H.pylori感染的治療時機和協作治法,內科論文摘要：幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染是預防胃癌最重要的、可控的危險因素，作為一種感染性疾病，應給予鏟除治療。然而，抗生素耐藥問題逐步突出，中醫藥在提高鏟除率、減少不良反響、減少抗生素使用及改善胃黏膜病變等方面具有獨特優勢，因而中西醫協作治療是H.pylori鏟除治療的有效途徑。早期鏟除治療更多獲益，推薦全線鏟除。中藥聯合三聯療法是當前鏟除H.pylori較為成熟的中西醫協作方案，可提高鏟除率、緩解消化道異常感覺和狀態、減少不良反響，并且可改善H.pylori感染導致的胃黏膜病變，實現對H.pylori感染胃炎的全程管理。本文關鍵詞語:幽門螺桿菌;胃癌;中西醫協作;Abstract：Helicobacterpylori(H.pylori)infectionisthemostimportantandcontrollableriskfactorforthepreventionofgastriccancer.Asaninfectiousdisease,eradicationtreatmentshouldbegiven.However,theproblemofantibioticresistancehasgraduallybecomeprominent.TraditionalChinesemedicine(TCM)hasuniqueadvantagesinimprovingtheeradicationrate,reducingadversereactions,reducingtheuseofantibiotics,andimprovinggastricmucosallesions.Therefore,cooperativetreatmentofChineseandWesternmedicineisaneffectivepathforH.pylorieradicationtherapy.Earlyeradicationtreatmentismorebeneficial,andfull-lineeradicationisrecommended.TCMcombinedwithtripletherapyiscurrentlyarelativelymatureChineseandWesternmedicinecollaborationplan,whichcanimprovetheeradicationrate,relievegastrointestinalsymptoms,reduceadversereactions,andimprovegastricmucosallesionscausedbyH.pyloriinfection,andachievethewholeprocessmanagementofH.pyloriinfectiongastritis.Keyword：HelicobacterPylori;GastricCancer;CollaborationofChineseandWesternMedicine;幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染是慢性胃炎及胃黏膜炎癥損傷的主要病因，也是預防胃癌最重要的、可控的危險因素[1]。根據國內外相關共鳴意見[2,3,4],H.pylori感染作為一種感染性疾病，應給予鏟除治療，除非有抗衡因素存在。當前，我們國家推薦鉍劑四聯作為主要的鏟除方案，鏟除率可到達85%～94%[2]。然而，抗生素耐藥問題逐步突出[5,6,7]，且感染導致的胃黏膜病變尤其是萎縮、腸化等缺少公認有效的干涉手段。中醫藥在提高鏟除率、減少不良反響、減少抗生素使用及改善胃黏膜病變等方面具有獨特優勢，因而中西醫協作治療是H.pylori鏟除治療的有效途徑。本文從H.pylori的中西醫認識、治療機會和治療方式方法等方面，對中西醫協作治療H.pylori感染的思路進行討論。1、H.pylori感染的中西醫認識H.pylori是一種革蘭陰性細菌，于1983年由澳大利亞醫生Warren等發現，并指出該菌與胃炎的發生有直接關系[8,9]。一般以為通過人與人之間密切接觸的口-口或糞-口傳播是H.pylori感染的主要傳播途徑[10]。我們國家居民H.pylori感染率高，約為50%[11]。流行病學調查顯示，2021年全球約有200萬例由感染引起的癌癥病例，華而不實H.pylori是首要病因[12]。H.pylori感染并定植于胃黏膜上皮后，釋放細胞毒素相關蛋白A(CagA)、細胞空泡毒素A(VacA)及尿素酶等多種毒素因子，進而構成炎癌發展微環境[13,14]。同時，H.pylori感染可激活宿主免疫反響，且常通過改裝并減弱其病原體廣泛共存的相關分子形式的免疫原性、調控固有免疫細胞和T細胞的免疫應答來逃避免疫系統的辨別和去除而導致持續感染[15]。另外，H.pylori感染可顯著影響胃內菌群的構成，華而不實H.pylori相對豐度直接影響胃黏膜DNA的修復途徑。中醫古籍對H.pylori無明確記載，其將各種致病因素統稱為邪氣，提出邪氣是發病的重要條件。