2020年度非酒精性脂肪性肝病回顧（全文）2020年度非酒精性脂肪性肝病回顧（全文）在2020年，脂肪性肝病仍是胃腸肝臟病學領域研究和討論的熱點，在2020年，脂肪性肝病仍是胃腸肝臟病學領域研究和討論的熱點，其中最為重要的事件是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更名之爭，以及代謝（功能障礙）相關脂肪性肝?。∕AFLD）的新術語及其定義的倡導，以及國內外專家就新命名、新定義進行的廣泛討論。多部國際MAFLD診療指南在2020年10月以后陸續問世。新藥研發目前尚處于百家競技狀態，2020年喜憂參半，但是我們還是從針對肥胖、胰島素抵抗、代謝紊亂的這些藥物中看到了脂肪性肝炎及其肝纖維化的際MAFLD診療指南在2020年10月以后陸續問世。新藥研發目前尚處于百家競技狀態，2020年喜憂參半，但是我們還是從針對肥胖、胰島素抵抗、代謝紊亂的這些藥物中看到了脂肪性肝炎及其肝纖維化的治療方向。部分機制各異的新藥在Ⅱ期臨床研究中取得了非常好的數 據，可以控制或減少肝臟脂肪累積、纖維化和炎癥，期待不久之后的 Ⅲ期臨床試驗取得好的結果。相信在2021年，國際肝病學術組織將會對NAFLD的更名及新定義提出新的指導性意見，脂肪性肝炎的新Ⅲ期臨床試驗取得好的結果。相信在2021年，國際肝病學術組織將會對NAFLD的更名及新定義提出新的指導性意見，脂肪性肝炎的新藥研發方面將會有更大的突破。近日，美國杜克大學 Abdelmalek教授應《自然綜述胃腸肝病學》編輯部的邀請，近期發表了2020年度非酒精性脂肪性肝病的精彩回顧。現將該文翻譯并適當重新編排如下。輯部的邀請，近期發表了2020年度非酒精性脂肪性肝病的精彩回顧?，F將該文翻譯并適當重新編排如下。盡管2020年新型冠狀病毒感染（COVID19）在全球大流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎（ NASH的研究仍然進展快速。澳大利亞悉尼大學的研究仍然進展快速。澳大利亞悉尼大學GeorgeJacob 教授牽頭的NAFLD更名為代謝相關性脂肪性肝病層出不窮，以至于難以及時更新至最新相關信息。然而，仔細分析2019年底至2020年發表的浩瀚文獻會發現一些共同的主題：對疾病發?。∕FALD），但臨床實踐和臨床試驗就該病的相關定義和術語需要進一步審議才能成共識。NAFLD/NASH相關文獻和藥物研究的新靶點層出不窮，以至于難以及時更新至最新相關信息。然而，仔細分析2019年底至2020年發表的浩瀚文獻會發現一些共同的主題：對疾病發病機制更深入的探討，NASH診斷及肝纖維化分期診斷方法的進步，以及向美國藥品食品監督管理局（FDA）批準療法邁進一步。以下三篇文章特別提出了這些主題。NAFLD的疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變到伴或不伴有肝纖維NAFLD的疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變到伴或不伴有肝纖維化的NASH增加無關，但是NASH可進展至肝硬化和肝細胞癌等嚴重階段，最終導致肝功能衰竭和需要肝臟移植。肝活檢組織學檢查至今仍是診斷肝損傷的“金標準”。然而，肝活檢的侵入性、并發癥及相關費用仍然是個大問題。此外，肝活檢標本組織學評估的觀察者間變異性較差、觀損傷的“金標準”。然而，肝活檢的侵入性、并發癥及相關費用仍然是個大問題。此外，肝活檢標本組織學評估的觀察者間變異性較差、觀新興起來的高清醫學是一種通過多參數分析和治療技術來描述并存儲個人健康的綜合性手段。肝臟的3D膽管結構使其成為進行幾何建模、肝臟微觀結構分析以及預測肝臟病理生物學的理想器官。肝臟微觀結構分析以及預測肝臟病理生物學的理想器官。為了定量描述從為了定量描述從單純性肝脂肪變到早期NASH 的轉變，SegoviaMiranda等對人體肝臟組織進行了2D和3D成像及數字化重建，這些肝臟組織來自作為對照的健康個體(n=6)、肥胖的健康個體(n=行染色，并使用多光子顯微鏡進行高分辨率的清除和成像。通過肝細胞和脂滴的大小以及分布的差異（沿中心靜脈至門靜脈軸）或許能區4)、單純性肝脂肪變的個體(n=8)和早期NASH患者(n=7)。對肝組織切片進行抗原回收，對膽管、肝竇、細胞核、脂滴和細胞邊界進行染色，并使用多光子顯微鏡進行高分辨率的清除和成像。通過肝細胞和脂滴的大小以及分布的差異（沿中心靜脈至門靜脈軸）或許能區分單純性肝脂肪變與早期NASH汁流動的動態模擬相結合，以此預測細胞周圍膽汁壓力的增加和微膽汁淤積，這與患者血清中膽汁淤積生物標志物的升高相一致，從而揭示早期NASH的病理生物學過程。上述方法可用于開發疾病早期診斷的定量工具、評估疾病的進展和/或根據肝組織功能狀態個性化調整治示早期NASH的病理生物學過程。上述方法可用于開發疾病早期診斷的定量工具、評估疾病的進展和/或根據肝組織功能狀態個性化調整治療方案。