2017-12-201GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略

日期：2017年12月20日2018最新解讀2017-12-201GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預2017-12-282017-12-2022017-12-20

1998年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)全球創議(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD)啟動，其目標是根據已發表的最佳研究結果制定慢阻肺的管理推薦。第1版于2001年發布，2006年和2011年分別根據已發表的研究進行了全面修訂。2015—2016年，GOLD科學委員會發現，關于慢阻肺的病理生理、診斷、評估及治療方法有較多的新內容出現，因此需要進行全面修訂。GOLD2018檢索了2016年1月至2017年7月發表的文章，新增42篇，其中有5篇來自中國學者的研究，于2017年11月15日世界慢阻肺日發布。

原文142頁，英文版，對于臨床學習也有一定壓力，據此，本文對其進行翻譯解析，重要更新內容進行簡介和解讀，供同行快速領會。

關于2018年更新的全球策略前言2017-12-282017-12-2022017-12-23慢阻肺預防和維持治療證據

03慢阻肺急性加重期管理

04小結05目錄CONTENTS2018年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略解讀

定義與概述

01慢阻肺診斷與評估

023慢阻肺預防和維持治療證據03慢阻肺急性加重期管理04小2017-12-282017-12-2042017-12-2001定義與概述2017-12-282017-12-2042017-12-21.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響

認識慢阻肺的危險因素有助于采取一級預防措施干預其發生。生命早期不良接觸史和成年吸煙是影響慢阻肺發生的危險因素。GOLD2018引用了英國醫學研究委員會國家衛生與發展調查隊列研究，觀察成年吸煙是否與生命早期不良接觸史(嬰兒期呼吸道感染、父親從事體力勞動、生命早期家庭居住環境擁擠、大氣污染)協同影響肺功能下降。5定義與概述1.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響認識慢1.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響該隊列研究自1946年3月同一周出生的人群開始入組，共5362例，經過近70年的隨訪，約2172例納入分析。研究發現，與不吸煙者比較，吸煙者與嬰兒期呼吸道感染協同交互作用，使患者在43歲時的第一秒用力呼氣容積(FEV1)下降108.2ml，吸煙與生命早期家庭居住環境擁擠協同作用，使FEV1下降89.2ml;同時，吸煙會加速FEV1的下降。這項研究進一步解釋了為何吸煙者肺功能下降存在異質性，也有助于識別易發生慢阻肺的危險人群。

6定義與概述1.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響該隊列研2.大氣顆粒物污染與慢阻肺

越來越多的中國研究被GOLD作為循證醫學證據收錄。GOLD2018增加了2項來自中國學者關于大氣顆粒物污與慢阻肺患病率、住院率及病死率的研究。

1.來自中國廣州呼吸疾病研究所冉丕鑫教授團隊的一項橫截面研究發表于Thorax。在廣東四城市，采用多階段整群抽樣方法，研究大氣顆粒物水平與慢阻肺患病率的相關性。PM2.5每增加10μg/mm3，FEV1下降26ml，用力肺活量(FVC)下降28ml，FEV1/FVC下降0.09%。PM10每增加10μg/mm3，FEV1下降14ml，FVC下降16ml，FEV1/FVC下降0.024%。需要進一步研究大氣顆粒物不同成分的易感性、個體暴露差異以及引起慢阻肺發生的病理機制。

7定義與概述2.大氣顆粒物污染與慢阻肺越來越多的中國研究被GOLD作為2.大氣顆粒物污染與慢阻肺上海肺科醫院徐金富教授團隊一項研究發表于Chest。該研究納入12項關于短期暴露PM2.5與慢阻肺急性加重住院率的研究，6項關于短期暴露PM2.5與慢阻肺病死率的研究。

Meta分析結果表明，PM2.5每增加10μg/m3，慢阻肺住院率增加3.1%(95%CI：1.6%～4.6%)，病死率增加2.5%(95%CI：1.5%～3.5%)。需要進一步研究二者因果關系以及PM2.5促進慢阻肺急性加重的發病機制。

8定義與概述2.大氣顆粒物污染與慢阻肺上海肺科醫院徐金富教授團隊一項研究3、慢阻肺發病機制與病理生理

氣道炎癥在慢阻肺發病機制中發揮重要作用，小氣道黏膜表面免疫屏障對于維持內環境穩定發揮重要作用。肺氣腫可以促進血管結構紊亂，但血管內皮功能紊亂及病理改變是否可以發生于肺氣腫之前，CT肺灌注成像檢查有助于明確這一問題。即使是輕度慢阻肺或易患肺氣腫的吸煙者，其肺部微血管血流也會出現顯著異常，并隨疾病進展而惡化。這項檢查將有助于區分哪些患者容易發生肺氣腫。9定義與概述3、慢阻肺發病機制與病理生理氣道炎癥在慢阻肺發病機制中發揮2017-12-282017-12-20102017-12-2002慢阻肺診斷與評估2017-12-282017-12-20102017-12-1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值