我們國家慢性胃炎相關中醫共鳴[16,17]將H.pylori感染均歸于外邪犯胃，2020年(成人幽門螺桿菌引起的胃炎中西醫協作診療專家共鳴〕[18]指出其具有濕、熱的性質，經口直中胃腑，導致胃失和降，脾失健運，肝失疏泄。當前發現H.pylori感染相關疾病中醫證候以脾胃濕熱、肝胃不和、脾胃虛弱最為多見[19,20]，華而不實，感染后活動性炎癥者多以脾胃濕熱、肝胃不和為主要證候，若慢性炎癥拖延或萎縮性胃炎患者，則出現脾胃虛弱，并伴氣滯、濕蘊、血瘀，呈寒熱錯雜、虛實夾雜的病機特點[18]。2、H.pylori感染的治療機會H.pylori感染并定植于胃黏膜上皮后啟動炎癌發展進程，Correa[21]提出腸型胃癌級聯形式，即正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌，華而不實腸上皮化生(intestinalmetaplasia,IM，簡稱腸化)和異型增生(dysplasia,Dys)是主要的胃癌前病變(precancerouslesionsofgastriccancer,PLGC)。一項納入1630例H.pylori感染者的前瞻性、隨機、安心撫慰劑對照試驗表示清楚，對于無PL-GC患者，積極鏟除H.pylori可顯著降低胃癌的發生率，但對于已經出現PLGC的患者未見顯著影響[22]。一項納入12項研究、2658名患者的薈萃分析發現，鏟除H.pylori可顯著改善胃體中的萎縮，但不會改善胃竇中的萎縮及胃黏膜腸化[23]。一項納入8項RCT研究、納入7955名患者的薈萃分析發現，鏟除H.pylori可顯著改善胃炎和萎縮，但無法明顯改善腸上皮化生和異型增生[24]。基于以上研究，學者們以為腸化可能是胃癌級聯形式中鏟除H.pylori治療“無法逆轉的節點〞。因而，國內外相關共鳴[2,3,4]均推薦萎縮、腸化發生之前是鏟除H.pylori的最佳機會，可更有效地降低胃癌發生風險。然而，已發生腸化等癌前病變或胃癌術后進行H.pylori鏟除能否獲益還是臨床中的焦點問題。一項長達20年的前瞻性、雙盲、安心撫慰劑對照的隨訪研究[25]，納入了胃癌高發的哥倫比亞地區的800名胃癌前病變患者，發現H.pylori鏟除治療6年后，胃黏膜Correa評分顯著降低，華而不實萎縮可被完全逆轉，IM總體雖無法完全逆轉(病變較輕者如局灶性IM和完全型IM除外)，但仍可減緩IM進展經過。因而，這一研究不僅證明鏟除H.pylori越早獲益越大，還關注到H.pylori鏟除對部分IM病變的逆轉效果，并提出不應將缺乏IM可逆性解釋為在預防進展方面無獲益，由于去除感染可直接減輕進一步的上皮損傷，進而延緩胃黏膜炎癌轉化進展經過。胃癌術后方面，一項前瞻性、雙盲、安心撫慰劑對照的隨機試驗，納入了470名接受過內鏡切除治療的早期胃癌或高級別腺瘤患者，在長期隨訪中發現，H.pylori鏟除組患者異時性胃癌的發生率比安心撫慰劑組患者低50%[26];一項納入10項RCT研究、包含8323名健康者和1841名已接受內鏡切除治療的胃癌患者的薈萃分析發現，鏟除H.pylori不僅可降低健康人的胃癌發病率和死亡率，還可明顯降低胃癌術后患者異時性胃癌的發生率[27]。綜上，對于已發生腸化等癌前病變或胃癌術后的患者，鏟除H.pylori對于胃黏膜的病理進展仍可發揮長期有益作用。因而，我們以為，早期鏟除H.pylori可更多獲益，同時推薦全線鏟除。3、H.pylori感染的中西醫協作治法當前，我們國家推薦鉍劑四聯作為主要的鏟除H.pylori方案，鏟除率可到達85%～94%[2]。然而，抗生素耐藥問題逐步突出[5,6,7]。華而不實，基于亞太地區的文獻回首發現，近年來該地區克拉霉素和左氧氟沙星耐藥率明顯增加[28]。除抗生素耐藥性外，H.pylori鏟除成功與否的影響因素還包括酸抑制水平、患者依從性、宿主及細菌因素等，華而不實酸抑制水平是臨床可控的重要環節。臨床探尋求索發現，在亞洲人群中給予增大藥物劑量后的質子泵抑制劑(protonpumpinhibitors,PPI)-阿莫西林二聯方案后可提高H.pylori鏟除率[29,30]，但在美國相關研究中未表現出明顯療效優勢[31,32]，仍需更多不同人種的大樣本、多中心的隨機對照試驗來證實。因而，專家學者仍在積極探尋H.pylori鏟除治療的新藥物、新方案，華而不實中醫藥對H.pylori胃炎的干涉作用日益遭到重視。當前研究較為成熟的中西醫協作鏟除H.pylori方案是中藥聯合三聯療法，即“PPI+中藥+2種抗生素，療程為14d[18]〞。單味中藥方面，王革麗等研究發現中藥大黃、黃連加標準三聯對H.pylori的鏟除率高于標準三聯，華而不實大黃聯合方案鏟除率與含鉍劑的四聯療法相近[33]。中成藥方面，胡伏蓮等研究發現，荊花胃康膠丸聯合三聯療法治療H.pylori感染，療效明顯高于標準三聯療法，與含鉍劑的四聯療法相近，且荊花胃康膠丸可明顯緩解上腹痛、炙烤和反酸的異常感覺和狀態[34]。李依潔等研究發現，小建中膠囊聯合三聯療法在鏟除H.pylori方面與含鉍劑的四聯療法相近，可明顯減輕消化道不適的程度和頻率[35]。