目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性評價要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA中國糖尿病人群巨大：患病率達11.6%

2013年9月4號JAMA研究發表的寧光教授牽頭的中國糖尿病人群現狀研究顯示，中國成年人群的糖尿病總體發病率估計為11.6%，診斷率只有3.4%；男性發病率為12.1%，女性為11.0%，成年人的前期轉化糖尿病發病率為50.1%：男性為52.1%，女性為48.1%。在所有的糖尿病患者中，只有25.8%接受了治療，而接受治療的患者中只有39.7%的人的血糖得到了適當的控制。PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults.YuXu,etc.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59中國糖尿病人群巨大：患病率達11.6%2013多項指南明確T2DM患者存在CV風險心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因4國家膽固醇教育計劃成人治療組III(NCEPATPIII)指南，將T2DM列為MI同等的心血管疾病風險1美國心臟病協會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)心血管疾病預防指南也認為糖尿病患者與既往CHD患者的心血管疾病風險相當2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-391Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-2473中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南2010多項指南明確T2DM患者存在CV風險心血管疾病是2型糖尿病的CampbellPT,etal.DiabetesCare.

2012;35(9):1835-44.心血管疾病是2型糖尿病患者首要的死亡原因一項納入1053831位成人的前瞻性隊列研究，其中糖尿病患者52655例。隨訪26年，評估糖尿病與其特定原因死亡率的關系。隨訪26年間，糖尿病死亡人數達38559例。死亡原因調查結果顯示：心血管疾病導致的死亡占糖尿病全因死亡的50.45%，是糖尿病患者首要的死亡原因。CampbellPT,etal.DiabetesC2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

重視糖尿病患者的全面管理-注重CVD風險因素的控制血糖CVD風險因素(血壓、血脂)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

重視糖尿2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

選擇降糖治療時需要考慮的因素Attributesofmedicationsthataffecttheirchoiceinclude:riskofinducinghypoglycemia,riskofweightgain,easeofuse,cost,andsafetyimpactofkidney,heart,orliverdisease.選擇降糖藥物選擇考慮的因素包括：低血糖風險體重增加風險使用方便性價格安全性(腎臟、心臟、肝臟疾病)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

選擇降糖人類探索降糖藥與心血管風險的探索從未停止腳步2004年ProACTIVE研究：吡咯列酮組vs安慰劑

無心血管獲益；心衰發生率增加ADVANCE研究：強化治療組(格列齊特緩釋片為基礎的降糖方案)

vs標準治療組(無格列齊特緩釋片的其他降糖方案)；大血管事件無明顯獲益；僅為血管事件獲益（腎臟病變）ACCORD研究：強化治療組vs標準治療組心血管風險未減少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲雙胍vs.傳統治療

(如,單獨飲食控制)復合大血管事件，MI和全因死亡明顯獲益；卒中和周圍血管疾病無明顯獲益二甲雙胍vs.強化治療(如,磺脲類和胰島素)心血管事件無明顯獲益VADT研究：強化治療組

vs標準治療組大血管事件無差別2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰島素組

vs標準治療組Cv事件發生率沒有明顯差異SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.HanefeldM.

onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.

DiabetMed.

2012.27(2)175-80.人類探索降糖藥與心血管風險的探索從未停止腳步2004年Pro目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性評價要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDANissenSE.NEnglJMed.2007;356(24):2457-71.羅格列酮風波引發對降糖藥物心血管安全性的關注2007年7月30日，FDA召開專家咨詢委員會，確認羅格列酮可能會增加心肌梗死和心血管死亡風險？2010年9月23日，FDA聲明應嚴格限制羅格列酮片的使用，僅用于其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者中同日，EMA建議停止羅格列酮及其復方制劑的銷售2010年10月15日，SFDA和衛生部要求加強羅格列酮及其復方制劑的使用管理與對照組相比，羅格列酮組事件發生率的比值比2013年11月25日，FDA顧問委員會重新評估羅格列酮心血管安全性，解除了對羅格列酮的使用限制小結：雖然FDA解除了對羅格列酮的使用限制，但羅格列酮風波引發了對降糖藥物心血管安全性的關注，為此FDA也加強了對降糖藥物心血管安全性的審查NissenSE.NEnglJMed.2007;在2/3期試驗建立獨立委員會以盲法前瞻性地判定心血管事件研究終點納入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急診血運重建等其他終點

試驗的設計和實施應符合未來薈萃分析的要求納入心血管風險較高的患者（包括疾病相對晚期、高齡、有一定程度腎功

能障礙的患者）對照試驗的觀察時間應超過通常的3-6個月，以獲得遠期心血管風險的數

據（例如最短觀察2年）。降糖藥物上市審批改進—2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究準備階段在2/3期試驗建立獨立委員會以盲法前瞻性地判定心血管事件研究結束階段2009年FDA要求申報方提交新藥的重要心血管事件發生率以評估預計風險比。利用2/3期試驗數據進行Meta分析設計大型研究評估安全性RR的95%CI上限結論>1.8不能批準上市1.3-1.8需要進行上市后試驗，證明<1.3<1.3可能沒有必要進行上市后心血管試驗降糖藥物上市審批改進—