肺功能是診斷慢阻肺的金標準，但不能僅依賴一次肺功能檢查，需要動態隨訪。

慢阻肺診斷存在不穩定性和逆轉性，不穩定性包括2種情況：a.患者初始診斷為慢阻肺，隨訪肺功能正常，然后又出現肺功能下降。b.患者初始正常，隨訪肺功能下降達到慢阻肺診斷標準，然后肺功能又正常。

逆轉性：患者初始診斷為慢阻肺，隨訪結束后恢復正常。11阻肺診斷與評估1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值肺功能是診斷慢阻肺的金標1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值

出現診斷波動的風險是患者吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC接近診斷閾值，而診斷逆轉的風險是患者在研究期間戒煙。因此，GOLD2018指出：評估是否存在氣流受限時，單次使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC為0.6～0.8時，應在另一場所重復肺功能檢查以確診。因為在某些情況下，間隔一段時間后，由于個體差異，FEV1/FVC可能會發生改變。若初始使用支氣管擴張劑后，FEV1/FVC

12阻肺診斷與評估1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值出現診斷波動的風險是患者2、慢阻肺急性加重頻率的波動性及影響因素

既往大規模隊列研究發現頻發急性加重的發生率為14%～34%。對于急性加重風險的判斷可以依據肺功能氣流受限嚴重程度分級、既往1年急性加重頻率以及外周血嗜酸細胞計數等。ECLIPSE研究證明，頻發急性加重隨時間變化保持穩定，在未來的隨訪期仍然頻發急性加重。發表于LancetRespirMed的SPIROMICS研究表明在3年隨訪中至少發生1次急性加重占49%，未發生急性加重占51%，每年至少發生1次急性加重占7%，每年發生2次及以上急性加重占2%。約41%的患者急性加重的發生存在不持續性(某些年發生急性加重，某些年未發生)發生持續急性加重(3年中每年發生急性加重事件≥1次)的危險因素包括：基線癥狀多、既往急性加重史、CT檢查顯示小氣道功能異常、白介素-15水平低、白介素-8水平高。該研究發現慢阻肺急性加重頻率存在波動性和不穩定性。因此，目前關于急性加重風險的判斷方法對于識別高風險人群并給予個體化治療策略也許并不是最好的選擇。

13阻肺診斷與評估2、慢阻肺急性加重頻率的波動性及影響因素既往大規模隊列研究GOLD2018修訂的慢阻肺綜合評估工具

14阻肺診斷與評估GOLD2018修訂的慢阻肺綜合評估工具

14阻肺診斷與15阻肺診斷與評估0級僅在用力運動時才會出現喘息1級平地快步行走或步行爬小坡時出現呼吸困難2級平地行走時比同齡人慢，需要停下來休息3級在平地行走100米左右或數分鐘后需要停下來休息4級嚴重呼吸困難以至于不能離開家或在穿衣服、脫衣服時出現呼吸困難

改良版英國醫學研究會呼吸問卷mMRC15阻肺診斷與評估0級僅在用力運動時才會出現喘息2017-12-282017-12-20162017-12-2003慢阻肺預防和維持治療證據2017-12-282017-12-20162017-12-1、慢阻肺穩定期藥物治療

GOLD2018增加了藥物臨床研究證據，包括雙支氣管擴張劑吸入激素聯合雙支氣管擴張劑磷酸二酯酶抑制劑-羅氟司特大環內酯類抗生素17慢阻肺預防和維持治療證據1、慢阻肺穩定期藥物治療GOLD2018增加了藥物臨床研雙支氣管擴張劑長效β2受體激動劑/長效M受體阻斷劑雙支氣管擴張劑目前已有的藥物包括福莫特羅/阿地溴銨、福莫特羅/格隆溴銨、茚達特羅/格隆溴銨、維蘭特羅/烏地溴銨、奧達特羅/噻托溴銨。一項Ⅲ期臨床藥物試驗發現，格隆溴銨/福莫特羅聯合使用24周，與單支氣管擴張劑或安慰劑相比，可明顯改善中-極重度慢阻肺患者的肺功能。事后研究分析，對于CAT評分較高的患者，格隆溴銨/福莫特羅聯合使用可極大改善患者的生活質量，同時減少急救藥使用，降低急性加重風險。18慢阻肺預防和維持治療證據雙支氣管擴張劑18慢阻肺預防和維持治療證據吸入激素聯合雙支氣管擴張劑吸入激素聯合雙支氣管擴張劑三聯治療GOLD在慢阻肺穩定期管理中指出，對于癥狀多、高風險的慢阻肺患者，當使用雙支氣管擴張劑或吸入糖皮質激素(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)仍然不能改善臨床癥狀和其他結局指標時，推薦應用吸入激素聯合雙支氣管擴張劑三聯治療。19慢阻肺預防和維持治療證據吸入激素聯合雙支氣管擴張劑19慢阻肺預防和維持治療證據20吸入激素聯合雙支氣管擴張劑GOLD2018增加了2項三聯治療在一個裝置中的比較研究。結果發現

