診斷試驗第一節概述一、概念診斷試驗指應用各種實驗、醫療儀器等手段對患者進行檢查，以對疾病作出診斷的試驗，即應用一定的診斷方法把前來就診的人區分為患某病的患者和非患者，并對確診的患者給予相應的治療

診斷試驗不僅用于疾病診斷，也可用于疾病的篩檢以及治療和隨訪的檢測等方面二、診斷試驗中常用的方法：臨床資料實驗室檢查基因診斷影像學檢查（CT、MRI、超神波）器械診斷（心電圖，內鏡）診斷標準三、診斷試驗評價內容選擇適宜的金標準作比較選擇適合數量的研究對象盲法收集試驗結果資料評價分析診斷試驗的真實性、可靠性和收益掌握診斷試驗評價的原則第二節診斷試驗的設計主要包括：確定金標準選擇研究對象估計樣本量盲法判定和比較試驗結果評價指標的統計分析和結果報告一、確定金標準金標準（goldstandard）當前國內外公認最好的、準確性相對好的、可靠的診斷方法，是能夠肯定或排除某種疾病最可靠的診斷方法常用的金標準病理診斷---肺癌（腺癌，鱗癌，腺鱗癌等）外科手術發現---膽石癥特殊影像診斷--骨折、顱內動脈瘤、主動脈夾層金標準作用

區分無病和有病需要注意的問題

可行性

結合臨床實際

時效性

病例組和試驗組錯分二、選擇研究對象病例組：金標準確定“有病”

最好來源于不同區域，不同級別醫院

包括各型患者對照組：沒有患所研究疾病，但并非完全無病

選擇“無病”但與本病易混淆的疾病病例病例組及對照組選擇方法：隨機化三、估計樣本量檢驗水準α允許誤差δ試驗的靈敏度或特異度P當靈敏度或特異度接近50%時，公式為：當靈敏度或特異度<20%或>80%時，公式為：例6-1

預計所評價的診斷試驗的靈敏度為90%，特異度為85%，=0.05，允許誤差為2.5%，試計算診斷試驗的病例組和對照組各需要多少例樣本？在本例中，=0.05，Z0.05/2=1.960，=0.025，P=0.85和P=0.90，按照式（6-2）計算樣本量對照組的樣本數量為：

病例組的樣本數量為：因此評價本診斷試驗所需要的對照組為783例，病例組為552例四、盲法評定和比較試驗結果盲法目的：保證實驗結果真實可靠盲法實施階段：收集和分析階段盲法避免偏倚：評閱偏倚五、評價指標的統計分析和結果報告

不能簡單報告單純的t檢驗或χ2檢驗結果，應全面報告診斷試驗的真實性、可靠性和收益同時分析可能的偏倚和隨機誤差第三節診斷試驗的觀察指標以及判斷標準

界值

試驗結果從陰性變化為陽性的分界點，也稱為截斷值（cut-offpoints）界值的變化靈敏度特異度陽性預測值陰性預測值圖6-1界值與靈敏度和特異度的關系觀察指標客觀指標主觀指標半主觀指標確定觀察指標判斷標準的方法統計學方法臨床判斷法以疾病的嚴重性規定的數值ROC曲線一、觀察指標客觀指標：可以用客觀的儀器或試劑進行測量或測定，定量指標主觀指標：患者的主訴半客觀指標：臨床醫生的主觀感覺或判斷選擇標準：盡量選擇客觀指標

特定情況上使用主觀指標二、確定觀察指標判斷標準的方法統計學方法百分位數法:適合偏態資料正態分布法：適合正態分布資料臨床判斷法通過大量的臨床試驗和研究或臨床經驗規定的數值以疾病預后的嚴重性規定的數值

處于正常值范圍內，未出現臨床癥狀，卻有患病的可能性

ROC曲線（受試者工作特征曲線）

以靈敏度為縱坐標，以1-特異度（假陽性率）為縱座標繪制而成的曲線

曲線左上角的截斷值作為診斷標準

計算或比較曲線下的面積反應診斷試驗的價值ROC曲線用途：

確定診斷試驗參考值

不同診斷試驗價值的比較10080604020001020304050607080901001－specificity（%）Sensitivity(%)圖6-2ROC曲線ABCDE臨床應用價值增加曲線A：無意義的試驗（罕見情況）曲線B-曲線D：臨床應用價值逐漸提高曲線E：最好的診斷試驗（罕見情況）ROC曲線越向左上偏，曲線下面積越大，診斷價值越高優點：

