北京康立生醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司新藥研發(fā)技術轉讓注冊申報-PAGE11-維拉佐酮基本信息1、項目名稱：鹽酸維拉佐酮原料及片劑英文名稱：VilazodoneHCl商品名稱：Viibryd

化學名稱：

5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺－鹽酸鹽

分子式：C26H27N5O2HCl

分子量：447.99CAS號：163521-12-8化學結構式：2、劑型：原料藥、片劑 3、注冊分類：化藥3+34、規(guī)格：10mg/20mg/40mg5、適應癥：治療成人重度抑郁癥6、用法用量：6.1重度抑郁癥初始治療對VIIBRYD推薦劑量是40mg每天1次。VIIBRYD劑量應被遞增，開始用初始劑量10mg每天1次共7天，接著20mg每天1次另外7天，然后增加至40mg每天1次。VIIBRYD應與食物服用。在空腹狀態(tài)時VIIBRYD血濃度(AUC)可能進食狀態(tài)減低接近50%，和在某些患者可能導致療效減低[見藥代動力學(12.3)]。6.2維持/繼續(xù)/延伸治療尚未研究超過8周時VIIBRYD的療效。一般同意重度抑郁癥急性的發(fā)作需要幾個月或更長持續(xù)藥理學治療。應定期再評估患者確定對維持治療的需求和治療的適當劑量。7、是否醫(yī)保：否8、零售價：VIIBRYD(VILAZODONEHYDROCHLORIDE)40mg/tab30tabs/bottle.Price:$409.13VIIBRYD(VILAZODONEHYDROCHLORIDE)20mg/tab30tabs/bottle.Price:$409.13VIIBRYD(VILAZODONEHYDROCHLORIDE)10mg/tab30tabs/bottle.Price:$409.13二、國內上市申報情況國外上市情況本品由FORESTLABORATORIESINC開發(fā)，于2011年被FDA批準在美國上市，由美國TrovisPharmaceuticalsLLC公司生產，商品名為Viibryd。國內市情況原料API廠家批準文號批準時間無制劑廠家批準文號批準時間無國內注冊申報情況原料API受理號廠家注冊分類審評結論狀態(tài)開始時間鹽酸維拉佐酮CXHL1200601蘇江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥化藥3.1在審評2012-11-29鹽酸維拉佐酮CXHL1300001陜陜西步長制藥有限公司化藥3.1在審評2013-03-22鹽酸維拉佐酮CXHL1300053京北京陽光諾和藥物研究有限公司化藥3.1在審評2013-04-02鹽酸維拉佐酮CXHL1300220蘇江蘇柯菲平醫(yī)藥有限公司化藥3.1在審評2012-11-29制劑受理號廠家注冊分類審評結論狀態(tài)開始時間鹽酸維拉佐酮片CXHL1200603蘇江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司化藥3.1在審評2012-11-29鹽酸維拉佐酮片CXHL1200895陜陜西步長制藥有限公司化藥3.1在審評2013-3-12鹽酸維拉佐酮片CXHL1300054京北京陽光諾和藥物研究有限公司化藥3.1在審評2013-4-1鹽酸維拉佐酮片CXHL1300221蘇南京柯菲平盛輝制藥有限公司化藥3.1在審評2013-3-25政策法規(guī)行政保護：無新藥監(jiān)測期：無專利保護：美國化合物專利US5532241，2014年到期。在中國有化合物專利，公開號為CN1106811，2014年9月終止。晶型專利CN1516699，2002年6月5日申請，已授權，2022年終止申請?zhí)柟_號申請日終止日期申請人主要保護內容法律狀態(tài)94116585.XCN11068111994.09.272014.09.27默克專利股份有限公司哌啶和哌嗪衍生物哌啶和哌嗪衍生物已授權02812226.7C06.052022.06.05默克專利股份有限公司1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的多晶型物已授權四、產品特點【藥理作用】維拉佐酮抗抑郁作用的機制未完全了解，但被認為與它在CNS中通過選擇性抑制5-羥色胺再攝取的5-羥色胺能活性增加有關。維拉佐酮也是5-羥色胺能5-HT1A受體的部分激動劑，然而，不知道對5-羥色胺傳遞的凈結果和它在維拉佐酮抗抑郁中的作用。維拉佐酮與5-羥色胺再攝取位點高親和力結合(Ki=0.1nM)，但與去甲腎上腺素(Ki=56nM)或多巴胺(Ki=37nM)再攝取位點沒有高親和力。維拉佐酮強和選擇性地抑制5-羥色胺再攝取(IC50=1.6nM)。維拉佐酮還高親和力與5-HT1A受體結合(IC50=2.1nM)和是5-HT1A受體部分激動劑。徹底QT研究：用VIIBRYD治療不延長QTc間期。