鑒于有證據表明 NAFLD患者膽汁酸信號傳導和代謝以及膽汁酸穩態 遭到破壞，為此作用于法尼醇X遭到破壞，為此作用于法尼醇X受體（FXR）與成纖維細胞生長因子19軸或膽汁酸結合物的靶向藥物可用于治療NASH現新的生物標志物用于診斷（例如單純性脂肪變性、NASH以及伴有進展性肝纖維化的NASH），并預測組織的功能狀態，從而識別出那些可能發生NAFLD/NASH不良臨床結局的患者。臨床的第一要務是能夠識別那些具有較高肝硬化風險的NASH患者，臨床的第一要務是能夠識別那些具有較高肝硬化風險的NASH患者，以及符合臨床試驗和新興藥物治療標準的NASH 患者。2020年Newsome等提出了FibroScan-AST （FAST）評分，可以無創識別NASH（NAFLD活動度積分≥4）和顯著性肝纖維化（≥F2）患者，以（n=1026人）中得到驗證。該研究考慮了NAFLD及其相關肝損傷的五個預測因素：振動控制的瞬時彈性成像測量肝臟硬度、受控衰減此篩選出那些疾病進展風險增加的患者。這項前瞻性研究是在衍生隊 列（n=350）中進行的，并在來自北美、歐洲和亞洲的多個全球隊列 （n=1026人）中得到驗證。該研究考慮了NAFLD及其相關肝損傷的五個預測因素：振動控制的瞬時彈性成像測量肝臟硬度、受控衰減參數、谷丙轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）以及谷草轉氨酶與谷丙轉氨酶的比值。振動控制的瞬時彈性成像、受控衰減參數和AST所組成的肝臟硬度模型的預測性最佳。衍生隊列中，靈敏度≥0.90的臨界值為0.35，特異性≥0.90的臨界值為0.67，而陽性預測值為0.83（101人中的84人），陰性預測值為0.85（110人中的93人）以及臨界值為0.35，特異性≥0.90的臨界值為0.67，而陽性預測值為0.83（101人中的84人），陰性預測值為0.85（110人中的93人）以及物試驗的候選者，并減少不必要的肝活檢次數。與FIB-4和NAFLD肝纖維化評分相比，FAST評分的變異性明顯更大。目前尚需進一步ROC曲線下的面積為0.90（95％CI0.76-0.85）。研究者發現，如果使用FAST評分篩選進入臨床試驗的患者，隨著FAST臨界值的增加，篩選失敗率將從50％開始下降，從而有助于更準確地識別和篩選出藥物試驗的候選者，并減少不必要的肝活檢次數。與FIB-4和NAFLD肝纖維化評分相比，FAST評分的變異性明顯更大。目前尚需進一步的研究來評估FAST評分，以將這種預測模型用于初級護理。NASH的臨床負擔越來越重，研發有效的治療方法也同樣面臨著不小的挑戰。目前尚無一種藥物獲得美國食品藥品監督管理局的批準用于治療NASH。然而，2020年是標志著希望和審慎樂觀的一年，盡管有過多次失敗，我們開始看到的挑戰。目前尚無一種藥物獲得美國食品藥品監督管理局的批準用于治療NASH。然而，2020年是標志著希望和審慎樂觀的一年，盡管有過多次失敗，我們開始看到NASH治療前景的希望。2019年末，一項正在進行的多中心、隨機、安慰劑對照的三期試驗的第一份中期分析報告發表，該試驗評估了一種高效、選擇性FXR激動劑——奧貝糖代謝。但是，最終當 FXR被激活時，它將膽固醇轉化為膽汁酸，以增加葡萄糖的儲存而減少脂肪的儲存。REGENERATE試驗的研究者招膽酸（OCA）治療NASH的療效。激活FXR可以減少肝纖維化和炎癥。FXR通過多個靶基因、細胞色素和酶的復雜途徑調節脂質和葡萄糖代謝。但是，最終當 FXR被激活時，它將膽固醇轉化為膽汁酸，以增加葡萄糖的儲存而減少脂肪的儲存。REGENERATE試驗的研究者招募了931名F2-F3期肝纖維化患者（安慰劑組311OCA10mg組312OCA25mg組308名）。安慰劑組、OCA10mg組和OCA25mg組分別有121823分別有19分別有192851重不良事件發生率相似。與安慰劑組相比， OCA組患者更可能需要他汀類藥物來降低血液低密度脂蛋白（LDL）的增加。這項用于評估臨床結局的研究尚在進行中。由于COVID19大流行以及FDA要求提供額外的中期后安全性和有效性數據而推遲了OCA用于NASH治療的最終批準，但是NASH治療由于COVID19大流行以及FDA要求提供額外的中期后安全性和有效性數據而推遲了OCA用于NASH治療的最終批準，但是NASH治療藥物的開發先驅無疑推動了該領域的發展。肝纖維化的穩定和逆轉是肝臟相關疾病和全因死亡率的主要預測因素，對改善臨床結局至關重要。事實證明，實現這一目標是一項艱巨的任務，許多研究藥物都無法做到。然而，一流的 FXR法做到。然而，一流的 FXR激動劑--OCA，為治療40年前首次提出的NASH開創先河并奠定基礎。這三項研究各自著眼于一個復雜領域，無論是借助新型工具促進臨床 以繼續致力于改善 NAFLD/NASH患者的預后。研究并更好地定義疾病機制和療效終點，還是向新的治療方法邁進一 以繼續致力于改善 NAFLD/NASH患者的預后。年非酒精性脂肪性肝病的研究在機制、診斷和治療方面取得了一些實質性進展。重要進展包括發現細胞和組織特征以提供病理生理學新思路、非侵入性診斷，以及第一個證實肝纖