中藥復方方面，鞏陽等研究發現，辛開苦降法合標準三聯可顯著提高H.pylori鏟除率，并改善臨床異常感覺和狀態[36];劉建平等研究發現，化濁解毒中藥聯合標準三聯療法在鏟除H.pylori方面與含鉍劑的四聯療法效果相當，但在提高臨床療效、改善臨床異常感覺和狀態方面優于含鉍劑四聯療法，并能降低不良反響發生率[37]。綜上，中藥聯合三聯療法具有臨床優勢，可提高單純三聯療法的鏟除率，與同研究中鉍劑四聯的鏟除率較為一致，同時可顯著改善消化道異常感覺和狀態、減少不良反響。另外，中醫藥治療可協作鏟除H.pylori，其突出長效優勢在于H.pylori感染導致的胃黏膜病變尤其是萎縮、腸化等的干涉，臨床收效良好[38,39,40]。4、結束語H.pylori感染是當前預防胃癌最重要且可控的危險因素，其鏟除治療是胃癌的一級預防措施，但H.pylori鏟除率呈下降趨勢，抗生素耐藥問題逐步突出。中醫藥對H.pylori胃炎的干涉作用日益遭到重視，有望成為鏟除治療的新途徑。基礎研究表示清楚中藥具有抑制H.pylori功能蛋白及mRNA表示出、毀壞H.pylori細胞構造完好性、抑制H.pylori生物膜的合成、調節H.pylori相關免疫反響、調節胃內微生態等作用[41]，然而單純中醫鏟除治療臨床療效尚不確切。因而，中西醫協作是優勢互補的治療形式，可提高鏟除率、緩解消化道異常感覺和狀態、減少不良反響，并且可改善H.pylori感染導致的胃黏膜病變，實現對H.pylori感染胃炎的全程管理。當前，中西醫協作治療多為臨床療效觀察，仍應進一步開展臨床研究，提高證據水平，構成規范臨床診療方案并推廣應用。以下為參考文獻[1]中國幽門]螺桿菌鏟除與胃高防控的專家共鳴意見(2022年，上海)[J].中華消化雜志,2022,39(5):310-316.[2]劉文忠，謝勇,陸紅,等.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共鳴報告[J].中國實用內科雜志,2021.22(6):509-524.[3]PM.FM.CA0M,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtV/FlorenceConsensusReport[J].Gut,2021,66(1):6-30.[4]KS,JT,EJK,etal.KyotoglobalconsensusreportonHelicobacterpylorigastriti[J].Gut,.2021,64(9):1353-1367.[5]ZHANGYX,ZHOULY,SONGZQ,etal.PrimaryantibioticresistanceofHelicobacterpyloristrainsisolatedfrompatientswithdyspepticsymptomsinBeiingaprospectiveserialstudy[J].WorldJGastroenterol,2021,21(9):2786-2792.[6]BAIP,ZHOULY,XIAOXM,etal.SusceptibilityofHelicobacterpyloritoantibioticsinChinesepatients[J].JDigDis,2021.22(3);22-26.[7]SUP,LIY,LIH,etal.AntibioticresistanceofHelicobacterpyloriisolatedintheSoutheastCoastalRegionofChina[J].Helicobacter,2020,23(2)-11-13.[8]MARSHALLBJ,ARMSTRONGJA,MCGECHIEDB,etal.AttempttofulfilKochspostulatesforpyloricCampylobacter[J].TheMedicalJournalofAustralia,1985,26(2):12-14.[9]WARRENJR,MARSHALLB.Unidentifiedcurvedbailliongastricepitheliuminactivechronicgastiti([].Lancet,1983,26(2):15-16.[10]LEJAM.AXONA.BRENNERH.EpidemiologyofHelicobacterpyloriinfection[J].Helicobacter,2021,162)111-113.[1]NAGYP,JOHANSSONS,MOLLOY-BLANDM.SystematicreviewoftimetrendsintheprevalenceofHelicobacterpyloriinfectioninChinaandtheUSA[J].GutPathogens,2021,25(2):112-116.[12]DEMARTELC,GEORGESD,BRAYF,etal.Globalburdenofcanceratributabletoinfectionsin2021:aworldwideincidenceanalysis[J].LancetGlobHealth,2020.222(2):16-1[13]LAMBA,CHENL-F.RoleoftheHelicobacterpylori-inducedinflammatoryresponseinthedevelopmentofgastriccancer[J].JCellBiochem,2020.111(1):16-17.