固定劑量的三聯療法在減少中-重度急性加重和改善肺功能方面均優于噻托溴銨。對于癥狀多、高風險的慢阻肺患者，吸入三聯藥物較ICS/LABA有更多獲益。慢阻肺預防和維持治療證據20吸入激素聯合雙支氣管擴張劑慢阻肺預防和維持治療證據磷酸二酯酶抑制劑

茶堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。小劑量茶堿并沒有增加吸入激素的抗炎活性，也沒有降低急性加重頻率。目前，茶堿在中國慢阻肺患者中的應用較為普遍，但循證醫學證據有限，且結論不一致，需要進一步研究。羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4抑制劑。對于存在慢性支氣管炎、重度至極重度慢阻肺、既往有急性加重史的患者，羅氟司特降低了需糖皮質激素治療的中重度慢阻肺急性加重的發生率。GOLD2018對REACT研究進行事后分析發現，羅氟司特的獲益在有急性加重住院史的慢阻肺患者中更為明顯。21慢阻肺預防和維持治療證據磷酸二酯酶抑制劑21慢阻肺預防和維持治療證據大環內酯類抗生素與常規治療相比，阿奇霉素(每次250mg，每天1次，或每次500mg，每天1次，每周服用3天)或紅霉素(每次250mg，每天2次)治療1年，可降低易發生急性加重患者的急性發作風險。阿奇霉素與細菌耐藥性增加和聽力受損增加相關。事后分析表明主動吸煙者獲益較小。沒有數據顯示阿奇霉素長期治療1年以上用于預防慢阻肺急性加重的有效性或安全性。22慢阻肺預防和維持治療證據大環內酯類抗生素22慢阻肺預防和維持治療證據2、慢阻肺穩定期非藥物治療

包括：(1)戒煙干預(2)肺康復(3)氧療(4)無創正壓通氣23慢阻肺預防和維持治療證據2、慢阻肺穩定期非藥物治療包括：23慢阻肺預防和維持治療證(1)戒煙干預戒煙作為慢阻肺的一級預防和二級預防，除個體主動戒煙外，GOLD2018引用了發表于CochraneDatabaseSystRev的研究，指出立法戒煙可有效增加戒煙率和減少二手煙暴露。24慢阻肺預防和維持治療證據(1)戒煙干預24慢阻肺預防和維持治療證據25(1)戒煙干預電子煙作為煙草替代物，近年來在吸煙或不吸煙的年輕人中得到廣泛應用。大家普遍認為電子煙無害，在一些醫療機構中甚至將其作為戒煙輔助措施。GOLD2018引用了發表于AmJRespirCritCareMed的文章。該文首次研究指出電子煙對人體氣道存在不利影響。研究數據顯示，電子煙可以改變吸煙者的肺固有免疫反應，增加中性粒細胞炎性反應和黏蛋白的分泌，吸電子煙者出現了與吸煙者氣道類似的病理改變。慢阻肺預防和維持治療證據25(1)戒煙干預慢阻肺預防和維持治療證據

(2)肺康復慢阻肺肺康復在國內逐漸受到重視。不同國家出版了相應的肺康復指南。GOLD2018指出：肺康復可在很多場所進行。對慢阻肺患者而言，家庭康復可以替代門診康復。家庭康復可能是許多遠離有康復設施場所患者的一種解決方案。目前，國內需要建立慢阻肺全程肺康復干預策略研究，開展從輕度至極重度，從穩定期至急性加重期，從醫院至居家康復的模式、方法及技術研究。

26慢阻肺預防和維持治療證據(2)肺康復26慢阻肺預防和維持治療證據

(3)氧療長期氧療的適應證已非常明確：①靜息時氧分壓(PaO2)＜55mmHg。②靜息時二氧化碳分壓(PaCO2)為55～60mmHg，伴缺氧導致的下列問題：肺動脈高壓/肺源性心臟病;充血性心力衰竭/心律失常;紅細胞增多(血細胞比容＞55%)。氧療對于靜息狀態下中度缺氧(氧飽和度為89%～93%)或運動誘發的中度缺氧(6分鐘步行試驗中氧飽和度為80%并持續5分鐘及以上，或氧飽和度＜90%持續10分鐘及以上)的患者是否獲益。27慢阻肺預防和維持治療證據(3)氧療27慢阻肺預防和維持治療證據28

(3)氧療GOLD2018引用了一項發表于CochraneDatabaseSystRev的研究。該研究指出即使是不具有家庭氧療指征的患者，在運動期間給予氧療，也可以改善有輕度低氧血癥或非低氧血癥患者的呼吸困難。但也有研究顯示，氧療不會改善日常生活中出現的呼吸困難，對健康相關的生活質量也沒有任何獲益。任何一項臨床研究都有嚴格的入選標準和排除標準，在臨床實踐中需要根據患者情況，選擇個體化的治療策略。慢阻肺預防和維持治療證據28(3)氧療慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣

GOLD2017在第六章中增加了慢阻肺合并睡眠呼吸暫停綜合征OSA。GOLD2018指出對于合并阻塞性睡眠呼吸暫停的慢阻肺患者，進行連續氣道正壓通氣(CPAP)有明顯獲益，可以改善患者的生存質量，降低住院風險。29慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣29慢阻肺預防和維持治療證據30(4)無創正壓通氣

在臨床實踐中，對于以OSA為主(中重度)、輕度慢阻肺患者，主要治療睡眠呼吸暫停，以無創通氣治療為主;以慢阻肺為主(中重度)、輕度OSA患者，以治療慢阻肺為主，達到減少慢阻肺急性加重、提高生活質量、延緩慢阻肺進展的目的。對于同時存在中重度慢阻肺和OSA的患者，需要強化對兩種疾病的聯合治療，保證患者的通氣量和對氧的需求，預防、減少及治療合并癥。慢阻肺預防和維持治療證據30(4)無創正壓通氣慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣GOLD2018引用了發表于JAMA的一項研究。該研究是一項針對因慢阻肺急性發作在出院2～4周后持續高碳酸血癥的慢阻肺患者進行的多中心(13個中心)前瞻性隨機對照研究。結果顯示，家庭無創通氣聯合氧療顯著延長12個月內患者自基線處至再次入院或死亡的時間。2項回顧性研究和3項隨機對照試驗中的2項研究顯示，出院后使用NPPV可降低再次入院率和病死率。31慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣31慢阻肺預防和維持治療證據2017-12-282017-12-20322017-12-2004慢阻肺急性加重期管理2017-12-282017-12-20322017-12-慢阻肺急性加重期管理

1、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率和發生部3、健康教育4、降鈣素原指導的抗生素應用5、慢阻肺急性加重患者的氧療方法——經鼻高流量氧療33慢阻肺急性加重期管理

慢阻肺急性加重期管理1、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率331、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率目前對于慢阻肺急性加重的定義主要依據患者感知的呼吸道癥狀加重。慢阻肺患者急性加重個體易感性增加的具體原因尚不清楚。既往的急性加重頻率是患者未來急性加重頻率的最重要預測因素。GOLD2018引用了一項發表于Thorax的研究，該研究發現頻發急性加重的慢阻肺患者呼吸困難感知高于非頻發急性加重患者，同時口腔阻斷壓(P0.1)增加，二氧化碳通氣反應增加，重復呼吸Borg評分峰值和變化值增加。這說明呼吸困難的感知可能會促進急性加重癥狀，而非僅僅生理或致病因素發揮作用。

34慢阻肺急性加重期管理

1、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率34慢阻肺急性加重期管理2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率和發生部位

30%的慢阻肺急性加重找不到明確病因。炎癥與血栓之間存在相互關聯。發表于Chest的一項Meta分析收集了在慢阻肺急性加重期間行CT肺動脈造影明確診斷肺栓塞的前瞻性和橫斷面研究，發現不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率為16.1%，68%的栓子位于主肺動脈、葉動脈或葉間動脈，住院天數和病死率均增加，這些患者最常出現的癥狀是胸膜炎樣胸痛和心力衰竭，而較少出現呼吸道感染征象。臨床上應對此類患者提高警惕，進一步檢查明確診斷，并給予抗凝治療。

35慢阻肺急性加重期管理

2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率和發生部位35慢阻3、健康教育

慢阻肺急性加重對患者的預后造成不良影響，并帶來巨大的經濟負擔。因此，需要對患者進行健康教育，教會患者早期識別急性加重并給予早期干預。最近，發表于CochraneDatabaseSystRev的一項研究發現，實施一次短期教育干預的慢阻肺急性加重行動計劃，并給予持續支持，可以減少住院醫療資源的使用。研究者還發現，短期教育干預有助于早期識別和干預需要用激素和抗生素治療的慢阻肺急性加重。

36慢阻肺急性加重期管理

3、健康教育36慢阻肺急性加重期管理4、降鈣素原指導的抗生素應用慢阻肺急性加重患者如果存在呼吸困難加重、痰量增多、膿性痰這3種基本癥狀，或含膿性痰增多在內的2種基本癥狀，或需要有創或無創機械通氣治療，就應接受抗生素治療。但在臨床實踐中存在抗生素濫用現象，因此需要研究能反映慢阻肺急性加重氣道細菌感染的生物標志物。降鈣素原(PCT)是細菌感染比較特殊的標志物，可能有助于決定是否使用抗生素。中日友好醫院曹彬教授團隊研究發現，457例慢阻肺急性加重患者中194例PCT＜0.1ng/ml，將這些患者隨機分為抗生素治療和對照組，并未發現抗生素能夠改變治療終點，年齡＞75歲是需要用抗生素的危險因素。Meta分析表明，基于PCT策略可以減少抗生素處方，降低總體暴露水平，但不影響臨床結局（治療失敗率、住院天數、病死率）。由于研究方法的局限性和樣本量不足，證據等級低-中，需要設計研究進一步驗證。

