第十一章激素藥物(Hormones)

腎上腺素、前列腺素、甾體激素等，與機體某個器官細胞中相應的受體結合，維持正常的生理機能。這類藥物主要是調節內分泌失調引起的疾病。第十一章激素藥物(Hormones)

1結構與分類

甾類(Steroids)通常是由A,B和C三個六元環及D五元環稠合而成，通常存在18，19-兩個角甲基，和17-側鏈，其編號如下所示:結構與分類

甾類(Steroids)通常是由A,B和2ABCDABCD3黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件4黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件5

分子中存在很多手性中心，從而導致了基團的取向不同，比如5-H的取向決定了A/B的駢合方式，因為環的駢合方式與藥物的活性密切相關，在書寫時一定要明確指明。分子中存在很多手性中心，從而導致了基團的取向65α-H時A/B為反式方式駢合，5β-H時A/B為順式方式駢合，5α-H時A/B為反式方式駢合，5β-H時A/B為順式方式駢7

依其母核的基本骨架的不同，可以將甾體激素分成三類，即孕甾烷類，雄甾烷類和雌甾烷類，其基本骨架如上所示。依其母核的基本骨架的不同，可以將甾體激素分成8黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件9

依其作用可以將甾體激素分為性激素和皮質激素，性激素又可以分為雄性激素和雌性激素，而雌性激素又有卵泡激素(雌激素)和孕激素(黃體激素)兩種。依其作用可以將甾體激素分為性激素和皮質激素，性激10

孕甾烷類主要有以黃體酮為代表的孕激素類和以可的松為代表的腎上腺皮質激素類，雄甾烷類主要是睪丸酮為代表的雄性激素類，雌甾烷類主要是雌二醇為代表的雌激素類。由此可見，上述兩種概念并非完全對等。孕甾烷類主要有以黃體酮為代表的孕激素類和以可11黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件12一、雌激素(Estrogens)

即卵胞激素，為動物卵胞產生的一類激素。與孕激素一起完成性周期，妊娠和授乳等作用，臨床用于缺乏癥、性周期障礙、避孕和癌癥的治療。

一、雌激素(Estrogens)

即卵胞激131927年從孕婦尿中分出雌酮1927年從孕婦尿中分出雌酮14后又分離得雌二醇(Estradiol)后又分離得雌二醇(Estradiol)151935年分離得到雌三醇(Estriol)1935年分離得到雌三醇(Estriol)16雌二醇以雌烷為母環，以A環芳香化為特征。C10無甲基取代，C3酚羥基具有弱酸性，與C17β羥基保持同平面，相距0.855納米。雌二醇易代謝，作用時間短，作用弱。因而，口服無效，作成皮貼劑，霜劑和栓劑。雌二醇以雌烷為母環，以A環芳香化為特征。C10無甲17在體內經睪酮由芳構化酶將A環芳構化后得到。也可認為雌甾烷是由雄甾烷轉化來的。在體內經睪酮由芳構化酶將A環芳構化后得到。也可認為雌甾烷是由18活性為：雌二醇:雌酮:雌三醇=100:10:3，可相互轉化。活性為：雌二醇:雌酮:雌三醇=100:10:3，可相互轉化。19結構改造

活性已經足夠，改造的目的是使用方便，如能口服，長效，或其他專一用途。

A.甾體的結構改造結構改造

活性已經足夠，改造的目的是使用方便，如能口20如炔雌醇已成為口服甾體避孕藥的常用雌激素成分。17α位乙炔的引入使羥基的代謝受阻，抵御胃腸道的微生物降解。如炔雌醇已成為口服甾體避孕藥的常用雌激素成分。17α位乙炔的21在此基礎上3-OH醚化，特別是環戊醚化成炔雌醚（quinestrol），代謝緩慢。在此基礎上3-OH醚化，特別是環戊醚化成炔雌醚（q22我國合成的尼爾雌醇（nilestriol），特點是長效，在體內緩慢脫烷基，3-羥基化后發揮作用。我國合成的尼爾雌醇（nilestriol），特點是長效，在體23