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究結束階段2009年FDA要求申報方提交新藥的重要心血管事USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.FDA對T2DM治療藥物進行心血管風險研究要求FDA2008年《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則》,要求T2DM治療藥物進行心血管風險審查，須具有良好的心血管安全性，審查研究須滿足：比須以心血管事件作為獨立的一級終點

必須是隨機、雙盲、安慰劑對照的大樣本研究(RCT)

所有終點事件需要通過獨立評審確認2008年FDA對降糖藥物指導原則USFoodandDrugAdministratio目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDADPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑

對心血管終點繼續探索*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.類別實驗組對照組研究

(NCT編號)研究設計研究人群計劃樣本量預期結束DPP-4酶抑制劑沙格列汀安慰劑SAVOR-TIMI53優效性非劣效>40歲、2型糖尿病患者HbA1c≥6.5%.心血管疾病高風險-確定的心腦血管疾病或多重危險因素*16,4922013西格列汀OAD單藥或聯合治療±胰島素TECOS

非劣效＞50歲、2型糖尿病患者服用穩定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD單藥或聯合治療±胰島素EXAMINE非劣效>18歲、2型糖尿病患者隨機分組前15-90天診斷急性冠狀動脈綜合征54002013利格列汀格列美脲CAROLINA優效性血管疾病，血管疾病相關終末器官損害，≥70歲或≥2個CV危險因素60002018GLP-1受體激動劑利拉魯肽安慰劑LEADER優效性≥50歲；既往CV、腦血管、外周血管疾病或慢性腎衰竭、慢性心衰≥60歲、合并以上情況或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容積的安慰劑安慰劑EXSCEL優效性2型糖尿病患者95002017DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑

對心血管終點繼續探索SAVOR-TIMI53研究

前瞻性沙格列汀心血管事件研究長期、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、IV期臨床試驗評估沙格列汀治療伴心腦血管并發癥高風險*的T2DM患者的有效性和安全性

*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR-TIMI53研究優勢機構權威PI:ItamarRaz

HadassahMedicalOrganisationDeepakBhatt

TIMI人群廣泛全球788個研究中心參加共納入16492例2型糖尿病患者設計嚴謹納入和排除標準研究終點SAVOR-TIMI53研究

前瞻性沙格列汀心血管事件研究SAVOR-TIMI53:國際,多中心的,4期研究北美洲加拿大墨西哥波多黎各美國

太平洋澳大利亞非洲南非中東以色列

南美洲阿根廷巴西智利秘魯

歐洲捷克法國德國匈牙利意大利荷蘭波蘭西班牙瑞典英國

亞洲中國香港臺灣印度俄羅斯聯邦泰國

總共26個國家和地區的788個研究中心1,21.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684;2.MosenzonO,etal.DiabetesMetabResRev.2013;29:417-426.SAVOR-TIMI53:國際,多中心的,4期研究北美SAVOR-TIMI53研究：機構權威Braunwald教授哈佛大學醫學院布萊根婦女醫院心內科主任TIMIStudyGroup全球心血管領域知名獨立學術機構Braunwald教授領銜，糖尿病和心血管兩大學科共同參與

SoricaBM,etal.AmHeartJ.2011;162818-825SAVOR-TIMI53研究：機構權威Braunwald教在糖尿病患者中評估沙格列汀

心血管終點研究（SAVOR）設計重要的次要終點：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不穩定型心絞痛及冠脈血運重建而導致的住院沙格列汀2.5或5mg/日安慰劑每6個月隨訪訪視

最后訪視明確診斷為2型糖尿病N=16492主要終點：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中估計時間~5年

MRF-多重心腦血管危險因素*:3533人

CVD-確診的心腦血管疾病*:12959人隨訪

至少3年隨機化比例：1:1，雙盲根據eGFR給藥所有其他降糖處方由治療醫生決定*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.在糖尿病患者中評估沙格列汀

心血管終點研究（SAVOR）設計臨床研究方案19隨機分組(N=16,492)意向性治療分析人群沙格列汀

(n=8,280)

從未服用研究藥物

0.5%(n=40)

曾中斷服藥

18.4%(n=1,527)安慰劑

(n=8,212)從未服用研究藥物0.5%(n=39)曾中斷服藥

20.8%(n=1,705)

完成研究

97.6% (n=8,078)