簡單、直觀，可通過圖形觀察進行分析

反應靈敏度和特異度的關系

不受群體患病率的影響局限性：

顯示的不是真正的判斷值

作圖和顯著性檢驗較繁瑣第四節診斷試驗的評價診斷試驗的真實性評價診斷試驗的可靠性評價診斷試驗的收益評價診斷試驗的統計推斷一、診斷試驗的真實性評價主要評價指標靈敏度漏診率特異度誤診率診斷比值比Youden指數似然比ROC曲線下面積診斷試驗金標準合計實際有病實際無病診斷陽性（+）真陽性(a)假陽性(b)a+b陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)c+d合計a+cb+da+b+c+d表6-1診斷試驗的評價靈敏度（sensitivity，Sen）敏感度或真陽性率，指一項診斷試驗能將實際有病的人正確診斷為患者的能力，或有病的人被診斷為陽性結果的百分比靈敏度的標準誤漏診率假陰性率，診斷試驗將實際有病的人錯誤診斷為非患者的比率特異度（specificity，Spe）真陰性率，診斷試驗將實際無病的人真確診斷為非患者的能力，或無病的人被診斷為陰性結果的百分比。特異度的標準誤誤診率假陽性率，診斷試驗將實際無病的人錯誤診斷為患者的比率

診斷比值比（diagnosticoddsratio，DOR）

評價診斷試驗效能的綜合指標。是病例組陽性比率與對照組陽性比值的比Youden指數（Youden’index）診斷試驗中靈敏度和特異度之和減去基數（1或100%），表示診斷試驗發現真正患者和非患者的總的能力Youden指數標準誤n1：實際有病人數，n2：實際無病人數例6-2：某臨床醫生利用ELISA法檢查柯薩奇B組(CoxB)病毒感染情況，檢查結果如表6-2，試對該方法的真實性進行評價ELISA法微量中和試驗合計CoxB陽性

CoxB陰性CoxB陽性8540125CoxB陽性15160175合計100200300表6-2ELISA法與微量中和試驗檢查CoxB病毒感染的比較

將數據代入上述公式，各種真實性評價指標的計算結果見表6-3。可以看出ELISA法發現柯薩奇B組(CoxB)病毒感染的能力是比較好的，其靈敏度和特異度分別達到85%和80%評價指標點值標準誤95%可信區間靈敏度（%）85.00.03677.9~92.1特異度（%）80.00.02874.5~85.5Youden指數0.650.0460.56~0.74似然比（likelihoodratio,LR）反應靈敏度和特異度特征的綜合指標陽性似然比（LR+）=靈敏度/（1-特異度）=靈敏度/誤診率LR+值越大，陽性結果患病率越大陰性似然比（LR-）=（1-靈敏度）/特異度=漏診率/特異度LR-值越小，陰性結果未患病概率越小相對穩定指標，不受患病率影響驗前比（pre-testodds）=驗前概率/(1－驗前概率) 驗后比（post-testodds）=驗前比×LR+

驗后概率（post-testprobability）=驗后比/(驗后比+1) 借助似然比對患者作出判斷陽性似然比驗前概率（%）5102030405060701024537181879194963142543566775828815102030405060700.31.53.2711172331410.10.512.54691319表6-4陽性似然比與驗前概率（患病率）和驗后概率(%)的關系例6-3某男性，60歲，有胸痛癥狀。已知心絞痛的驗前概率為0.60，則：驗前比=0.60/(1－0.60)=1.5；若LR+=4.4，則：驗后比=1.5×4.4=6.6驗后概率=6.6/(6.6+1)=0.8684即患者檢查結果為陽性時，目前心絞痛發生的可能性從60%增加到86.84%ROC曲線下面積（Az）取值范圍：0.5~1越靠近機會線，診斷價值越低；越遠離機會線，診斷價值越高Az<0.7,診斷價值較低；0.7<Az<0.9,診斷價值中等；Az>0.9，診斷價值較高二、診斷試驗的可靠性評價可靠性（reliability）又稱信度，同一診斷試驗對相同人群重復試驗獲相同結果的穩定程度評價可靠性指標包括：符合率Kappa分析組內相關系數影響診斷試驗可靠性的因素1.符合率（agreement/consistent）指診斷試驗正確診斷的患者數與非患者數之和占所有進行診斷人數的比率