雌二醇3或17β位羥基的酯化產物較常見。成酯后長效化。如3-苯甲酸酯，17-戊酸酯等。在合成上先成雙酯再水解，因3-酯相對容易水解。在體內都是水解成雌二醇后發揮作用。雌二醇3或17β位羥基的酯化產物較常見。成酯后長效24戊酸雌二醇（estrdiolvalerate）苯甲酸雌二醇（estradiolbenzoate）戊酸雌二醇（estrdiolvalerate）苯甲酸雌二醇25B.非甾體雌激素，即合成代用品。主要是二苯乙烯類化合物。代表藥物:

己烯雌酚(Diethylstibestrol)，

只有反式有活性，順式根本無活性。B.非甾體雌激素，即合成代用品。主要是二苯乙烯類化合物。代26黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件27

與FeCl3能成色。早期，人們還不知道A環芳構化的甾體雌激素化合物。在合成代用品的時候，發現藥理活性的結構專一性很差。總結出上述規律。（1946，schueler）。乙烯雌芬是上市最早，最典型的代表。與FeCl3能成色。早期，人們還不知道A環芳構28C.雌激素拮抗劑

阻抗性雌激素、三苯乙烯抗雌激素和芳構酶抑制劑等,主要用于糾正生育過程和腫瘤治療。C.雌激素拮抗劑

阻抗性雌激素、三苯乙烯抗雌激素29

三苯乙烯類與受體呈現強而持久的結合，但不產生雌激素樣作用。如他莫昔芬(Tamoxifen)，克羅米芬(Chlomiphene)等。雷洛昔芬（ralxifene）也歸于三苯乙烯類（P363）。三苯乙烯類與受體呈現強而持久的結合，但不產生30他莫昔芬(Tamoxifen)他莫昔芬(Tamoxifen)31黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件32以乙烯雌酚類為先導物發展起來的抗雌激素藥物，分子中具有二苯乙烯的基本結構。為順式。以乙烯雌酚類為先導物發展起來的抗雌激素藥物，分子中具有二苯乙33黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件34不同抗雌激素的靶器官具有明顯的選擇性，clomifen是生殖器官，治療不育癥，促排卵。tamoxifen是乳腺，治療乳腺癌，raloxifen是骨骼，治療骨質疏松。不同的選擇性拮抗，導致了人們研究雌激素的受體亞型。不同抗雌激素的靶器官具有明顯的選擇性，clomife35二、雄性激素和蛋白同化激素(AndrogensandAnabolicagents)

維持和發育:第一性征(生殖如輸精管、精囊、陰莖和精子的形成等)和第二性征(副性征或體征如毛發、聲音等)。二、雄性激素和蛋白同化激素(AndrogensandAn36

雄性激素具備蛋白質同化作用，即促進蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解代謝，使得雄性變得肌肉發達，骨骼粗壯。雄性激素具備蛋白質同化作用，即促進蛋白質的合37

早期，給公雞的生殖腺切除，公雞在雞冠、雞毛和打鳴等都發生了改變，給以睪丸提取物之后可以促進雞冠的生長。早期，給公雞的生殖腺切除，公雞在雞冠、雞毛和打鳴38

1889年法國的生理學家發現，服用睪丸提取物之后，可以精力充沛，工作效力提高。中草藥中動物生殖器入藥也很常見。1889年法國的生理學家發現，服用睪丸提取物39

1931年，Butenandt從15噸男性尿中提取得15mg雄性酮(Andro-sterone，)。1935年David從公牛睪丸中分離出睪丸素(Testosterone，睪酮),其活性更強，約為前者的6-10倍。前者為后者的代謝物。

1931年，Butenandt從15噸男性尿40黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件41睪酮在胃腸道不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌注有長效。在體內放出睪酮而起作用。丙酸睪酮testosteronepropionate睪酮在胃腸道不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌42其結構改造主要集中于三方面:

增強蛋白同化作用

增強雄性作用

強力口服避孕藥(如妊娠素)。其結構改造主要集中于三方面:

增強蛋白同化作用

增強雄性作43A.增強雄性作用

17β-OH成醚或酯(如丙酸睪酮（testosteronepropionate），或引入17α-Me(如甲基睪酮)。主要用于雄激素缺乏癥，乳腺增生，乳腺癌，但致男性化。A.增強雄性作用