未完成研究

2.4% (n=202)失訪

0.2% (n=15)退出

2.3% (n=187)完成研究

97.4% (n=7,998)未完成研究

2.6% (n=214)失訪

0.2% (n=13)退出

2.4% (n=201)ITT:意向性治療;d/c:中斷服藥SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.臨床研究方案19隨機分組沙格列汀(n=8,280)安慰SAVOR研究目的*主要終點使用FDA對于MACE的定義MI:心肌梗死;MACE:主要不良心血管事件;NI:非劣效性SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.評估在現有治療的基礎上增加沙格列汀，是否在CV死亡、非致死性MI，或致死性缺血性卒中復合終點方面不劣于安慰劑。(HR的95%CI上限<1.3)如果達到非劣效性，則進一步檢驗沙格列汀是否優于安慰劑SAVOR研究目的*主要終點使用FDA對于MACE的定義評試驗組與對照組發生心血管事件的相對風險011.52對照組更好試驗組更好1.0RR的95%CI上限結論>1.8不能批準上市1.3-1.8需要進行上市后試驗，證明<1.3<1.3可能沒有必要進行上市后心血管試驗U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf試驗組與對照組發生心血管事件的相對風險011.52對照組更好隨機化：按心血管疾病狀況進行分層隨機SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.確診心血管疾病標準（二級預防）：

40歲確診冠心病，腦血管疾病，周圍血管系統病史多重心血管危險因素標準（一級預防）：

55歲（男性）或

60歲（女性）至少具備其一：血脂異常、高血壓或正在吸煙保證試驗組和對照組的均衡可比！隨機化：按心血管疾病狀況進行分層隨機SciricaBMe隨機化：根據腎功能水平分層隨機為了評估沙格列汀在腎功能不全患者中治療的長期安全性，本研究包括中度或重度腎功能不全的患者SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825eGFR(mL/min)腎功能a>50正常或輕度受損30–50中度受損<30重度受損>300例

患者>800例患者a腎臟病膳食改良試驗公式eGFR,估算腎小球濾過率保證試驗組和對照組的均衡可比！隨機化：根據腎功能水平分層隨機為了評估沙格列汀在腎功能不全患SAVOR-TIMI53研究：設計嚴謹

入組標準SoricaBMetal.AmHeartJ.2011;162818-25確診糖尿病HbA1c≥6.5%且≤12.0%有心血管病史，或無心血管病史，但合并心腦血管疾病多種危險因素aa伴有多種危險因素患者所占比例不超過總試驗人數的25%，確保足夠高風險的患者人群、以達到研究目的心血管疾病標準（二級預防）年齡≥40歲動脈粥樣硬化病史，包括冠心病、腦血管病、周圍血管系統

年齡≥55歲（男性）或60歲（女性）以下危險因素中至少存在一條：血脂異常、高血壓或主動吸煙

多種危險因素標準心腦血管疾病標準入組標準SAVOR-TIMI53研究：設計嚴謹

入組標準Soric各區域入組情況（N=16,492)由于操作模式的相似性，SAVOR研究者將澳大利亞、南非和以色列歸入西歐。MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26各區域入組情況（N=16,492)由于操作模式的相似性，S不同地區的基線HbA1c(3,281)(8,784)(776)(369)(538)(744)(833)(797)(1,526)(2,523)(1,237)(2,722)(4,111)(206)(755)(922)(605)(1,623)患者%8.0%(1.4)8.4%(1.5)7.9%(1.4)8.0%(1.3)8.4%(1.7)7.7%(1.3)平均HbA1c%(SD)MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26不同地區的基線HbA1c(3,281)(8,784)(776不同地區的抗糖尿病藥物使用(6,757)(2,264)(1,953)(858)(1,171)(511)(4,576)(1,364)(885)(937)(823)(567)(4,124)(1,227)(801)(1,152)(733)(211)(883)(361)(156)(189)(122)(55)患者比例，%飲食控制1個口服藥2個口服藥胰島素+/-口服藥MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26不同地區的抗糖尿病藥物使用(6,757)(2,264)(1,SAVOR-TIMI53研究基線數據

CV危險因素MosenzonO,etal.DiabetesMetabResRev.

2013Apr6.doi:10.1002/dmrr.2413CV危險因素病史既往CVD病史多重危險因素(MFR)高血壓N(%)13,431(81.4)10425(80.6%)3006(84.1%)血脂異常N(%)11,688(70.8)9,249(71.5)2,439(68.3)吸煙N(%)2,218(13.4)1,659(12.8)559(15.6)CV病史既往MIN(%)6,233(37.8)6,188(47.9)45(1.3)冠狀動脈導管檢查顯示冠狀動脈狹窄50%>1處N(%)3,696(22.4)3,678(28.5)18(0.5)PCI顯示>1根動脈N(%)4,399(26.7)支架：是N(%)

3,606(21.9)藥物洗脫N(%)2,161(13.1)冠狀動脈旁路移植術>1處N(%)3,930(23.8)既往缺血性卒中N(%)2,090(12.7)2,062(16.0)28(0.8)外周動脈性疾病N(%)1,962(11.9)1,922(14.9)40(1.1)涉及≥2血管床的疾病(CVD、CAD、PAD)N(%)1,459(8.8)1,445(11.2)14(0.4)心衰N(%)2,102(12.7)1,918(14.8)184(5.1)房顫N(%)1,196(7.2)1,008(7.8)188(5.3)SAVOR-TIMI53研究基線數據

CV危險因素Mose同時在新英格蘭雜志在線發表SAVOR研究2013年9月2號在ESC大會公布SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.同時在新英格蘭雜志在線發表SAVOR研究2013年9月2號在SAVOR研究終點：安立澤?具有良好的心血管安全性**2年后的K-M事件發生率.HR:危險比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰劑;Saxa:安立澤?天79838071776178367267731348554920851847安慰劑安立澤?

