞質內的Ca2+濃度升高。Ca2+與細胞質內的PKC結合并聚集至質膜。質膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調節結構域，使PKC變構而暴露出活性中心。2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上3.Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯受體至少可通過三種方式引起細胞內Ca2+濃度升高某些G蛋白可以直接激活細胞質膜上的鈣通道，通過PKA激活細胞質膜的鈣通道，促進Ca2+流入細胞質；通過IP3促使細胞質鈣庫釋放Ca2+。胞質中的Ca2+濃度升高后，通過結合鈣調蛋白傳遞信號。Ca2+/CaM復合物的下游信號轉導分子是鈣調蛋白依賴性蛋白激酶,屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶3.Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯受體至少激素激素英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯受體干擾素受體、白細胞介素受體、T細胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45，PTPRAreceptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環化酶心鈉素受體等常見的酶偶聯受體類型四