37慢阻肺急性加重期管理

4、降鈣素原指導的抗生素應用37慢阻肺急性加重期管理5、慢阻肺急性加重患者的氧療方法——經鼻高流量氧療氧療是慢阻肺急性加重住院治療的關鍵部分，調節氧流量以改善患者低氧血癥，保證氧飽和度為88%～92%。氧療開始后要頻繁監測動脈血氣分析，以保證合適的氧合，且無二氧化碳潴留和(或)惡化的酸中毒。與鼻導管相比，Venturi面罩(高流量裝置)提供的氧流量更精準和可控。GOLD2018提出了經鼻高流量氧療(HFNC)在慢阻肺急性加重氧療中的應用。對于急性低氧性呼吸衰竭患者，HFNC可能是標準氧療或NPPV的替代方案。

38慢阻肺急性加重期管理

5、慢阻肺急性加重患者的氧療方法——經鼻高流量氧療38慢阻5、慢阻肺急性加重患者的氧療方法——經鼻高流量氧療研究顯示，HFNC可降低低氧血癥和急性呼吸衰竭患者的插管需求或死亡率。迄今為止，在慢阻肺患者氧療研究中入選患者的基礎疾病都非常嚴重。對30例慢阻肺穩定期患者進行的隨機交叉研究設計，分為長期氧療(LTOT)(2～4L/min)和HFNC(30L/min)治療20分鐘，發現短期HFNC能夠改善通氣，減少高碳酸血癥。中國福建醫科大學研究團隊發表于RespirMed的對急性低氧血癥呼吸衰竭患者的隨機對照系統回顧研究表明，與常規氧療或無創機械通氣相比，HFNC有降低插管率的趨勢，但并未達到統計學顯著性，對死亡率沒有影響。但是，此研究并未納入由慢阻肺急性加重導致的急性呼吸衰竭患者，需要設計良好的隨機多中心試驗來探討HFNC對慢阻肺患者急性低氧性呼吸衰竭的影響。39慢阻肺急性加重期管理

5、慢阻肺急性加重患者的氧療方法——經鼻高流量氧療39慢阻2017-12-282017-12-20402017-12-2005小結2017-12-282017-12-20402017-12-小結

GOLD2018仍然強調慢阻肺的綜合評估和個體化治療。新評估方法帶來的對患者治療策略的改變和對預后的影響仍然缺乏前瞻性研究支持。近期有幾篇文獻進行了報道，其中包括來自中國的研究。GOLD2018對于臨床關注的問題仍然沒有給予明確的闡述，例如對于急性加重風險的判斷以及基于慢阻肺患者臨床表型的個體化治療。41小結

小結GOLD2018仍然強調慢阻肺的綜合評估和個體化治療小結

2017年西班牙指南關于慢阻肺評估和藥物治療也進行了更新，簡化了風險分層標準，將患者分為低風險和高風險。風險評估中考慮的因素包括：使用支氣管擴張劑后FEV1%預計值評估氣流受限程度;用mMRC評價呼吸困難程度和急性加重史。FEV1%預計值為50%認為是區分重度、極重度、輕中度氣流受限的界值;經治療mMRC評分≥2分或未經治療mMRC評分＞2分認為呼吸困難程度高;中度急性加重[至少需要全身激素和(或)抗生素門診治療]次數≥2次或因急性加重而住院治療，認為將來急性加重風險更高。僅在高危患者中確定臨床表型，將慢阻肺表型分為四種：①非急性加重表型;②哮喘-慢阻肺重疊;③急性加重肺氣腫型;④急性加重慢性支氣管炎型。對初始治療策略和隨訪期治療進行了更新，更加適用于臨床實踐。42小結

小結2017年西班牙指南關于慢阻肺評估和藥物小結

臨床表型的提出是慢阻肺個體化治療的一大進步，但無論是GOLD、西班牙指南還是中國指南，已知的臨床表型都具有局限性，不能囊括所有慢阻肺患者，也不能顯示慢阻肺合并癥，對未來急性加重的判斷也不精確。隨著國內外慢阻肺研究的不斷深入，今后將會有更多包括中國研究在內的循證醫學證據被寫入GOLD。2017-12-282017-12-20432017-12-20小結

小結臨床表型的提出是慢阻肺個體化治療的一大進步，但無論是G2017-12-282017-12-20442017-12-20謝謝觀看2017-12-282017-12-20442017-12-2017-12-2045GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略

日期：2017年12月20日2018最新解讀2017-12-201GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預2017-12-282017-12-20462017-12-20