當患病率過高或過低時，采用陽性符合率（percentpositiveagreement，PPA）2.Kappa分析

測量分類變量的可靠性指標Kappa值一致性強度Kappa值一致性強度-1完全不一致0.41~0.75中高度一致0完全由機遇所致≥0.75極好一致性0~0.4一致性差1判斷完全一致例6-4甲醫生乙醫生合計糖尿病正常人糖尿病a（71）b（

41）a+b(r1,112)正常人c（42）d（455）c+d(r2,497)合計a+c(c1,113)b+d(c2,496)a+b+c+d(n,609)以糖尿病診斷為例，甲醫生和乙醫生的診斷結果如表6-5表6-5甲、乙兩醫生對同一人群的糖尿病診斷結果觀察一致率（OA）Po

=（a+d）/N×100%=86.0%機遇一致率（CA）Pc

=（r1×c1）/N2+（r2×c2）/N2=69.9%非機遇一致率=1－EA=30.1%實際一致率=OA－CA=16.1%Kappa值=實際一致率/非機遇一致率=0.55當Kappa值<0.60時，需要做顯著性檢驗例6-4U>2.28,則p<0.01,若U<1.96，則P>0.05以表6-5(22表)數據為例，計算Kappa值Kappa值（K）=(0.8637－0.6988)/(1－0.6988)=0.547或

K值的標準誤為：u=11.89>2.58，P<0.01，認為K值因機遇所導致的可能性較小無序分類資料的Kappa分析方法試驗B試驗A合計12…k1P11P12…P1KP1.2P21P22…P2KP2.3P31P32…P3KP3.………………kPK1PK2…PKKPK.合計P.1P.2…P.K1觀察一致率(P0)：機遇一致率(Pc)：

Kappa值：K值的標準誤[SE(K)]：K值的95%可信區間（

95%CI）：以表6-5為例，計算各格子構成比P11=71/609=0.1166，P22=455/609=0.7471用式6-25-式6-29計算得:K=0.547SE(K)=0.04695%CI：下限：0.547－(1.96×0.046)=0.457上限：0.547+(1.96×0.046)=0.637假設檢驗：u=0.547/0.046=11.89，u>2.58，P<0.01，K值的95%的可信區間中不包括0，可認為K值因機遇所導致的可能性較小3.組內相關系數（intra-classcorrelationcoefficient，ICC)

表示測量對象個體差異的方差占總方差的比例ICC接近1，個體差異影響大，測量誤差影響小ICC接近0，個體差異影響小，測量誤差影響小計算公式：MSA為組間均方，

MSE為組內均方，n為重復測量次數ICC≥0.75認為測量結果的可重復性較好

影響診斷試驗可靠性的因素試驗方法與條件的差異觀察者的變異被觀察者的變異4.影響診斷試驗可靠性的因素三、診斷試驗的收效評價（一）診斷試驗的績效

包括預測值和正確分類率1.預測值

代表診斷價值的大小，有陽性和陰性預測值兩種陽性預測值（positivepredictivevalue,PV+）：

診斷試驗結果為陽性者中真正患者的比例

PV

+=[a/(a+b)]100%陰性預測值（negativepredictivevalue,PV-）:

診斷試驗結果為陰性者中真正無病者的比例

PV

-=[d/(c+d)]100%例6-5

某醫院收治480例疑似心肌梗死患者，經過心電圖等檢查確診270例，再用肌酸磷酸激酶（CPK）含量（陽性標準為≥80單位）對這些疑似患者進行測定，結果見表6-7CPK結果心肌梗死患者非心肌梗死患者合計陽性25020270陰性20190210合計270210480表6-7肌酸磷酸激酶（CPK）試驗結果PV+=250/270=92.6%

PV-=190/210=90.5%預測值受到靈敏度、特異度和患病率的影響患病率：Sen導致PV-患病率：Spe導致PV+SenSpe：患病率PV+表6-8診斷試驗的評價結果診斷試驗實際有病實際無病合計陽性Sen×P(1－Spe)×(1－P)Sen×P+(1－Spe)×(1－P)陰性(1－Sen)×P

Spe×(1－P)(1－Sen)×P+Spe×(1－P)合計P1－P1P：樣本人群的患病率根據Bayes條件概率的理論，患病率、靈敏度、特異度與預測值的關系表達式如下：

