ROS和纖維化疾病

文獻匯報ROS和纖維化疾病

文獻匯報1背景活性氧(ROS)是需氧細胞在代謝過程中產生的一類氧衍生的分子,主要包括超氧化物、羥自由基、烷氧基、過氧化氫、次氯酸、臭氧等。背景活性氧(ROS)是需氧細胞在代謝過程中產生的一類氧衍2背景背景3（二）ROS可通過多種信號途徑調節細胞的增殖、分化、凋亡等生理功能（一）ROS可導致DNA、蛋白質等生物大分子損傷、脂質過氧化,破壞細胞的結構和功能背景（二）ROS可通過多種信號途徑調節細胞的增殖、分化、凋亡等4背景背景5背景背景6背景

纖維化是多種組織對慢性損傷所產生的病理生理反應,它是由于內皮∕上皮損傷從而釋放轉化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)等細胞因子導致炎癥細胞浸潤、活性氧產生、產膠原細胞尤其是肌成纖維細胞激活所造成的一種繼發性反應。背景纖維化是多種組織對慢性損傷所產生的病理生理反7背景背景8ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎010203ROS引起細胞的損傷與凋亡ROS可調節成纖維細胞的增殖和細胞外基質的分泌ROS可刺激多種致纖維化因子的作用ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎010203ROS引起9ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎10ROS與肝纖維化肝纖維化是繼發于肝臟炎癥或損傷后組織修復的代償反應,由于肝臟細胞外基質特別是膠原的過度沉積,形成纖維隔,致使肝臟原有結構被破壞,引發肝纖維化。ROS與肝纖維化肝纖維化是繼發于肝臟炎癥或損傷后組織修復的代11ROS與肝纖維化ROS與肝纖維化12ROS與肝纖維化肝纖維化的刺激因素來源于損傷的肝臟,氧化應激在誘導肝損傷和肝纖維化發生中扮演了重要角色,在肝纖維化中起決定性作用的是肝星狀細胞

(hepaticstellatecells,HSC)。ROS與肝纖維化肝纖維化的刺激因素來源于損傷的肝臟,氧化應13ROS與肝纖維化ROS與肝纖維化14ROS與肝纖維化ROS通過Kupper細胞和炎癥細胞產生肝纖維化調節物直接刺激HSC的活化和增殖,并使其處于持續活化狀態。被激活的HSC可轉化為肌纖維母細胞并合成分泌大量細胞外基質,同時釋放高水平的金屬蛋白酶組織抑制物-1(tissueinhibitorofetalloproteinase-1,TIMP-1),TIMP-1可抑制基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)的功能,從而抑制細胞外基質的降解和HSC的凋亡。ROS與肝纖維化ROS通過Kupper細胞和炎癥細胞產生肝纖15ROS與肝纖維化活化的HSC還可釋放大量的ROS,在介導肝損傷和肝纖維化中發揮了重要作用。因此,ROS所介導的氧化應激不僅是慢性肝損傷的結果,同時又反過來促進組織病理性重構和纖維化的形成。ROS與肝纖維化活化的HSC還可釋放大量的ROS,在介導肝16ROS與肝纖維化AROS可使生物膜發生脂質過氧化,同時生成多種生物活性物質,如前列腺素、血栓素和白三烯等參與肝臟炎癥反應和纖維化形成CTGF-β激活HSC轉化為肌纖維母細胞的過程中依賴ROS的產生BROS還可分別介導PDGF、瘦素等多種促肝纖維化因子以及凋亡小體在HSC內的信號轉導及其促肝纖維化作用DROS刺激磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/AKT途徑是導致肝纖維化的關鍵,阻斷PI-3K的活化則可抑制HSC的增殖和Ⅰ型膠原的表達ROS與肝纖維化AROS可使生物膜發生脂質過氧化,同時生成17ROS和纖維化疾病百度課件18ROS與肺纖維化肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，也就是正常的肺泡組織被損壞后經過異常修復導致結構異常（疤痕形成）。絕大部分肺纖維化病人病因不明(特發性)，這組疾病稱為特發性間質性肺炎（IPF），是間質性肺病中一大類。ROS與肺纖維化肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細19ROS與肺纖維化特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是以彌漫性肺泡炎、成纖維細胞病理性增生和大量細胞外基質沉積最終導致肺間質纖維化為病理特征的慢性進展性疾病。ROS與肺纖維化特發性肺纖維化(idiopathicpu20ROS與肺纖維化矽肺又稱硅肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是由于長期吸入大量游離二氧化硅粉塵所引起，以肺部廣泛的結節性纖維化為主的疾病。矽肺是塵肺中最常見、進展最快、危害最嚴重的一種類型。我國每年有為2萬例左右的塵肺新患者出現。ROS與肺纖維化矽肺又稱硅肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是21ROS與肺纖維化石棉肺(asbestosis)是長期吸入石棉粉塵引起的慢性、進行性、彌漫性、不可逆肺間質纖維化、胸膜斑形成和胸膜肥厚，嚴重損害患者的肺功能，并可使肺、胸膜惡性腫瘤的發生率顯著增高。癥狀出現多在接塵7～10年以上，但少數也有僅在接塵后1年左右而出現癥狀者。ROS與肺纖維化石棉肺(asbestosis)是長期吸入石棉22ROS與肺纖維化ROS可能通過損傷肺泡上皮細胞,并與TGF、PDGF等活性因子相互作用,激活MAPK(ERKl/2、p38MAPK和JNK)、Akt/PKB、JAK-STAT、核因子JCB等信號通路,活化成纖維細胞,