17β-OH成醚或酯(如丙酸睪酮44黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件45B.同化激素(AnabolicHormones)

促進肌肉生長，彈力增加，用于久病體弱者。引入4,9α-X或去19-Me如苯丙酸諾龍；B.同化激素(AnabolicHormones)

46黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件47A環1-2位引入雙鍵，C2含氧基團如羥甲烯龍(Oxymetholone)A環1-2位引入雙鍵，C2含氧基團如羥甲烯龍(Oxym48黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件49或引入駢環如司坦唑醇(Stanozolol)。或引入駢環如司坦唑醇(Stanozolol)。50C.孕激素樣作用

乙炔基睪丸素(Ethisterone,P367),又叫妊娠素，炔孕酮。注射給藥活性為黃體酮的1/3，口服為其15倍。C.孕激素樣作用

乙炔基睪丸素(Ethistero51炔孕酮，17α引入乙炔基，雄激素的活性減弱，而顯出雌激素活性。炔孕酮，17α引入乙炔基，雄激素的活性減弱，而顯出雌激素活性52

進展主要是雄激素受體拮抗劑和雄激素生物合成抑制劑兩類。用于治療痤瘡，女子男性化，前列腺增生和腫瘤等。進展主要是雄激素受體拮抗劑和雄激素生物合53三、孕激素(Progestins)

1934年從豬卵巢的黃體中分離出黃體酮(Progesterone)，它能促進子宮和乳腺的成熟和發育，又稱“助孕素”。三、孕激素(Progestins)

1934年從豬卵巢54黃體酮，從結構上看，與睪酮只差一點點，睪酮的β17位是羥基。口服無效，第一個口服有效的是睪酮的衍生物炔孕酮。黃體酮，從結構上看，與睪酮只差一點點，睪酮的β17位是55用于預防流產和維持正常月經等；可以抑制腦垂體促性腺素的分泌，從而阻止排卵，避免重復受孕，因而也是口服避孕藥的有效成分。用于預防流產和維持正常月經等；可以抑制腦垂體促56

黃體酮還是皮質激素、雄激素和雌激素的前體。黃體酮不能口服，且作用時間短，主要是代謝失活。所以有必要尋找長效及口服的孕激素。

黃體酮還是皮質激素、雄激素和雌激素的前體。黃571.黃體酮的衍生物

引入17α-OH并酯化如己酸酯，活性增強，長效化；1.黃體酮的衍生物

引入17α-OH并酯化如己酸酯，58己酸羥孕酮17a-hydroxyprogesteronecaproate己酸羥孕酮59引入6-位Me,活性增強，如醋酸甲羥孕酮，是17α乙酰氧基黃體酮的6α甲基取代物。引入6-位Me,活性增強，如醋酸甲羥孕酮，是17α乙酰氧基黃60

孕酮類化合物主要失活途徑是6位羥基化，16，17位氧化，3，和20位二酮6被還原成二醇。孕酮類化合物主要失活途徑是6位羥基化，16，1761結構修飾圍繞在C6位的情況居多。醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮結構修飾圍繞在C6位的情況居多。醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮62構效關系總結：⑴占有17β位的兩個碳原子是結構必需的。乙酰基也是兩個碳。⑵17α的羥基取代，再乙酰化產生口服活性。⑶6位被甲基，鹵素等取代增加孕激素活性。⑷△6雙鍵增加活性。⑸3位酮與△4雙鍵是活性必需的。⑹19位甲基可有可無。構效關系總結：63五.甾體避孕藥--炔諾酮類

前面我們已介紹，將睪酮的17-位引入乙炔基，雄性作用下降，表現出孕激素樣作用，稱為妊娠素(Ethisterone)。五.甾體避孕藥--炔諾酮類

前面我們已介紹，將睪酮的64進一步研究發現，19-角Me并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去19-Me后成為炔諾酮(Norethisterone)，活性相當于前者的5倍。進一步研究發現，19-角Me并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去16518-位角甲基改為乙基，得左炔諾孕酮(高諾酮,levonorgestrel，18-甲基炔諾酮)。18-位角甲基改為乙基，得左炔諾孕酮(高諾酮,levono66是第一個上市的19去甲基型甾體孕激素。炔孕酮是具有雄激素結構（睪酮）的孕激素，雖然有口服孕激素活性，但仍有雄性作用。去了甲基后效果就好多了。是第一個上市的19去甲基型甾體孕激素。炔孕酮67六.抗孕激素(孕激素拮抗劑)