在一項隨機化，安慰劑-，和陽性對照(莫西沙星[moxifloxacin]400mg)，平行組，徹底QTc研究在157例健康受試者中評價維拉佐酮(20，40，60，和80mg)對QTc間期的影響。研究證實檢測小影響能力。對安慰劑-調整，基線校正QTc間期90%可信區(qū)間最大上限是低于10msec，根據個體校正方法(QTcI)。這是低于臨床擔憂閾值。但是，不知道80mg是否適于代表高臨床暴露情況。【藥代動力學】維拉佐酮活性主要是由于母藥。維拉佐酮(5mg–80mg)的藥代動力學是呈劑量正比例。從單劑量數據可預測維拉佐酮的蓄積，不隨劑量變化，和約3天達到穩(wěn)態(tài)。維拉佐酮的消除主要通過肝代謝末端半衰期接近25小時。在穩(wěn)態(tài)時，在進食條件下每天給予VIIBRYD40mg，平均Cmax值為156ng/mL，和平均AUC(0-24小時)值為1645ng·h/mL。吸收給藥后維拉佐酮濃度峰在中位4-5小時(Tmax)和以末端半衰期接近25小時下降。與食物維拉佐酮的絕對生物利用度是72%。與食物(高脂或便餐)給予VIIBRYD增加口服生物利用度(Cmax增加接近147-160%，和AUC增加接近64-85%)。VIIBRYD與乙醇或與質子泵抑制劑(泮托拉唑[pantoprazole])共同給藥不影響維拉佐酮吸收速率和程度[見藥物相互作用(7.3，圖1)]。此外，維拉佐酮的Tmax不被或末端消除速率也不被與泮托拉唑或乙醇共同給藥改變。如攝取7小時內發(fā)生嘔吐吸收減低接近25%；無需補充劑量。分布維拉佐酮被廣泛分布和接近96-99%蛋白結合。代謝和消除VIIBRYD是通過CYP和非-CYP途徑(可能被羧酸酯酶)被廣泛代謝，只有1%劑量在尿中被回收和2%劑量在糞中以未變化維拉佐酮回收。在CYP途徑代謝中主要由CYP3A4負責，次要來自CYP2C19和CYP2D6。用人微粒體和人肝細胞體外研究表明維拉佐酮不會抑制或誘導其它CYP(除了CYP2C8)底物的代謝；和用對CYP2C19，2D6和3A4探針底物體內研究顯示維拉佐酮不改變探針底物的藥代動力學。但是，一項用對CYP2C19探針底物體內研究顯示CYP2C19的次要誘導作用。CYP3A4的強抑制劑(如，酮康唑)可減低維拉佐酮的體內代謝和增加暴露。相反，CYP3A4的誘導劑可降低維拉佐酮暴露。存在輕度或中度腎受損，或輕度或中度肝受損不影響維拉佐酮的表觀清除率。臨床療效在重抑郁癥MDD符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊[Diagnostic和StatisticalManualofMentalDisorders,DSM-IV-TR]標準患者的兩項8周，多中心，隨機，雙盲，安慰劑-對照研究在成年中(18-70歲)確定VIIBRYD作為對重度抑郁癥的療效，在這些研究中，在2周期間調整劑量至隨食物劑量40mgVIIBRYD(n=436)或安慰劑(n=433)每天1次。當用Montgomery-Asberg抑郁定量計分(MADRS)總評分從基線至第8周從基線的平均變化測量VIIBRYD在改善抑郁癥狀中優(yōu)于安慰劑。基于年齡(有少數患者超過65歲)，性別，和種族各子組人群檢查未揭示任何明確反應性差別的證據。六、立項依據疾病背景抑郁癥是一種常見的精神情感障礙，包括單相性抑郁癥〈即重性抑郁癥和精神抑郁癥〉、適應性障礙、輕微抑郁癥、季節(jié)情感性精神障礙(SAD)，經前期焦慮癥(PMDD)、產后抑郁癥、非典型抑郁癥及雙相性精神障礙、躁郁癥等多種類型。臨床表現為情緒低落、疲勞、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多種癥狀。其最常見的類型是重度抑郁癥（MDD），伴有心境惡劣和雙相性精神障礙。抑郁癥的發(fā)病機制尚未完全明確。目前研究認為與遺傳、心理、神經內分泌等因素誘發(fā)中樞去甲腎上腺素或(和)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA)、乙酰膽堿(ACH)和神經肽等神經遞質含量降低及其受體功能下降有關。近年來研究發(fā)現還與谷氨酸(也是一種中樞神經遞質)傳導功能障礙有關。2003年美國《科學》雜志發(fā)表的最新研究結果顯示，抑郁與“5-HT”基因兩個副本的長、短有關，在同樣受到精神刺激和生活壓力的情況下，攜帶短副本基因的人更容易患抑郁，而攜帶兩個長副本基因的人對抑郁有很強抵抗力。據世界衛(wèi)生組織（WHO)）發(fā)表的《世界衛(wèi)生報告》顯示，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患。世界衛(wèi)生組織2005年統(tǒng)計，各種抑郁癥的患病率約占全球人口的11%。盡管抑郁癥的患病率較高（據世界衛(wèi)生組織估計，目前全球抑郁癥患者約有1.21億人），但由于就診率較低，因此患者接受治療的比例仍不高——抑郁癥多發(fā)的7個主要國家（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）中，僅有半數重度抑郁癥患者被確診，接受藥物治療的更少。