并調節成纖維細胞向肌纖維細胞的轉化,使其分泌膠原蛋白增多,引起細胞外基質沉積,同時促使肺泡上皮細胞向間質細胞轉化等途徑,參與肺纖維化的形成。ROS與肺纖維化ROS可能通過損傷肺泡上皮細23LOREMIPSUMDOLOR近年來的研究已經證實了氧化應激作為肺纖維化分子基礎中的重要作用,ROS在動物模型乃至人的IPF發展過程中都起決定性作用。.IPF患者體內正常的氧化∕抗氧化平衡狀態已被破壞,患者肺中的抗氧化物質含量明顯減少，同時纖維病變的上皮損傷與肺內高水平的過氧化物有關,氧化應激還可誘導和維持IPF患者成纖維細胞的表型,促進纖維化的發生。LOREMIPSUMDOLOR近年來的研究已經證實了氧24ROS和纖維化疾病百度課件25ROS和纖維化疾病百度課件26ROS與心肌纖維化心肌纖維化(myocardialfibrosis)是指心肌組織中膠原纖維過量沉積,各型膠原比例失調以及排列紊亂。ROS與心肌纖維化心肌纖維化(myocardialfib27ROS與胰腺纖維化胰腺纖維化(pancreaticfibrosis)是由于腺泡損傷壞死,隨后的炎癥反應、巨噬細胞系統激活、血小板聚集、生長因子釋放、ROS生成從而激活胰星狀細胞導致的細胞外基質增多、細胞降解所引起的。ROS與胰腺纖維化胰腺纖維化(pancreaticfib28

Fibroblasts

asmajorextracellularmatrix(ECM)producers.

成纖維細胞可來源于不同的細胞，如血管平滑肌細胞、周細胞、纖維細胞、內皮細胞和上皮細胞或常駐成纖維細胞。根據它們的起源，這些細胞經歷分化、極化、上皮間質轉化（EMT）或內皮細胞向間充質轉化（EndoMT）。形成的肌成纖維細胞顯示出增加基質蛋白的合成，有助于過度的ECM沉積和纖維化。

Fibroblasts

asmajorextrace29

Feed-forwardandfeed-backeventswhereROScancontributetofibrosis.

感染、損傷、有毒化學物質、藥物以及輻射（UV、電離）可導致ROS的形成。ROS可能直接或間接通過增強炎癥導致纖維化。纖維化本身可以反饋到ROS的形成或促進細胞因子和生長因子的產生，這些因子和生長因子也有助于ROS的產生。在正常情況下（非纖維性反應），ROS短暫誘導炎癥之后是組織再生。

Feed-forwardandfeed-backe30

GenerationofROSandactionofantioxidantenzymes

.