[14]HARTLK,SIGALM.Microbe-DrivenGenotoxicityinGastrointestinalCarcinogenesis[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2020,16(2)-16-18.[15]張鑫,劉純杰.幽門螺桿菌感染引起的免疫應答與免疫逃逸機制研究進展[J]。世界華人消化雜志,2021,26(31):1832-1842.[16]張聲生,唐旭東,黃穗平,等.慢性胃炎中醫診療專家共鳴意見(2021)[J].中華中醫藥雜志,2021,32(7):3060-3064.[17]張聲生,李乾構,唐旭東,等.慢性萎縮性胃炎中醫診療共鳴意見[J].中醫雜志,2018,51(8);749-753.[18]張學智,魏瑋,藍宇.成人幽門螺桿菌引起的胃炎中西醫協作診療專家共鳴(2020,北京)J].中醫雜志,2020,6122):2021-2024.[19]李培彩,吳震宇,盧小芳,等.幽門螺桿菌感染相關疾病中醫證候分布的文獻研究[J].北京中醫藥,2021.35(1):21-24.[20]陳潤花,劉敏,陳亮,等.幽門螺桿菌相關性慢性胃炎中醫證候分布特點文獻研究[J].中華中醫藥雜志,2020,28(6):1878-1881.[21]CORREAP.Ahumanmodelofgastriccarcinogenesis[J].CancerRes,198848(13):3554-3560.[22]WONGBC,LAMSK,WONGWM,etal.Helicobacterpylorieradicationtopreventgastriccancerinahigh-riskregionofChina:arandomizedcortolledtrial[J].Jama,2004,291(2):187-194.[23]WANGJ,XULSHIR,etal.GastricatrophyandintestinalmetaplasiabeforeandafterHelicobacterpylorieradication:ameta-analysis[J].Digestion,2018,83(4).253-260.[24]CHENHN,WANGZ,LIX,etal.Helicobacterpylorieradicationcannotreducetheriskofgastriccancerinpatientswithintestinalmetaplasiaanddysplasia:evidencefromameta-analysis[J]GastricCancer,2021,19(1):166-175.[25]PIAZUELOMB,BRAVOLE,MERARM,etal.TheColombianchemopreventiontrial.Twenty-yvearfllow-upofacohortofpatientswithgastricprecancerouslesions[J].Gastroenterology,2020,28(6):1878-1881.[26]CHOlIJ,KOOKMC,KIMYI,etal.HelicobacterpyloriTherapyforthePreventionofMetachronousGastricCancer[J].NEnglJMed,2021,378(12):1085-1095.[27]FORDAC,YUANY,MOAYYEDIP.Helicobacterpylorieradicationtherapytopreventgastriccancer:systematicreviewandmetaanalysis[J].Gut,2020,69(12):2113-2121.[28]KUOYT,LIOUJM.EI-OMAREM,etal.PrimaryantibioticresistanceinHelicobacterpyloriintheAsia-Pacificregion:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LancetGastroenterolHepatol,2021,2(10):707-715.[29]FURUTAT,SHIRAIN.XIAOF,etal.High-doserabeprazol/amoxicllintherapyasthesecond-lineregimenafterfailuretoeradicateH.pyloribytripletherapywiththeusualdosesofaprotonpumpinhibitor,clarithromycinandamoicllin[J].Hepatogastroenterology,2003,28(2):1878-1886.[30]YANGJ,ZHANGY,FANL,etal.EradicationEfficacyof