82128280達到終點的患者(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性終點)P=0.99(優效性終點)安立澤?:7.3%*率/100人-年–3.7安慰劑:7.2%*率/100人-年–3.7SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.與安慰劑比較，安立澤?在2年時不增加主要復合終點風險(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性檢驗;P=0.99優效性檢驗).安立澤?和安慰劑組中預設的亞組間主要終點無差異.SAVOR研究終點：安立澤?具有良好的心血管安全性**2主要復合終點:森林圖對于糖尿病CV終點研究，FDA要求95%置信區間上限<12沙格列汀更好安慰劑更好HR1.00SAVORSupplementalAppendix.FDA.Guidanceforindustry.2008.非劣性0.891.12沙格列汀達到了主要安全性終點-非劣性沙格列汀未達到主要療效終點-優效性1.395%置信區間上限越過1.095%置信區間上限<1.31.12為95%置信區間上限沙格列汀達到了主要安全性終點,證實了與安慰劑相比，在現有治療方案（采用或未采用其他降糖藥物治療）中加入安立澤，不增加包括心血管死亡，非致死性心梗和非致死性缺血性卒中在內的主要復合終點的風險。與安慰劑相比，對于同一復合終點安立澤未達到優效性的主要的療效終點。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.主要復合終點:森林圖對于糖尿病CV終點研究，FDA要求9次要終點:CV死亡,心肌梗死,卒中,UA/HF/冠狀動脈血運重建住院次要終點:CV死亡,心肌梗死,卒中,UA/HF/冠狀動次要復合療效終點各組分終點2-年事件發生率風險比(95%CI)P值沙格列汀(n=8,280)安慰劑(n=8,212)CV死亡269(3.2%)260(2.9%)1.03(0.87-1.22)0.72心梗265(3.2%)278(3.4%)0.95(0.80-1.12)0.52缺血性卒中157(1.9%)141(1.7%)1.11(0.88-1.39)0.38心衰入院289(3.5%)228(2.8%)1.27(1.07-1.51)0.007冠脈血運重建入院423(5.2%)459(5.6%)0.91(0.80-1.04)0.18不穩定型心絞痛入院97(1.2%)81(1.0%)1.19(0.89-1.60)0.24SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.復合次要終點中的一項：心衰住院在沙格列汀組發生率高于安慰劑組心血管死亡中，心衰引起的死亡兩組間無差異(沙格列汀44[0.5%]和安慰劑組40[0.5%])次要復合療效終點各組分終點2-年事件發生率風險比P值沙格列汀心血管死亡原因

沙格列汀

安慰劑

n(%)* n(%)* 類型

(N=8,280) (N=8,212) HR(95%CI) Pvalue任何心血管死亡

269(3.2) 260(2.9) 1.03(0.87-1.22) 0.72

心衰

44(0.5) 40(0.5)

急性心肌梗死

23(0.3) 19(0.2)

腦血管病

22(0.3) 35(0.4)

心臟性猝死

131(1.6) 109(1.3)

其他

14(0.2) 15(0.2)

推測的CV死亡

35(0.4) 42(0.4) *事件發生率2年后呈現SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.心血管死亡原因 沙格列汀 安慰劑 非心血管死亡原因

沙格列汀

安慰劑

n(%)* n(%)* 類型

(N=8,280) (N=8,212) HR(95%CI) Pvalue 非心血管死亡

151(1.7) 118(1.3) 1.27(1.00-1.62) 0.051

意外

11(0.1) 5(0.1)

胃腸道相關

1(0.02) 4(0.05)

出血

8(0.09) 3(0.04)

肝病

3(0.04) 4(0.04)

感染

46(0.5)28(0.3)

惡性腫瘤53(0.6)58(0.6)

肺功能衰竭13(0.2) 8(0.1)

腎衰10(0.1) 5(0.1)

自殺

1(0.01) 2(0.2)

其他

5(0.07) 1(0.01)

*事件發生率2年后呈現SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.非心血管死亡原因 沙格列汀 安慰劑 n(%)* n(SAVOR研究中的血糖控制在同時應用其它降糖藥并進行劑量滴定時，兩組的血糖控制均良好