(Antiprogestins),與孕激素競爭拮抗孕激素受體,用于終止早孕。如米非司酮(Mifepristone)，還有抗糖皮質激素作用。

六.抗孕激素(孕激素拮抗劑)

(Antiprogest68米非司酮(Mifepristone)米非司酮(Mifepristone)69

米非司酮的發現是受了抗雌激素三苯基乙烯化合物的結構的啟發。如4-羥基他莫昔芬的苯環位置相當于甾體母核的β側的碳11位。所以米非司酮是在β11位上做了較大的改造。它和炔諾酮一樣，也是19位去甲基的。不同點除了上述11位以外，18位由乙炔換成丙炔，結構更加穩定，9位增加了雙鍵，增加了共扼性。代謝物和主要雜質都是N-去甲基化合物。米非司酮的發現是受了抗雌激素三苯基乙烯化合70四、腎上腺皮質激素(Adrenocorticoids)

腎上腺髓質分泌的激素--兒茶酚胺類，而腎上腺的皮質合成腎上腺皮質激素。四、腎上腺皮質激素(Adrenocorticoids)

71

1855年Addison發現皮質激素分泌減少，會導致人體極度虛弱，食欲減少，貧血，惡性，嘔吐，低血壓，皮膚色素沉著過度和精神壓抑等。1855年Addison發現皮質激素分泌減少72

Cushing’s病則是腎上腺機能亢進所引起的，Conn’s癥狀則是腎上腺皮質不能進行17a-羥基化而引起的醛固酮高水平代謝。Cushing’s病則是腎上腺機能亢進所引起73

1927年，Rogoff和Stewart將犬切除腎上腺，犬很快死亡。用腎上腺提取物靜脈注射，使切除腎上腺的犬存活。1927年，Rogoff和Stewart將犬74

后來在這種提取物中分離得到47個化合物之多，活性較高的化合物有6-7種，主要如：可的松(Cortisone)氫化可的松(Hydrocortisone)醛固酮(Aldosterone)。后來在這種提取物中分離得到47個化合物之多，75是睪酮的11β，17α和21位的三羥基衍生物。是睪酮的11β，17α和21位的三羥基衍生物。76黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件77

糖皮質激素:調節糖、脂肪和蛋白質的生物合成及代謝，使肝糖元儲存增加，抵抗力增加，并有抗炎，抗風濕作用。具有廣泛而明顯的臨床用途。糖皮質激素:調節糖、脂肪和蛋白質的生物合成78

鹽皮質激素:保鈉排鉀的作用，臨床用途不確切。其拮抗劑具利尿作用。

兩種激素作用的分離程度決定這類藥物副作用的大小。鹽皮質激素:保鈉排鉀的作用，臨床用途不確切79糖皮質激素的改造成果:

a.C21-OH酯化，穩定性增加，高級脂肪酸酯長效化；由于空間位阻，只有C21位可以成酯，成酯后都為前藥，典型的是醋酸氫化可的松。糖皮質激素的改造成果:

a.C21-OH酯化，穩定性增加，80引入9a-F和16a-Me得Dexamethasone（地噻米松）引入9a-F和16a-Me得Dexamethasone（地噻8116β-差向異構體Betamethasone的活性更強，約為前者的2.5倍。16β-差向異構體Betamethasone的活性更強，約為82