GenerationofROSandaction31

EMT上皮間質轉化

EMT上皮間質轉化

32

InvolvementofROSin

TGF-?

mediatedfibrosis

InvolvementofROSin

TGF-?

m33

InvolvementofROSin

TGF-?

mediatedfibrosis

InvolvementofROSin

TGF-?

m34

InterconnectionofROSwithmiRNAexpressionand

epigeneticmodifications

InterconnectionofROSwith35

Hypotheticalmodelofenvironmentalstress/oxidantinducedpulmonaryfibrosis

Hypotheticalmodelofenviro36Nrf-2andFibrosisNrf-2andFibrosis37文獻報告Nrf-2andFibrosis文獻報告Nrf-2andFibrosis38文獻報告文獻報告39文獻報告文獻報告40文獻報告文獻報告41文獻報告文獻報告42文獻報告文獻報告43文獻報告文獻報告44文獻報告文獻報告45文獻報告文獻報告46文獻報告文獻報告47減少蛋白質氧化可逆轉肺纖維化Published:

09July2018減少蛋白質氧化可逆轉肺纖維化Published:

09Ju48文獻報告文獻報告49文獻報告

特發性肺纖維化的特征是肺部膠原蛋白過度沉積，導致氣體交換和死亡長期受損。氧化應激被認為在這種疾病發病機制中是至關重要的，盡管確切的機制仍然不清楚。蛋白質S-谷胱甘肽化（PSSG）是蛋白質的翻譯后修飾，可被谷氧還蛋白-1（GLRX）逆轉。尚不清楚GLRX和PSSG是否在肺纖維化中起作用。在這里，我們探討了GLRX和PSSG狀態對肺纖維化發病機制的影響，使用來自患有特發性肺纖維化的受試者的肺組織、轉基因小鼠模型和直接施用重組Glrx到具有現有纖維化的小鼠的氣道。作者證明，纖維化肺中PSSG的增加，GLRX酶活性強烈降低。缺乏Glrx的小鼠對編碼活性轉化生長因子β-1（AdTGFB1）腺病毒或博來霉素誘導的肺纖維化更敏感，而肺上皮細胞中Glrx的轉基因過表達減弱纖維化。進一步研究表明，內源性GLRX通過抗氧化機制，即使當施用于纖維化的老年動物時，直接施用Glrx蛋白進入氣道增強了Glrx活性并且逆轉了TGFB1-或博來霉素誘導的纖維化的小鼠中的膠原蛋白的增加。總之，這些發現表明外源性GLRX在治療肺纖維化中的治療潛力。文獻報告特發性肺纖維化的特征是肺部膠原蛋白過度50文獻報告谷氧還蛋白（GLRX/GRX）文獻報告谷氧還蛋白（GLRX/GRX）51文獻報告文獻報告52文獻報告文獻報告53文獻報告文獻報告54文獻報告文獻報告55文獻報告文獻報告56文獻報告文獻報告57文獻報告文獻報告58文獻報告文獻報告59文獻報告文獻報告60文獻報告文獻報告61文獻報告文獻報告62文獻報告文獻報告63文獻報告文獻報告64文獻報告文獻報告65Q

&

A提問答疑Q&A提問答疑66THANKYOUPPT所用圖片和表格均來源于期刊和網絡，未逐一引用，特表歉意！THANKYOUPPT所用圖片和表格均來源于期刊和網絡，未逐67ROS和纖維化疾病

文獻匯報ROS和纖維化疾病

文獻匯報68背景活性氧(ROS)是需氧細胞在代謝過程中產生的一類氧衍生的分子,主要包括超氧化物、羥自由基、烷氧基、過氧化氫、次氯酸、臭氧等。背景活性氧(ROS)是需氧細胞在代謝過程中產生的一類氧衍69背景背景70（二）ROS可通過多種信號途徑調節細胞的增殖、分化、凋亡等生理功能（一）ROS可導致DNA、蛋白質等生物大分子損傷、脂質過氧化,破壞細胞的結構和功能背景（二）ROS可通過多種信號途徑調節細胞的增殖、分化、凋亡等71背景背景72背景背景73背景