兩組人群都要求調整劑量進行血糖控制，避免因為血糖差異過大帶來的心血管獲益與安慰劑相比，沙格列汀治療2年HbA1c自基線的持續下降更顯著（沙格列汀vs安慰劑：-0.5%vs-0.2%;P<0.001*）

SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684SAVOR研究中的血糖控制在同時應用其它降糖藥并進行劑量滴定HbA1c隨治療時間的變化HbA1c(%)P<0.001P<0.001采用探索性分析方法評估結果,與安慰劑相比，沙格列汀組持續2年HbA1c自基線（8.0%）顯著降低(-0.5%vs-0.2%)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.HbA1c隨治療時間的變化HbA1c(%)P<0.001治療結束時達標率：HbA1c<7%患者比例

(%)P<0.001沙格列汀安慰劑采用探索性分析方法評估結果,與安慰劑組相比，治療終點時沙格列汀組有更多患者達到HbA1c<7%SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.治療結束時達標率：HbA1c<7%患者比例(%)P<0.藥物劑量上調或新降糖藥物的添加沙格列汀組更少患者需要加藥或者上調藥物劑量,或者需要起始胰島素治療大于3個月醫療人員基于當地治療指南對其他2型糖尿病或心血管疾病治療藥物的使用有自主決定權

(包括加藥，停藥，或調整其他降糖藥的劑量).。DPP-4抑制劑和GLP-1激動劑

是唯一不能伴隨使用的藥物患者

比例(%)加藥/劑量上調起始胰島素治療大于3個月P<0.001P<0.001SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.藥物劑量上調或新降糖藥物的添加沙格列汀組更少患者需要加藥或者SAVOR研究安全性終點：

胰腺炎和胰腺癌SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684終點患者比例

(%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰劑(n=8,212)任何胰腺炎*0.3%0.3%0.77急性

(確診或可疑)0.3%0.2%0.42急性

(確診)0.2%0.1%0.17急性(可疑)0.1%0.1%0.79慢性<0.1%0.1%0.18胰腺癌5120.095胰腺炎案例均獨立裁定，沙格列汀和安慰劑組無差異(兩組0.3%;P=0.77).沙格列汀組觀察到的胰腺癌發生率(5例)與安慰劑組(12例;）相似（P=0.095).*患者可能有多種事件發生SAVOR研究安全性終點：

胰腺炎和胰腺癌SciricaSAVOR研究預先設定的安全性終點:

低血糖SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684低血糖發生率沙格列汀（n=8280）安慰劑（n=8212）P值任何低血糖*15.3%13.4%<0.001輕度?14.2%12.5%0.002重度?2.1%1.7%0.047因低血糖住院0.6%0.5%0.33基線時許多患者已經使用已知可導致低血糖的藥物,包括胰島素(41.4%)和磺脲類(40.2%)研究過程中持續伴隨藥物的使用沙格列汀組有更多患者報告至少發生一次的低血糖事件因低血糖入院的情況少見，且兩組無差異*患者可能有多種事件發生?重度低血糖：需在第三方協助下干預?輕度低血糖：患者有癥狀，但在攝入碳水化合物30分鐘內可自行恢復，或血糖水平<54mg/dL，不論癥狀SAVOR研究預先設定的安全性終點:

低血糖SciricaSAVOR研究其它預設的安全性終點SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684沙格列汀（n=8280）安慰劑（n=8212）P值血小板減少癥0.7%0.8%0.36淋巴細胞減少癥0.6%0.5%0.40嚴重感染7.1%7.0%0.78機會感染0.3%0.4%0.06超敏反應1.1%1.1%0.82骨折2.9%2.9%1.00皮膚反應2.8%2.8%0.81腎功能異常?5.8%5.1%0.04癌癥3.9%4.4%0.15所有肝功能異常0.7%0.8%0.28其它預先設定的安全性終點沙格列汀和安慰劑組的血小板減少、淋巴細胞減少、感染、癌癥、過敏反應或皮膚反應、骨折，或肝功能異常發生率相似沙格列汀和安慰劑治療，確定的腎功能事件相似，(肌酐倍增，開始透析，腎移植或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰劑：2.2%vs2.0%;P=0.46])*卡方檢驗或精確檢驗.?肌酐水平增加一倍，終末期腎臟疾病（如透析或腎移植）和/或急性腎衰SAVOR研究其它預設的安全性終點SciricaBM,eSAVOR研究小結1:主要和次要復合終點主要復合終點(療效及安全性)與安慰劑相比，沙格列汀在2年時不增加包括非致死性心肌梗死、非致死性缺血性腦卒中或心血管死亡的主要復合終點的風險(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性檢驗;P=0.99優效性檢驗)次要復合終點(療效)與安慰劑相比，沙格列汀在2年時不增加次要復合終點—MACE+住院*—的風險(12.8%vs12.4%;P=0.66)次要復合終點的一個組分，心衰住院，在沙格列汀組發生率高于安慰劑組在心血管死亡中,心衰死亡率無組間差異(沙格列汀組44[0.5%]，安慰劑組40[0.5%])*MACE(主要冠脈不良事件)加住院定義為:心梗,缺血性卒中,或心血管死亡加以下任一原因住院的情況：心衰,冠脈血運重建,不穩定型心絞痛.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684SAVOR研究小結1:主要和次要復合終點主要復合終點(療效及SAVOR研究終點小結2:安全性終點次要安全性終點:預設不良事件胰腺炎案例均獨立裁定，沙格列汀和安慰劑組無差異(兩組0.3%;P=0.77)惡性腫瘤總體發生率無組間差異,沙格列汀組觀察到的胰腺癌發生率低于安慰劑組其它預設的安全性終點(血小板減少癥,淋巴細胞減少癥,感染,癌癥,過敏或皮膚反應,骨折,或肝功能異常)發生率無組間差異沙格列汀組腎功能異常發生率高于安慰劑組(分別為5.8%vs5.1%,P=0.04)判定的腎臟事件發生率無組間差異(肌酐倍增,開始透析治療,腎移植,或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰劑：2.2vs2.0%;P=0.46]).其他安全性終點沙格列汀組有更多患者報告至少發生一次的低血糖事件基線時許多患者已經使用已知可導致低血糖的藥物,包括胰島素(41.4%)和磺脲類(40.2%)研究過程中持續伴隨藥物的使用SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684SAVOR研究終點小結2:安全性終點次要安全性終點:預設不SAVOR研究總結SAVOR-TIMI53研究顯示，沙格列汀與安慰劑相比：不增加CV死亡、心肌梗死或缺血性卒中的風險顯著改善血糖控制胰腺炎和胰腺癌的發生率與安慰劑相似增加低血糖風險,但不增加低血糖住院風險SAVOR研究總結SAVOR-TIMI53研究顯示，沙格SAVOR研究啟示這是迄今最大樣本量的，設計執行良好的研究來證實腸促胰素藥物的心血管安全性和總體的安全性（包括特別關注的不良反應）SAVOR研究證實了安立澤安立澤?在病程長，A1c水平廣泛，各種降糖藥物聯用，合并心血管疾病和其他合并疾病患者中的總體安全性.滿足了FDA/EMA對降糖藥物CVD安全性的要求在IIb/III期臨床研究資料的基礎上，是一個迄今為止最大樣本量的Ⅳ期RCT試驗，證據等級級別高SAVOR研究啟示這是迄今最大樣本量的，設計執行良好的研究目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA第一個人胰島素合成并應用于臨床第一個磺脲類藥物——磺胺丁脲應用于臨床第一個α—糖苷酶抑制劑上市第一個GLP—1類似物上市研制出第一個口服降糖藥物——癸烷雙胍第一個雙胍類藥物——苯乙雙胍應用于臨床第一個格列酮類藥物——曲格列酮上市第一個DPP-4抑制劑上市1922年1955年1959年1926年1990s2005年1997年2007年二十世紀二十一世紀糖尿病治療藥物在不斷進步第一個人胰島素合成并應用于臨床第一個磺脲類藥物——磺胺丁脲應循證醫學引起指南的制定和更新EDIC：早期強化降糖明顯獲益2003CDS指南強調強化降糖ADA指南：強化降糖，個體化降糖199319982000200220042006200820102012DECODE：餐后血糖的意義DECODA餐后血糖的意義IDF：餐后血糖指南NICESugar強化降糖的風險ADA與EASD共識：強化降糖，個體化降糖ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS10FOLLOWUPDCCT/UKPDS/KUMAMOTO:強化降糖減少血管并發癥IDF、CDS：血糖控制范圍放寬2005ADA指南、IDF指南強調強化降糖AACE2013SAVOR……CVD安全性循證醫學引起指南的制定和更新EDIC：2003CDS指南AD

ADA艾塞那肽體重減輕，昂貴，經驗很少2006200920122013ADA由于臨床數據有限DPP-4抑制劑僅作為特定患者的特定選擇ADA/EASD共識GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑與傳統藥物均為二線藥物的選擇IDF餐后高血糖指南

新型降糖藥物DDP-4抑制劑和GLP-1衍生物顯著降低餐后血糖漂移和HbA1c20072011IDF的T2DM指南DDP-4i為二線選擇，GLP-1受體激動劑為三線選擇AACE指南：GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑為僅次于二甲雙胍的優選藥物；綠色標識——副作用很少或可能有益腸促胰素在指南地位的歷史變遷ADA2006200920122013ADAADA/EA2010《CDS指南》將DPP4藥物列為二線備選2010《中國2型糖尿病防治指南》2010《CDS指南》將DPP4藥物列為二線備選2010《中*所列藥物順序為建議的使用順序**基于3期臨床試驗數據