結構特點是在孕甾烷的母核上幾乎可能被取代的位置上都引進了取代基。C1和C4的雙鍵。C3的酮，C9的氟，C11β，C17α，C21羥基，而且C16也有甲基（C16α）。C16β是倍他米松。這樣修飾以后成為臨床上最強的糖皮質激素，鹽皮質激素活性的副作用大為減弱。結構特點是在孕甾烷的母核上幾乎可能被取代的位83二酸單鈉鹽，磷酸酯單鈉鹽等可以改變給藥途徑。如地塞米松磷酸鈉等。地塞米松磷酸鈉與亞硫酸氫鈉反應可逆性生成1位取代磺酸鹽，是αβ不飽和酮與亞硫酸加成的典型反應。二酸單鈉鹽，磷酸酯單鈉鹽等可以改變給藥途徑。如地塞米84引入C1-C2doublebond,作用增加，副作用下降，使鈉潴留和去鉀現象較輕。引入C1-C2doublebond,作用增加，副作用下85引入6α-F形成醋酸氟(膚)輕松(FluocinoloneAcetonideAcetate)霜劑用于皮炎和牛皮癬的治療。引入6α-F形成醋酸氟(膚)輕松(Fluocinolone86雌激素:熟悉雌激素的改造成果；掌握代表藥物雌二醇，炔雌醇；掌握己烯雌酚。簡單了解雌激素拮抗劑他莫昔芬。雌激素:熟悉雌激素的改造成果；掌握代表藥物雌二醇，炔雌醇；87雄激素和同化激素：掌握代表藥物睪酮即睪丸素、甲基睪丸素、苯丙酸諾龍、妊娠素。熟悉雄激素的改造成果(三方面發展)；了解羥甲烯龍，司坦唑醇。

雄激素和同化激素：掌握代表藥物睪酮即睪丸素、甲基睪丸素、苯丙88孕激素：熟悉孕激素的改造成果并了解孕酮類；掌握代表藥物黃體酮、炔諾酮等，了解孕激素拮抗劑。

孕激素：熟悉孕激素的改造成果并了解孕酮類；掌握代表藥物黃體酮89腎上腺皮質激素：了解分類；掌握糖皮質激素的改造成果以及構效關系和代表藥物。腎上腺皮質激素：了解分類；掌握糖皮質激素的改造成果以及構效關90

第十一章激素藥物(Hormones)

腎上腺素、前列腺素、甾體激素等，與機體某個器官細胞中相應的受體結合，維持正常的生理機能。這類藥物主要是調節內分泌失調引起的疾病。第十一章激素藥物(Hormones)

91結構與分類

甾類(Steroids)通常是由A,B和C三個六元環及D五元環稠合而成，通常存在18，19-兩個角甲基，和17-側鏈，其編號如下所示:結構與分類

甾類(Steroids)通常是由A,B和92ABCDABCD93黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件94黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件95

分子中存在很多手性中心，從而導致了基團的取向不同，比如5-H的取向決定了A/B的駢合方式，因為環的駢合方式與藥物的活性密切相關，在書寫時一定要明確指明。分子中存在很多手性中心，從而導致了基團的取向965α-H時A/B為反式方式駢合，5β-H時A/B為順式方式駢合，5α-H時A/B為反式方式駢合，5β-H時A/B為順式方式駢97

依其母核的基本骨架的不同，可以將甾體激素分成三類，即孕甾烷類，雄甾烷類和雌甾烷類，其基本骨架如上所示。依其母核的基本骨架的不同，可以將甾體激素分成98黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件99

依其作用可以將甾體激素分為性激素和皮質激素，性激素又可以分為雄性激素和雌性激素，而雌性激素又有卵泡激素(雌激素)和孕激素(黃體激素)兩種。依其作用可以將甾體激素分為性激素和皮質激素，性激100

孕甾烷類主要有以黃體酮為代表的孕激素類和以可的松為代表的腎上腺皮質激素類，雄甾烷類主要是睪丸酮為代表的雄性激素類，雌甾烷類主要是雌二醇為代表的雌激素類。由此可見，上述兩種概念并非完全對等。孕甾烷類主要有以黃體酮為代表的孕激素類和以可101黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件102一、雌激素(Estrogens)

即卵胞激素，為動物卵胞產生的一類激素。與孕激素一起完成性周期，妊娠和授乳等作用，臨床用于缺乏癥、性周期障礙、避孕和癌癥的治療。

一、雌激素(Estrogens)