假設ELISA方法檢測HIV抗體，假設該法靈敏度和特異度均達到99%，不同感染率時，陽性預測值如下：表6-9靈敏度和特異度均為99%的試驗在不同患病率人群中的陽性預測值感染率受檢人數(1)實際感染人數(2)實際未感染人數(3)試驗陽性人數(4)=(2)×0.99試驗假陽性人數(5)=(3)×(1－0.99)總陽性人數(6)=(4)+(5)陽性預測值(%)(7)=(4)/(6)1/萬10000010999909.9≈10999.9≈100010100.991‰100000100999009999910989.021%100000100099000990990198050.0010%100000100009000099009001080091.67注意：即使靈敏度和特異度較高，患病率較低時，假陽性仍很高（二）經濟學評價成本效益分析（

cost-benefitanalysis，

CBA）

多指經濟效益（節約的醫療費用等）成本效果分析（cost-effectanalysis，

CEA)

多只社會效益（壽命、生命質量等）成本效用分析（cost-utilityanalysis，CUA)使用特定的成本效果分析指標，如，QALY，DALY等）影響診斷效益的主要因素疾病的患病率早期發現病例對預后的改善程度靈敏度和特異度（三）、影響試驗效益的主要因素樣本指標樣本標準誤可信區間靈敏度（Sen）特異度（Spe）陽性預測值（PV+）陰性預測值（PV-）符合率（PA）Youden指數（γ）表6-10診斷試驗評價指標的區間估計四、診斷試驗的統計推斷表6-11診斷試驗評價指標的假設檢驗實用情況計算公式標準誤兩個試驗總一致率的比較兩個試驗Youden指數比較第五節

提高診斷試驗效率的方法

三種方法提高臨床診斷的效率提高患病率（驗前概率）采用聯合試驗聯合試驗的多元分析一、提高患病率（驗前概率）

當診斷試驗的基本性質（靈敏度和特異度）不變時，陽性預測值隨患病率的升高而加大當似然比固定時，驗前概率提高，驗后概率也會加大。而陽性預測值越大，醫生診斷疾病的把握性也越大方法：詢問病史、篩查特殊人群、設立專科門診、對疑難病例的轉診和會診等二、聯合試驗

為了提高診斷效率，醫生可應用多個試驗對同一疾病的診斷，通常采用2個或2個以上的診斷試驗，根據每個試驗的結果來綜合判斷最后診斷的結果聯合試驗試驗A試驗B判斷結果并聯試驗＋不必做＋－＋＋－－－串聯試驗＋＋＋＋－－－不必做－表6-12聯合試驗的方式例6-6

某醫生利用尿糖試驗和血糖試驗對糖尿病患者進行診斷，表6-13為尿糖試驗與血糖試驗的聯合試驗結果表6-13糖尿病尿糖診斷試驗與血糖診斷試驗的聯合試驗結果尿糖診斷試驗血糖診斷試驗糖尿病患者非糖尿病患者＋－4020－＋8030＋＋30010－－805940合計5006000尿糖試驗：Sen=(40+300)/500=68.0%,Spe=(30+5940)/6000=99.5%血糖試驗：Sen=(80+300)/500=76.0%,Spe=(20+5940)/6000=99.3%并聯試驗：Sen=（40+80+300）/500=84.0%,Spe=5940/6000=99.0%串聯試驗：Sen=300/500=60.0%,Spe=（20+30+5940）/6000=99.8%并聯試驗靈敏度特異度串聯試驗靈敏度特異度注意：串聯試驗，簡繁程度，費用相差不多時，先做特異度高的，后做靈敏度高的，減少檢查人數和成本在并聯試驗中，若多個試驗結果均呈陰性，利于排除疾病在串聯試驗，若多個試驗結果均呈陽性，易于確診疾病，三、聯合試驗的多元分析

疾病的復雜性，要求綜合臨床癥狀、體征及化驗、檢測等多方面的結果常用的統計方法

多元回歸Logistic回歸判別分析

綜合評價等Bayes概率法是指在患某病的條件下，計算一個患者具有多種癥狀和體征等出現的概率，依靠這些概率的大小來進行判別和診斷。若以X1，X2，…，XM表示各種臨床表現；A1，A2，…，AG表示疾病病種類，當一個患者各種癥狀或體征等的指標值分別為S1，S2，…，Sm時，屬于AG病種的概率如下：

P(AG)為驗前概率，比較計算所得的P(AG/S1S2…Sm)值，若P(Af/S1S2…Sm)最大，則判斷為Af病種，其值為判定Af病種的驗后概率例6-7

尿路感染的診斷，由于尿路感染的33.5%可無癥狀，診斷主要依靠實驗室檢查，如尿細菌學檢查，包括尿白細胞鏡檢，白細胞排泄率等。某醫院尿路感染檢查結果如表6-14臨床表現腎盂腎炎（A1）膀胱炎（A2）例數%例數%