圖例

=很少不良反應或

可能獲益慎用如果治療3個月還沒達到目標，則采用3藥治療如果治療3個月還沒達到目標，或采取強化胰島素治療如果連續3個月A1c>6.5%則加另1種藥物（雙藥治療）記錄A1c<7.5%記錄A1c≥7.5%記錄A1c>9.0%單藥治療*雙藥治療*三藥治療*無癥狀有癥狀雙藥治療三藥治療胰島素±其他藥物加或強化胰島素治療疾病進展改變生活方式（包括藥物輔助減肥）2013

AACE立場聲明:

DPP-4抑制劑作為單藥和聯合治療的一線藥物*所列藥物順序為建議的使用順序部分口服降糖藥研究人群研究名稱RCT入組人群是否以心血管事件作為主要終點安立澤?12型糖尿病合并心血管疾病和多重危險因素患者*SAVOR是16492是二甲雙胍22型糖尿病合并肥胖UKPDS34否342否吡格列酮32型糖尿病合并心血管疾病PROactive是5238是羅格列酮42型糖尿病RECORD是4447是阿格列汀52型糖尿病合并ACS患者EXAMINE是5380是磺脲類藥物2型糖尿病薈萃分析

——否安立澤?：迄今最大樣本量、最多樣化人群心血管安全性研究驗證的2型糖尿病藥物部分口服藥在2型糖尿病病人中心血管安全性研究概覽*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡部分口服研究人群研究名稱RCT入組人群是否以心血管事件安立澤?-2型糖尿病合并心腦血管高危風險*患者的優選安立澤兼顧強效降糖1、低血糖風險低1，心血管安全性好2三大優勢，滿足了2型糖尿病藥物選擇的三個重要的因素，

更是2型糖尿病合并心腦血管高危風險*患者的優選1.G?keB,etal.IntJClinPract.2010,64(12):1619-31.2。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡安立澤?安立澤兼顧強效降糖1、低血糖風險低1，心血管安全性好總結*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.總結*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、簡明處方信息【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片

商品名稱：安立澤?/Onglyza?【適應癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。【用法用量】口服，推薦劑量5mg，每日一次，服藥時間不受進餐影響。其它用法用量請詳見說明書。【不良反應】常見的不良反應包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等（不考慮研究者評估的因果關系）上市后經驗：在本品的上市后使用過程中有以下不良反應的報告：超敏反應（包括速發過敏反應、血管性水腫、剝脫性皮膚損害）（參見禁忌和注意事項），急性胰腺炎（參見重要的使用限制和注意事項）。由于這些不良反應是自發報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關系。其它不良反應請詳見說明書。【禁忌】對本品有嚴重超敏反應史（例如速發過敏反應、血管性水腫或剝脫性皮膚損害）的患者（參見注意事項和不良反應）。【注意事項】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進行沙格列汀與胰島素聯用的研究。沙格列汀用于中或重度腎功能不全的患者推薦進行單劑量調整。本品用于重度腎功能不全的患者應謹慎，并且不推薦用于需要進行血液透析的終末期腎病患者。沙格列汀用于中度肝功能受損患者需謹慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者。如果疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。在開始本品治療后，應謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應立即停用本品，并且進行恰當的處理。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發生的風險。尚未在孕婦中開展充分且良好對照的研究，不推薦孕婦使用。尚未在兒童患者中開展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應用。不推薦單純根據年齡來調整用藥劑量。由于沙格列汀及其活性代謝部分通過腎臟清除，而老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時應根據腎功能慎重選擇用藥劑量。與CYP3A4/5強抑制劑合用時，應將沙格列汀劑量限制在2.5mg。其它注意事項請詳見說明書。

僅供醫藥專業人士參考，詳細處方資料備索簡明處方信息【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片商品名稱謝謝！謝謝！目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性評價要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA中國糖尿病人群巨大：患病率達11.6%

2013年9月4號JAMA研究發表的寧光教授牽頭的中國糖尿病人群現狀研究顯示，中國成年人群的糖尿病總體發病率估計為11.6%，診斷率只有3.4%；男性發病率為12.1%，女性為11.0%，成年人的前期轉化糖尿病發病率為50.1%：男性為52.1%，女性為48.1%。在所有的糖尿病患者中，只有25.8%接受了治療，而接受治療的患者中只有39.7%的人的血糖得到了適當的控制。PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults.YuXu,etc.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59中國糖尿病人群巨大：患病率達11.6%2013多項指南明確T2DM患者存在CV風險心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因4國家膽固醇教育計劃成人治療組III(NCEPATPIII)指南，將T2DM列為MI同等的心血管疾病風險1美國心臟病協會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)心血管疾病預防指南也認為糖尿病患者與既往CHD患者的心血管疾病風險相當2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-391Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-2473中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南2010多項指南明確T2DM患者存在CV風險心血管疾病是2型糖尿病的CampbellPT,etal.DiabetesCare.