即卵胞激1031927年從孕婦尿中分出雌酮1927年從孕婦尿中分出雌酮104后又分離得雌二醇(Estradiol)后又分離得雌二醇(Estradiol)1051935年分離得到雌三醇(Estriol)1935年分離得到雌三醇(Estriol)106雌二醇以雌烷為母環，以A環芳香化為特征。C10無甲基取代，C3酚羥基具有弱酸性，與C17β羥基保持同平面，相距0.855納米。雌二醇易代謝，作用時間短，作用弱。因而，口服無效，作成皮貼劑，霜劑和栓劑。雌二醇以雌烷為母環，以A環芳香化為特征。C10無甲107在體內經睪酮由芳構化酶將A環芳構化后得到。也可認為雌甾烷是由雄甾烷轉化來的。在體內經睪酮由芳構化酶將A環芳構化后得到。也可認為雌甾烷是由108活性為：雌二醇:雌酮:雌三醇=100:10:3，可相互轉化。活性為：雌二醇:雌酮:雌三醇=100:10:3，可相互轉化。109結構改造

活性已經足夠，改造的目的是使用方便，如能口服，長效，或其他專一用途。

A.甾體的結構改造結構改造

活性已經足夠，改造的目的是使用方便，如能口110如炔雌醇已成為口服甾體避孕藥的常用雌激素成分。17α位乙炔的引入使羥基的代謝受阻，抵御胃腸道的微生物降解。如炔雌醇已成為口服甾體避孕藥的常用雌激素成分。17α位乙炔的111在此基礎上3-OH醚化，特別是環戊醚化成炔雌醚（quinestrol），代謝緩慢。在此基礎上3-OH醚化，特別是環戊醚化成炔雌醚（q112我國合成的尼爾雌醇（nilestriol），特點是長效，在體內緩慢脫烷基，3-羥基化后發揮作用。我國合成的尼爾雌醇（nilestriol），特點是長效，在體113

雌二醇3或17β位羥基的酯化產物較常見。成酯后長效化。如3-苯甲酸酯，17-戊酸酯等。在合成上先成雙酯再水解，因3-酯相對容易水解。在體內都是水解成雌二醇后發揮作用。雌二醇3或17β位羥基的酯化產物較常見。成酯后長效114戊酸雌二醇（estrdiolvalerate）苯甲酸雌二醇（estradiolbenzoate）戊酸雌二醇（estrdiolvalerate）苯甲酸雌二醇115B.非甾體雌激素，即合成代用品。主要是二苯乙烯類化合物。代表藥物:

己烯雌酚(Diethylstibestrol)，

只有反式有活性，順式根本無活性。B.非甾體雌激素，即合成代用品。主要是二苯乙烯類化合物。代116黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件117

與FeCl3能成色。早期，人們還不知道A環芳構化的甾體雌激素化合物。在合成代用品的時候，發現藥理活性的結構專一性很差。總結出上述規律。（1946，schueler）。乙烯雌芬是上市最早，最典型的代表。與FeCl3能成色。早期，人們還不知道A環芳構118C.雌激素拮抗劑

阻抗性雌激素、三苯乙烯抗雌激素和芳構酶抑制劑等,主要用于糾正生育過程和腫瘤治療。C.雌激素拮抗劑

阻抗性雌激素、三苯乙烯抗雌激素119

三苯乙烯類與受體呈現強而持久的結合，但不產生雌激素樣作用。如他莫昔芬(Tamoxifen)，克羅米芬(Chlomiphene)等。雷洛昔芬（ralxifene）也歸于三苯乙烯類（P363）。三苯乙烯類與受體呈現強而持久的結合，但不產生120他莫昔芬(Tamoxifen)他莫昔芬(Tamoxifen)121黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件122以乙烯雌酚類為先導物發展起來的抗雌激素藥物，分子中具有二苯乙烯的基本結構。為順式。以乙烯雌酚類為先導物發展起來的抗雌激素藥物，分子中具有二苯乙123黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件124不同抗雌激素的靶器官具有明顯的選擇性，clomifen是生殖器官，治療不育癥，促排卵。tamoxifen是乳腺，治療乳腺癌，raloxifen是骨骼，治療骨質疏松。不同的選擇性拮抗，導致了人們研究雌激素的受體亞型。不同抗雌激素的靶器官具有明顯的選擇性，clomife125二、雄性激素和蛋白同化激素(AndrogensandAnabolicagents)