1998年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)全球創議(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD)啟動，其目標是根據已發表的最佳研究結果制定慢阻肺的管理推薦。第1版于2001年發布，2006年和2011年分別根據已發表的研究進行了全面修訂。2015—2016年，GOLD科學委員會發現，關于慢阻肺的病理生理、診斷、評估及治療方法有較多的新內容出現，因此需要進行全面修訂。GOLD2018檢索了2016年1月至2017年7月發表的文章，新增42篇，其中有5篇來自中國學者的研究，于2017年11月15日世界慢阻肺日發布。

原文142頁，英文版，對于臨床學習也有一定壓力，據此，本文對其進行翻譯解析，重要更新內容進行簡介和解讀，供同行快速領會。

關于2018年更新的全球策略前言2017-12-282017-12-2022017-12-247慢阻肺預防和維持治療證據

03慢阻肺急性加重期管理

04小結05目錄CONTENTS2018年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略解讀

定義與概述

01慢阻肺診斷與評估

023慢阻肺預防和維持治療證據03慢阻肺急性加重期管理04小2017-12-282017-12-20482017-12-2001定義與概述2017-12-282017-12-2042017-12-21.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響

認識慢阻肺的危險因素有助于采取一級預防措施干預其發生。生命早期不良接觸史和成年吸煙是影響慢阻肺發生的危險因素。GOLD2018引用了英國醫學研究委員會國家衛生與發展調查隊列研究，觀察成年吸煙是否與生命早期不良接觸史(嬰兒期呼吸道感染、父親從事體力勞動、生命早期家庭居住環境擁擠、大氣污染)協同影響肺功能下降。49定義與概述1.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響認識慢1.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響該隊列研究自1946年3月同一周出生的人群開始入組，共5362例，經過近70年的隨訪，約2172例納入分析。研究發現，與不吸煙者比較，吸煙者與嬰兒期呼吸道感染協同交互作用，使患者在43歲時的第一秒用力呼氣容積(FEV1)下降108.2ml，吸煙與生命早期家庭居住環境擁擠協同作用，使FEV1下降89.2ml;同時，吸煙會加速FEV1的下降。這項研究進一步解釋了為何吸煙者肺功能下降存在異質性，也有助于識別易發生慢阻肺的危險人群。

50定義與概述1.吸煙與生命早期不良接觸史的協同作用對肺功能的影響該隊列研2.大氣顆粒物污染與慢阻肺

越來越多的中國研究被GOLD作為循證醫學證據收錄。GOLD2018增加了2項來自中國學者關于大氣顆粒物污與慢阻肺患病率、住院率及病死率的研究。

1.來自中國廣州呼吸疾病研究所冉丕鑫教授團隊的一項橫截面研究發表于Thorax。在廣東四城市，采用多階段整群抽樣方法，研究大氣顆粒物水平與慢阻肺患病率的相關性。PM2.5每增加10μg/mm3，FEV1下降26ml，用力肺活量(FVC)下降28ml，FEV1/FVC下降0.09%。PM10每增加10μg/mm3，FEV1下降14ml，FVC下降16ml，FEV1/FVC下降0.024%。需要進一步研究大氣顆粒物不同成分的易感性、個體暴露差異以及引起慢阻肺發生的病理機制。

51定義與概述2.大氣顆粒物污染與慢阻肺越來越多的中國研究被GOLD作為2.大氣顆粒物污染與慢阻肺上海肺科醫院徐金富教授團隊一項研究發表于Chest。該研究納入12項關于短期暴露PM2.5與慢阻肺急性加重住院率的研究，6項關于短期暴露PM2.5與慢阻肺病死率的研究。

Meta分析結果表明，PM2.5每增加10μg/m3，慢阻肺住院率增加3.1%(95%CI：1.6%～4.6%)，病死率增加2.5%(95%CI：1.5%～3.5%)。需要進一步研究二者因果關系以及PM2.5促進慢阻肺急性加重的發病機制。

52定義與概述2.大氣顆粒物污染與慢阻肺上海肺科醫院徐金富教授團隊一項研究3、慢阻肺發病機制與病理生理

氣道炎癥在慢阻肺發病機制中發揮重要作用，小氣道黏膜表面免疫屏障對于維持內環境穩定發揮重要作用。肺氣腫可以促進血管結構紊亂，但血管內皮功能紊亂及病理改變是否可以發生于肺氣腫之前，CT肺灌注成像檢查有助于明確這一問題。即使是輕度慢阻肺或易患肺氣腫的吸煙者，其肺部微血管血流也會出現顯著異常，并隨疾病進展而惡化。這項檢查將有助于區分哪些患者容易發生肺氣腫。53定義與概述3、慢阻肺發病機制與病理生理氣道炎癥在慢阻肺發病機制中發揮2017-12-282017-12-20542017-12-2002慢阻肺診斷與評估2017-12-282017-12-20102017-12-1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值

肺功能是診斷慢阻肺的金標準，但不能僅依賴一次肺功能檢查，需要動態隨訪。

慢阻肺診斷存在不穩定性和逆轉性，不穩定性包括2種情況：a.患者初始診斷為慢阻肺，隨訪肺功能正常，然后又出現肺功能下降。b.患者初始正常，隨訪肺功能下降達到慢阻肺診斷標準，然后肺功能又正常。