2012;35(9):1835-44.心血管疾病是2型糖尿病患者首要的死亡原因一項納入1053831位成人的前瞻性隊列研究，其中糖尿病患者52655例。隨訪26年，評估糖尿病與其特定原因死亡率的關系。隨訪26年間，糖尿病死亡人數達38559例。死亡原因調查結果顯示：心血管疾病導致的死亡占糖尿病全因死亡的50.45%，是糖尿病患者首要的死亡原因。CampbellPT,etal.DiabetesC2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

重視糖尿病患者的全面管理-注重CVD風險因素的控制血糖CVD風險因素(血壓、血脂)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

重視糖尿2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

選擇降糖治療時需要考慮的因素Attributesofmedicationsthataffecttheirchoiceinclude:riskofinducinghypoglycemia,riskofweightgain,easeofuse,cost,andsafetyimpactofkidney,heart,orliverdisease.選擇降糖藥物選擇考慮的因素包括：低血糖風險體重增加風險使用方便性價格安全性(腎臟、心臟、肝臟疾病)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.2013美國臨床內分泌醫師協會(AACE)指南中，

選擇降糖人類探索降糖藥與心血管風險的探索從未停止腳步2004年ProACTIVE研究：吡咯列酮組vs安慰劑

無心血管獲益；心衰發生率增加ADVANCE研究：強化治療組(格列齊特緩釋片為基礎的降糖方案)

vs標準治療組(無格列齊特緩釋片的其他降糖方案)；大血管事件無明顯獲益；僅為血管事件獲益（腎臟病變）ACCORD研究：強化治療組vs標準治療組心血管風險未減少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲雙胍vs.傳統治療

(如,單獨飲食控制)復合大血管事件，MI和全因死亡明顯獲益；卒中和周圍血管疾病無明顯獲益二甲雙胍vs.強化治療(如,磺脲類和胰島素)心血管事件無明顯獲益VADT研究：強化治療組

vs標準治療組大血管事件無差別2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰島素組

vs標準治療組Cv事件發生率沒有明顯差異SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.HanefeldM.

onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.

DiabetMed.

2012.27(2)175-80.人類探索降糖藥與心血管風險的探索從未停止腳步2004年Pro目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性評價要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDANissenSE.NEnglJMed.2007;356(24):2457-71.羅格列酮風波引發對降糖藥物心血管安全性的關注2007年7月30日，FDA召開專家咨詢委員會，確認羅格列酮可能會增加心肌梗死和心血管死亡風險？2010年9月23日，FDA聲明應嚴格限制羅格列酮片的使用，僅用于其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者中同日，EMA建議停止羅格列酮及其復方制劑的銷售2010年10月15日，SFDA和衛生部要求加強羅格列酮及其復方制劑的使用管理與對照組相比，羅格列酮組事件發生率的比值比2013年11月25日，FDA顧問委員會重新評估羅格列酮心血管安全性，解除了對羅格列酮的使用限制小結：雖然FDA解除了對羅格列酮的使用限制，但羅格列酮風波引發了對降糖藥物心血管安全性的關注，為此FDA也加強了對降糖藥物心血管安全性的審查NissenSE.NEnglJMed.2007;在2/3期試驗建立獨立委員會以盲法前瞻性地判定心血管事件研究終點納入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急診血運重建等其他終點

試驗的設計和實施應符合未來薈萃分析的要求納入心血管風險較高的患者（包括疾病相對晚期、高齡、有一定程度腎功

能障礙的患者）對照試驗的觀察時間應超過通常的3-6個月，以獲得遠期心血管風險的數

據（例如最短觀察2年）。降糖藥物上市審批改進—2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究準備階段在2/3期試驗建立獨立委員會以盲法前瞻性地判定心血管事件研究結束階段2009年FDA要求申報方提交新藥的重要心血管事件發生率以評估預計風險比。利用2/3期試驗數據進行Meta分析設計大型研究評估安全性RR的95%CI上限結論>1.8不能批準上市1.3-1.8需要進行上市后試驗，證明<1.3<1.3可能沒有必要進行上市后心血管試驗降糖藥物上市審批改進—

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究結束階段2009年FDA要求申報方提交新藥的重要心血管事USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.FDA對T2DM治療藥物進行心血管風險研究要求FDA2008年《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則》,要求T2DM治療藥物進行心血管風險審查，須具有良好的心血管安全性，審查研究須滿足：比須以心血管事件作為獨立的一級終點

必須是隨機、雙盲、安慰劑對照的大樣本研究(RCT)

所有終點事件需要通過獨立評審確認2008年FDA對降糖藥物指導原則USFoodandDrugAdministratio目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDA對降糖藥物心血管安全性要求3SAVOR研究設計、基線、結果4SAVOR研究對臨床實踐的指導意義目錄1CV風險評估是評價T2DM降糖藥物的重要因素2FDADPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑

對心血管終點繼續探索*SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.類別實驗組對照組研究

(NCT編號)研究設計研究人群計劃樣本量預期結束DPP-4酶抑制劑沙格列汀安慰劑SAVOR-TIMI53優效性非劣效>40歲