維持和發育:第一性征(生殖如輸精管、精囊、陰莖和精子的形成等)和第二性征(副性征或體征如毛發、聲音等)。二、雄性激素和蛋白同化激素(AndrogensandAn126

雄性激素具備蛋白質同化作用，即促進蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解代謝，使得雄性變得肌肉發達，骨骼粗壯。雄性激素具備蛋白質同化作用，即促進蛋白質的合127

早期，給公雞的生殖腺切除，公雞在雞冠、雞毛和打鳴等都發生了改變，給以睪丸提取物之后可以促進雞冠的生長。早期，給公雞的生殖腺切除，公雞在雞冠、雞毛和打鳴128

1889年法國的生理學家發現，服用睪丸提取物之后，可以精力充沛，工作效力提高。中草藥中動物生殖器入藥也很常見。1889年法國的生理學家發現，服用睪丸提取物129

1931年，Butenandt從15噸男性尿中提取得15mg雄性酮(Andro-sterone，)。1935年David從公牛睪丸中分離出睪丸素(Testosterone，睪酮),其活性更強，約為前者的6-10倍。前者為后者的代謝物。

1931年，Butenandt從15噸男性尿130黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件131睪酮在胃腸道不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌注有長效。在體內放出睪酮而起作用。丙酸睪酮testosteronepropionate睪酮在胃腸道不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌132其結構改造主要集中于三方面:

增強蛋白同化作用

增強雄性作用

強力口服避孕藥(如妊娠素)。其結構改造主要集中于三方面:

增強蛋白同化作用

增強雄性作133A.增強雄性作用

17β-OH成醚或酯(如丙酸睪酮（testosteronepropionate），或引入17α-Me(如甲基睪酮)。主要用于雄激素缺乏癥，乳腺增生，乳腺癌，但致男性化。A.增強雄性作用

17β-OH成醚或酯(如丙酸睪酮134黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件135B.同化激素(AnabolicHormones)

促進肌肉生長，彈力增加，用于久病體弱者。引入4,9α-X或去19-Me如苯丙酸諾龍；B.同化激素(AnabolicHormones)

136黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件137A環1-2位引入雙鍵，C2含氧基團如羥甲烯龍(Oxymetholone)A環1-2位引入雙鍵，C2含氧基團如羥甲烯龍(Oxym138黃體酮還是皮質激素雄激素和雌激素的前體課件139或引入駢環如司坦唑醇(Stanozolol)。或引入駢環如司坦唑醇(Stanozolol)。140C.孕激素樣作用

乙炔基睪丸素(Ethisterone,P367),又叫妊娠素，炔孕酮。注射給藥活性為黃體酮的1/3，口服為其15倍。C.孕激素樣作用

乙炔基睪丸素(Ethistero141炔孕酮，17α引入乙炔基，雄激素的活性減弱，而顯出雌激素活性。炔孕酮，17α引入乙炔基，雄激素的活性減弱，而顯出雌激素活性142

進展主要是雄激素受體拮抗劑和雄激素生物合成抑制劑兩類。用于治療痤瘡，女子男性化，前列腺增生和腫瘤等。進展主要是雄激素受體拮抗劑和雄激素生物合143三、孕激素(Progestins)

1934年從豬卵巢的黃體中分離出黃體酮(Progesterone)，它能促進子宮和乳腺的成熟和發育，又稱“助孕素”。三、孕激素(Progestins)

1934年從豬卵巢144黃體酮，從結構上看，與睪酮只差一點點，睪酮的β17位是羥基。口服無效，第一個口服有效的是睪酮的衍生物炔孕酮。黃體酮，從結構上看，與睪酮只差一點點，睪酮的β17位是145用于預防流產和維持正常月經等；可以抑制腦垂體促性腺素的分泌，從而阻止排卵，避免重復受孕，因而也是口服避孕藥的有效成分。用于預防流產和維持正常月經等；可以抑制腦垂體促146

