第二節抗膽堿藥

Anticholinergicdrugs膽堿受體拮抗劑作用

－－阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療

－－膽堿能神經系統過度興奮造成的病理狀態抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性M膽堿受體拮抗劑神經節阻斷劑（N1）神經肌肉阻斷劑（N2）神經節阻斷劑在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1膽堿受體

－－穩定突觸后膜，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞

－－降低血壓治療重癥高血壓（見“心血管系統藥物”）神經肌肉阻斷劑與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合

－－阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞

－－骨骼肌松弛作用

－－（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥一、M受體拮抗劑分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物

硫酸阿托品

合成M受體拮抗劑

溴丙胺太林歷史歷史悠久的藥物（毒物）

－－顛茄

－－曼陀羅

－－莨菪（天仙子）1831年分離1880年闡明結構硫酸阿托品AtropineSulphate

具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。莨菪烷（Tropine）椅式構象船式構象有兩個手性碳原子C-1和C-5，但由于內消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內消旋也無旋光性。莨菪堿（－）－莨菪堿（天仙子胺）

－－即（－）－莨菪酸與莨菪醇形成的酯外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體

－－莨菪堿在分離提取過程中極易消旋化抗膽堿活性主要來自S（－）－莨菪堿托品酸的立體化學托品酸在分離提取過程中極易發生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍。抗膽堿活性主要來源于S(－)－莨菪堿左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。Atropine全合成理化性質1.堿性2.水解性3.鑒別反應阿托品水解性堿性時易水解

－－成莨菪醇和消旋莨菪酸

－－遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩定

－－pH3.5～4.0最穩定鑒別反應1.Vitali反應2.重鉻酸鉀氧化3.生物堿顯色劑和沉淀劑阿托品的半合成類似物

溴甲阿托品

異丙托溴銨atropinemethobromideipratropiumbromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進入中樞神經系統，分別用于消化系統和呼吸系統短時作用藥，用于眼科散瞳東莨菪堿的類似物甲溴東莨菪堿氧托溴胺丁溴東莨菪堿噻托溴胺2.合成M受體拮抗劑藥理作用廣泛，常引起多種不良反應對阿托品結構改造的目標

－－尋找選擇性高、作用強、毒性低

－－具有新適應癥的合成抗膽堿藥藥效基本結構：氨基乙醇酯酰基上的大基團：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結構通式阿托品合成M受體拮抗劑的構效關系R1和R2為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。但環狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨

奧芬溴銨合成M受體拮抗劑的構效關系X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或將X去掉且R3為甲酰胺氨基酰胺類合成M受體拮抗劑的構效關系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環。環取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。M膽堿受體拮抗劑的共同特征分子一端有正離子基團另一端為較大的環狀基團兩者被一個一定長度的結構單元連接特定位置上的羥基，增加與受體的結合M受體拮抗劑與激動劑的比較通過含氮的正離子部分與受體的負離子部位結合分子中其它部分與受體附加結合產生拮抗性與激動性的區別代表藥物：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小；外周抗M膽堿作用較強，神經節阻斷作用弱。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。溴丙胺太林的合成3.M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕

otenzepad喜巴辛himbacineM2

，竇性心動過緩，心傳導阻滯M受體亞型選擇性拮抗劑索利那新solifenacin達非那新darifenacinM3

，治療尿頻、尿失禁咪達那新

imidafenacin二、N受體拮抗劑N受體的結構及功能：神經節阻斷劑，在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1受體，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，現多被其他降壓藥取代。神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。琥珀酰膽堿用于氣管插管、氣管鏡、食管鏡等短時的小手術，也可作全麻時的輔助藥，使在較淺麻醉下骨骼肌完全松弛，從而減少全麻藥的用量，以提高外科手術的安全性。肌松藥在臨床麻醉中的作用麻醉的深度達三期一級時，肌肉張力正常；達三期二級時，開始松弛；只有達到三期三級時，方可顯著地松弛，以滿足氣管插管的需要；而深達三期四級時，才能完全松弛。避免了深全麻帶來的危害，擴大了對麻醉藥的選擇，提高了控制呼吸的質量。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉。右旋氯筒箭毒堿第一個非去極化型肌松藥，作用較強

－－全麻輔助用藥、胸腹部手術和氣管插管等-——麻痹呼吸肌注射液多用于腹部外科手術

－－重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用

－－應用前須做好急救準備合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。結構特點分子內對稱雙季銨結構季銨氮原子的位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連接阿曲庫銨的主要代謝方式a:Hofmann消除反應b:酯水解反應軟藥藥物在完成治療作用后，按預先規定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性，這類藥物被成為“軟藥”。避免對肝、腎酶代謝的依賴性解決了蓄積中毒的問題阿曲庫銨的同型藥物Atracurium分子結構中有4個手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺順阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacuriumchloride）和米庫氯銨（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），維持長（90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（2~4min），維持短（12~18min），為一短效藥物。兩者均較安全。泮庫溴銨PancuroniumBromide結構中環A和環D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結構片段，屬于雙季銨結構的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（4~6min），持續時間（120~180min），無神經節阻滯作用，不促進組