逆轉性：患者初始診斷為慢阻肺，隨訪結束后恢復正常。55阻肺診斷與評估1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值肺功能是診斷慢阻肺的金標1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值

出現診斷波動的風險是患者吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC接近診斷閾值，而診斷逆轉的風險是患者在研究期間戒煙。因此，GOLD2018指出：評估是否存在氣流受限時，單次使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC為0.6～0.8時，應在另一場所重復肺功能檢查以確診。因為在某些情況下，間隔一段時間后，由于個體差異，FEV1/FVC可能會發生改變。若初始使用支氣管擴張劑后，FEV1/FVC

56阻肺診斷與評估1.肺功能隨訪在慢阻肺診斷中的價值出現診斷波動的風險是患者2、慢阻肺急性加重頻率的波動性及影響因素

既往大規模隊列研究發現頻發急性加重的發生率為14%～34%。對于急性加重風險的判斷可以依據肺功能氣流受限嚴重程度分級、既往1年急性加重頻率以及外周血嗜酸細胞計數等。ECLIPSE研究證明，頻發急性加重隨時間變化保持穩定，在未來的隨訪期仍然頻發急性加重。發表于LancetRespirMed的SPIROMICS研究表明在3年隨訪中至少發生1次急性加重占49%，未發生急性加重占51%，每年至少發生1次急性加重占7%，每年發生2次及以上急性加重占2%。約41%的患者急性加重的發生存在不持續性(某些年發生急性加重，某些年未發生)發生持續急性加重(3年中每年發生急性加重事件≥1次)的危險因素包括：基線癥狀多、既往急性加重史、CT檢查顯示小氣道功能異常、白介素-15水平低、白介素-8水平高。該研究發現慢阻肺急性加重頻率存在波動性和不穩定性。因此，目前關于急性加重風險的判斷方法對于識別高風險人群并給予個體化治療策略也許并不是最好的選擇。

57阻肺診斷與評估2、慢阻肺急性加重頻率的波動性及影響因素既往大規模隊列研究GOLD2018修訂的慢阻肺綜合評估工具

58阻肺診斷與評估GOLD2018修訂的慢阻肺綜合評估工具

14阻肺診斷與59阻肺診斷與評估0級僅在用力運動時才會出現喘息1級平地快步行走或步行爬小坡時出現呼吸困難2級平地行走時比同齡人慢，需要停下來休息3級在平地行走100米左右或數分鐘后需要停下來休息4級嚴重呼吸困難以至于不能離開家或在穿衣服、脫衣服時出現呼吸困難

改良版英國醫學研究會呼吸問卷mMRC15阻肺診斷與評估0級僅在用力運動時才會出現喘息2017-12-282017-12-20602017-12-2003慢阻肺預防和維持治療證據2017-12-282017-12-20162017-12-1、慢阻肺穩定期藥物治療

GOLD2018增加了藥物臨床研究證據，包括雙支氣管擴張劑吸入激素聯合雙支氣管擴張劑磷酸二酯酶抑制劑-羅氟司特大環內酯類抗生素61慢阻肺預防和維持治療證據1、慢阻肺穩定期藥物治療GOLD2018增加了藥物臨床研雙支氣管擴張劑長效β2受體激動劑/長效M受體阻斷劑雙支氣管擴張劑目前已有的藥物包括福莫特羅/阿地溴銨、福莫特羅/格隆溴銨、茚達特羅/格隆溴銨、維蘭特羅/烏地溴銨、奧達特羅/噻托溴銨。一項Ⅲ期臨床藥物試驗發現，格隆溴銨/福莫特羅聯合使用24周，與單支氣管擴張劑或安慰劑相比，可明顯改善中-極重度慢阻肺患者的肺功能。事后研究分析，對于CAT評分較高的患者，格隆溴銨/福莫特羅聯合使用可極大改善患者的生活質量，同時減少急救藥使用，降低急性加重風險。62慢阻肺預防和維持治療證據雙支氣管擴張劑18慢阻肺預防和維持治療證據吸入激素聯合雙支氣管擴張劑吸入激素聯合雙支氣管擴張劑三聯治療GOLD在慢阻肺穩定期管理中指出，對于癥狀多、高風險的慢阻肺患者，當使用雙支氣管擴張劑或吸入糖皮質激素(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)仍然不能改善臨床癥狀和其他結局指標時，推薦應用吸入激素聯合雙支氣管擴張劑三聯治療。63慢阻肺預防和維持治療證據吸入激素聯合雙支氣管擴張劑19慢阻肺預防和維持治療證據64吸入激素聯合雙支氣管擴張劑GOLD2018增加了2項三聯治療在一個裝置中的比較研究。結果發現