黃體酮還是皮質激素、雄激素和雌激素的前體。黃體酮不能口服，且作用時間短，主要是代謝失活。所以有必要尋找長效及口服的孕激素。

黃體酮還是皮質激素、雄激素和雌激素的前體。黃1471.黃體酮的衍生物

引入17α-OH并酯化如己酸酯，活性增強，長效化；1.黃體酮的衍生物

引入17α-OH并酯化如己酸酯，148己酸羥孕酮17a-hydroxyprogesteronecaproate己酸羥孕酮149引入6-位Me,活性增強，如醋酸甲羥孕酮，是17α乙酰氧基黃體酮的6α甲基取代物。引入6-位Me,活性增強，如醋酸甲羥孕酮，是17α乙酰氧基黃150

孕酮類化合物主要失活途徑是6位羥基化，16，17位氧化，3，和20位二酮6被還原成二醇。孕酮類化合物主要失活途徑是6位羥基化，16，17151結構修飾圍繞在C6位的情況居多。醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮結構修飾圍繞在C6位的情況居多。醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮152構效關系總結：⑴占有17β位的兩個碳原子是結構必需的。乙酰基也是兩個碳。⑵17α的羥基取代，再乙酰化產生口服活性。⑶6位被甲基，鹵素等取代增加孕激素活性。⑷△6雙鍵增加活性。⑸3位酮與△4雙鍵是活性必需的。⑹19位甲基可有可無。構效關系總結：153五.甾體避孕藥--炔諾酮類

前面我們已介紹，將睪酮的17-位引入乙炔基，雄性作用下降，表現出孕激素樣作用，稱為妊娠素(Ethisterone)。五.甾體避孕藥--炔諾酮類

前面我們已介紹，將睪酮的154進一步研究發現，19-角Me并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去19-Me后成為炔諾酮(Norethisterone)，活性相當于前者的5倍。進一步研究發現，19-角Me并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去115518-位角甲基改為乙基，得左炔諾孕酮(高諾酮,levonorgestrel，18-甲基炔諾酮)。18-位角甲基改為乙基，得左炔諾孕酮(高諾酮,levono156是第一個上市的19去甲基型甾體孕激素。炔孕酮是具有雄激素結構（睪酮）的孕激素，雖然有口服孕激素活性，但仍有雄性作用。去了甲基后效果就好多了。是第一個上市的19去甲基型甾體孕激素。炔孕酮157六.抗孕激素(孕激素拮抗劑)

(Antiprogestins),與孕激素競爭拮抗孕激素受體,用于終止早孕。如米非司酮(Mifepristone)，還有抗糖皮質激素作用。

六.抗孕激素(孕激素拮抗劑)

(Antiprogest158米非司酮(Mifepristone)米非司酮(Mifepristone)159

米非司酮的發現是受了抗雌激素三苯基乙烯化合物的結構的啟發。如4-羥基他莫昔芬的苯環位置相當于甾體母核的β側的碳11位。所以米非司酮是在β11位上做了較大的改造。它和炔諾酮一樣，也是19位去甲基的。不同點除了上述11位以外，18位由乙炔換成丙炔，結構更加穩定，9位增加了雙鍵，增加了共扼性。代謝物和主要雜質都是N-去甲基化合物。米非司酮的發現是受了抗雌激素三苯基乙烯化合160四、腎上腺皮質激素(Adrenocorticoids)

腎上腺髓質分泌的激素--兒茶酚胺類，而腎上腺的皮質合成腎上腺皮質激素。四、腎上腺皮質激素(Adrenocorticoids)

161

1855年Addison發現皮質激素分泌減少，會導致人體極度虛弱，食欲減少，貧血，惡性，嘔吐，低血壓，皮膚色素沉著過度和精神壓抑等。1855年Addison發現皮質激素分泌減少162

Cushing’s病則是腎上腺機能亢進所引起的，Conn’s癥狀則是腎上腺皮質不能進行17a-羥基化而引起的醛固酮高水平代謝。Cushing’s病則是腎上腺機能亢進所引起163

1927年，Rogoff和St