纖維化是多種組織對慢性損傷所產生的病理生理反應,它是由于內皮∕上皮損傷從而釋放轉化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)等細胞因子導致炎癥細胞浸潤、活性氧產生、產膠原細胞尤其是肌成纖維細胞激活所造成的一種繼發性反應。背景纖維化是多種組織對慢性損傷所產生的病理生理反74背景背景75ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎010203ROS引起細胞的損傷與凋亡ROS可調節成纖維細胞的增殖和細胞外基質的分泌ROS可刺激多種致纖維化因子的作用ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎010203ROS引起76ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎ROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎77ROS與肝纖維化肝纖維化是繼發于肝臟炎癥或損傷后組織修復的代償反應,由于肝臟細胞外基質特別是膠原的過度沉積,形成纖維隔,致使肝臟原有結構被破壞,引發肝纖維化。ROS與肝纖維化肝纖維化是繼發于肝臟炎癥或損傷后組織修復的代78ROS與肝纖維化ROS與肝纖維化79ROS與肝纖維化肝纖維化的刺激因素來源于損傷的肝臟,氧化應激在誘導肝損傷和肝纖維化發生中扮演了重要角色,在肝纖維化中起決定性作用的是肝星狀細胞

(hepaticstellatecells,HSC)。ROS與肝纖維化肝纖維化的刺激因素來源于損傷的肝臟,氧化應80ROS與肝纖維化ROS與肝纖維化81ROS與肝纖維化ROS通過Kupper細胞和炎癥細胞產生肝纖維化調節物直接刺激HSC的活化和增殖,并使其處于持續活化狀態。被激活的HSC可轉化為肌纖維母細胞并合成分泌大量細胞外基質,同時釋放高水平的金屬蛋白酶組織抑制物-1(tissueinhibitorofetalloproteinase-1,TIMP-1),TIMP-1可抑制基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)的功能,從而抑制細胞外基質的降解和HSC的凋亡。ROS與肝纖維化ROS通過Kupper細胞和炎癥細胞產生肝纖82ROS與肝纖維化活化的HSC還可釋放大量的ROS,在介導肝損傷和肝纖維化中發揮了重要作用。因此,ROS所介導的氧化應激不僅是慢性肝損傷的結果,同時又反過來促進組織病理性重構和纖維化的形成。ROS與肝纖維化活化的HSC還可釋放大量的ROS,在介導肝83ROS與肝纖維化AROS可使生物膜發生脂質過氧化,同時生成多種生物活性物質,如前列腺素、血栓素和白三烯等參與肝臟炎癥反應和纖維化形成CTGF-β激活HSC轉化為肌纖維母細胞的過程中依賴ROS的產生BROS還可分別介導PDGF、瘦素等多種促肝纖維化因子以及凋亡小體在HSC內的信號轉導及其促肝纖維化作用DROS刺激磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/AKT途徑是導致肝纖維化的關鍵,阻斷PI-3K的活化則可抑制HSC的增殖和Ⅰ型膠原的表達ROS與肝纖維化AROS可使生物膜發生脂質過氧化,同時生成84ROS和纖維化疾病百度課件85ROS與肺纖維化肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，也就是正常的肺泡組織被損壞后經過異常修復導致結構異常（疤痕形成）。絕大部分肺纖維化病人病因不明(特發性)，這組疾病稱為特發性間質性肺炎（IPF），是間質性肺病中一大類。ROS與肺纖維化肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細86ROS與肺纖維化特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是以彌漫性肺泡炎、成纖維細胞病理性增生和大量細胞外基質沉積最終導致肺間質纖維化為病理特征的慢性進展性疾病。ROS與肺纖維化特發性肺纖維化(idiopathicpu87ROS與肺纖維化矽肺又稱硅肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是由于長期吸入大量游離二氧化硅粉塵所引起，以肺部廣泛的結節性纖維化為主的疾病。矽肺是塵肺中最常見、進展最快、危害最嚴重的一種類型。我國每年有為2萬例左右的塵肺新患者出現。ROS與肺纖維化矽肺又稱硅肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是88ROS與肺纖維化石棉肺(asbestosis)是長期吸入石棉粉塵引起的慢性、進行性、彌漫性、不可逆肺間質纖維化、胸膜斑形成和胸膜肥厚，嚴重損害患者的肺功能，并可使肺、胸膜惡性腫瘤的發生率顯著增高。癥狀出現多在接塵7～10年以上，但少數也有僅在接塵后1年左右而出現癥狀者。ROS與肺纖維化石棉肺(asbestosis)是長期吸入石棉89ROS與肺纖維化ROS可能通過損傷肺泡上皮細胞,并與TGF、PDGF等活性因子相互作用,激活MAPK(ERKl/2、p38MAPK和JNK)、Akt/PKB、JAK-STAT、核因子JCB等信號通路,活化成纖維細胞,