在中國，目前抑郁癥的患病率約為3%?5%，抑郁癥患者估計有3600萬人，與高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級以上醫(yī)院對抑郁癥的識別率不到20%。而在現有抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關藥物治療。抑郁癥在我國造成的直接經濟負擔約為141億元，間接經濟損失約481億元，總經濟負擔達到621億元。抑郁癥作為高速發(fā)展的現代經濟的“副產品”，已經越來越廣泛地影響著人們的生活。到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。此外，現有抑郁癥治療藥物起效緩慢和耐受性差以及較大的副作用，也對抑郁癥的治療產生了不利的影響。現有藥物存在的局限性為抗抑郁新藥開發(fā)留下了相當大的空間，制藥企業(yè)目前正在努力改善該病的治療方案。目前，該領域還存在著對病因認識不足、臨床試驗中高的安慰劑效應等問題。正是在這種情況下，商家紛紛看中了這塊市場。雖然目前國內抗抑郁藥市場偏小，但卻有著很大的發(fā)展空間，它將是未來幾年的兵家必爭之地。市場分析抗抑郁藥的出現始于20世紀50年代初的異丙肼，由于副作用太強而遭淘汰。1988年，美國禮來公司推出第一個選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，使抑郁癥的治療有了突破性進展。不久，去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NaRIs)等一系列新型抗抑郁藥相繼上市，并廣泛應用于臨床。但到目前為止，尚沒有一種治療方法能夠在療效、副反應及預防復發(fā)方面盡如人意，目前常用的抑郁癥治療藥物包括下面幾種類型。1、三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普羅替林和阿莫沙平等；四環(huán)類有馬普替林等。此類藥物常常引起多種副反應，包括：心血管作用(心跳加速、體位性低血壓)，抗膽堿作用(視力模糊、口干、竇性心動過速、便秘、尿潴留、健忘)，抗組胺作用(鎮(zhèn)靜和體質量增加)。2、單胺氧化酶(MAO)抑制劑包括非選擇性MAO抑制劑和A型MAO抑制劑，前者有苯乙肼、異卡波肼和反苯環(huán)丙胺，后者主要包括嗎氯貝胺和溴法羅明。非選擇性MAO抑制劑因其酪胺高敏感性及肝毒性，在臨床上使用極為慎重，MAO-A抑制劑毒副反應大大降低，臨床上應用較為廣泛。3、選擇性5-羥色胺(5-HT)重吸收抑制劑(SSRI)包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西肽普蘭和氟伏沙明，這類藥物主要通過選擇性阻斷5-HT的攝取而發(fā)揮作用。SSRI治療抑郁癥的療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當，但因其作用的高選擇性，以及對其他受體無拮抗作用，故其副作用明顯減少。不過SSRI仍然存在明顯不良反應如惡心、嘔吐或食欲減退等，這可能與其增加5-HT效應有關。SSRI是目前臨床上首選抗抑郁藥。4、非典型抗抑郁藥這類抗抑郁藥主要包括5-HT2受體拮抗及5-HT重吸收抑制劑曲唑酮、去甲腎上腺素及多巴胺重吸收抑制劑安非他酮和奈法唑酮，5-HT及去甲腎上腺素(NE)重吸收抑制劑文拉法辛，NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥米氮平，選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀，加速神經元攝取5-HT的噻奈普汀。但因其對NE和5-HT受體的作用，都或多或少的存在藥物副反應,且價格偏高，一定程度上影響患者的治療依從性。國家出臺的《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》，列入范圍的抗抑郁藥有：甲類目錄的是阿米替林(片劑)、丙米嗪(片劑)、多塞平(片劑、膠囊)、氯米帕明(注射劑)；乙類目錄的是氟西汀(膠囊)、氯米帕明(片劑、膠囊)、馬普替林(片劑、滴劑、注射劑)、帕羅西汀(片劑)。在國外，抑郁癥與焦慮癥藥物銷量合計已占中樞神經藥物市場份額的45%，而抑郁藥與精神分裂癥治療劑合計占世界精神病藥物的80%。已上市或正在研制中的抗抑郁藥品種合計有50-60種之多，數量己超過精神分裂癥治療劑。據報道，目前全球最暢銷的8只抗抑郁藥為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替林，總銷售額超過全球抗抑郁藥物市場的80%。2009年抗抑郁藥物全球銷售額為194億美元，同比下降了3.96%，排在全球醫(yī)藥市場最暢銷治療類別的第8位。2010年抗抑郁藥物全球銷售額為203億美元，同比增長4.64%，排在全球醫(yī)藥市場最暢銷治療類別