并調節成纖維細胞向肌纖維細胞的轉化,使其分泌膠原蛋白增多,引起細胞外基質沉積,同時促使肺泡上皮細胞向間質細胞轉化等途徑,參與肺纖維化的形成。ROS與肺纖維化ROS可能通過損傷肺泡上皮細90LOREMIPSUMDOLOR近年來的研究已經證實了氧化應激作為肺纖維化分子基礎中的重要作用,ROS在動物模型乃至人的IPF發展過程中都起決定性作用。.IPF患者體內正常的氧化∕抗氧化平衡狀態已被破壞,患者肺中的抗氧化物質含量明顯減少，同時纖維病變的上皮損傷與肺內高水平的過氧化物有關,氧化應激還可誘導和維持IPF患者成纖維細胞的表型,促進纖維化的發生。LOREMIPSUMDOLOR近年來的研究已經證實了氧91ROS和纖維化疾病百度課件92ROS和纖維化疾病百度課件93ROS與心肌纖維化心肌纖維化(myocardialfibrosis)是指心肌組織中膠原纖維過量沉積,各型膠原比例失調以及排列紊亂。ROS與心肌纖維化心肌纖維化(myocardialfib94ROS與胰腺纖維化胰腺纖維化(pancreaticfibrosis)是由于腺泡損傷壞死,隨后的炎癥反應、巨噬細胞系統激活、血小板聚集、生長因子釋放、ROS生成從而激活胰星狀細胞導致的細胞外基質增多、細胞降解所引起的。ROS與胰腺纖維化胰腺纖維化(pancreaticfib95

Fibroblasts

asmajorextracellularmatrix(ECM)producers.

成纖維細胞可來源于不同的細胞，如血管平滑肌細胞、周細胞、纖維細胞、內皮細胞和上皮細胞或常駐成纖維細胞。根據它們的起源，這些細胞經歷分化、極化、上皮間質轉化（EMT）或內皮細胞向間充質轉化（EndoMT）。形成的肌成纖維細胞顯示出增加基質蛋白的合成，有助于過度的ECM沉積和纖維化。

Fibroblasts

asmajorextrace96

Feed-forwardandfeed-backeventswhereROScancontributetofibrosis.

感染、損傷、有毒化學物質、藥物以及輻射（UV、電離）可導致ROS的形成。ROS可能直接或間接通過增強炎癥導致纖維化。纖維化本身可以反饋到ROS的形成或促進細胞因子和生長因子的產生，這些因子和生長因子也有助于ROS的產生。在正常情況下（非纖維性反應），ROS短暫誘導炎癥之后是組織再生。

Feed-forwardandfeed-backe97

GenerationofROSandactionofantioxidantenzymes

.

GenerationofROSandaction98

EMT上皮間質轉化

EMT上皮間質轉化

99

InvolvementofROSin

TGF-?

mediatedfibrosis

InvolvementofROSin

TGF-?

m100

InvolvementofROSin

TGF-?

mediatedfibrosis

InvolvementofROSin

TGF-?

m101

InterconnectionofROSwithmiRNAexpressionand

epigeneticmodifications

InterconnectionofROSwith102

Hypotheticalmodelofenvironmentalstress/oxidantinducedpulmonaryfibrosis

Hypotheticalmodelofenviro103Nrf-2andFibrosisNrf-2andFibrosis104文獻報告Nrf-2andFibrosis文獻報告Nrf-2andFibrosis105文獻報告文獻報告106文獻報告文獻報告10