固定劑量的三聯療法在減少中-重度急性加重和改善肺功能方面均優于噻托溴銨。對于癥狀多、高風險的慢阻肺患者，吸入三聯藥物較ICS/LABA有更多獲益。慢阻肺預防和維持治療證據20吸入激素聯合雙支氣管擴張劑慢阻肺預防和維持治療證據磷酸二酯酶抑制劑

茶堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。小劑量茶堿并沒有增加吸入激素的抗炎活性，也沒有降低急性加重頻率。目前，茶堿在中國慢阻肺患者中的應用較為普遍，但循證醫學證據有限，且結論不一致，需要進一步研究。羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4抑制劑。對于存在慢性支氣管炎、重度至極重度慢阻肺、既往有急性加重史的患者，羅氟司特降低了需糖皮質激素治療的中重度慢阻肺急性加重的發生率。GOLD2018對REACT研究進行事后分析發現，羅氟司特的獲益在有急性加重住院史的慢阻肺患者中更為明顯。65慢阻肺預防和維持治療證據磷酸二酯酶抑制劑21慢阻肺預防和維持治療證據大環內酯類抗生素與常規治療相比，阿奇霉素(每次250mg，每天1次，或每次500mg，每天1次，每周服用3天)或紅霉素(每次250mg，每天2次)治療1年，可降低易發生急性加重患者的急性發作風險。阿奇霉素與細菌耐藥性增加和聽力受損增加相關。事后分析表明主動吸煙者獲益較小。沒有數據顯示阿奇霉素長期治療1年以上用于預防慢阻肺急性加重的有效性或安全性。66慢阻肺預防和維持治療證據大環內酯類抗生素22慢阻肺預防和維持治療證據2、慢阻肺穩定期非藥物治療

包括：(1)戒煙干預(2)肺康復(3)氧療(4)無創正壓通氣67慢阻肺預防和維持治療證據2、慢阻肺穩定期非藥物治療包括：23慢阻肺預防和維持治療證(1)戒煙干預戒煙作為慢阻肺的一級預防和二級預防，除個體主動戒煙外，GOLD2018引用了發表于CochraneDatabaseSystRev的研究，指出立法戒煙可有效增加戒煙率和減少二手煙暴露。68慢阻肺預防和維持治療證據(1)戒煙干預24慢阻肺預防和維持治療證據69(1)戒煙干預電子煙作為煙草替代物，近年來在吸煙或不吸煙的年輕人中得到廣泛應用。大家普遍認為電子煙無害，在一些醫療機構中甚至將其作為戒煙輔助措施。GOLD2018引用了發表于AmJRespirCritCareMed的文章。該文首次研究指出電子煙對人體氣道存在不利影響。研究數據顯示，電子煙可以改變吸煙者的肺固有免疫反應，增加中性粒細胞炎性反應和黏蛋白的分泌，吸電子煙者出現了與吸煙者氣道類似的病理改變。慢阻肺預防和維持治療證據25(1)戒煙干預慢阻肺預防和維持治療證據

(2)肺康復慢阻肺肺康復在國內逐漸受到重視。不同國家出版了相應的肺康復指南。GOLD2018指出：肺康復可在很多場所進行。對慢阻肺患者而言，家庭康復可以替代門診康復。家庭康復可能是許多遠離有康復設施場所患者的一種解決方案。目前，國內需要建立慢阻肺全程肺康復干預策略研究，開展從輕度至極重度，從穩定期至急性加重期，從醫院至居家康復的模式、方法及技術研究。

70慢阻肺預防和維持治療證據(2)肺康復26慢阻肺預防和維持治療證據

(3)氧療長期氧療的適應證已非常明確：①靜息時氧分壓(PaO2)＜55mmHg。②靜息時二氧化碳分壓(PaCO2)為55～60mmHg，伴缺氧導致的下列問題：肺動脈高壓/肺源性心臟病;充血性心力衰竭/心律失常;紅細胞增多(血細胞比容＞55%)。氧療對于靜息狀態下中度缺氧(氧飽和度為89%～93%)或運動誘發的中度缺氧(6分鐘步行試驗中氧飽和度為80%并持續5分鐘及以上，或氧飽和度＜90%持續10分鐘及以上)的患者是否獲益。71慢阻肺預防和維持治療證據(3)氧療27慢阻肺預防和維持治療證據72

(3)氧療GOLD2018引用了一項發表于CochraneDatabaseSystRev的研究。該研究指出即使是不具有家庭氧療指征的患者，在運動期間給予氧療，也可以改善有輕度低氧血癥或非低氧血癥患者的呼吸困難。但也有研究顯示，氧療不會改善日常生活中出現的呼吸困難，對健康相關的生活質量也沒有任何獲益。任何一項臨床研究都有嚴格的入選標準和排除標準，在臨床實踐中需要根據患者情況，選擇個體化的治療策略。慢阻肺預防和維持治療證據28(3)氧療慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣

GOLD2017在第六章中增加了慢阻肺合并睡眠呼吸暫停綜合征OSA。GOLD2018指出對于合并阻塞性睡眠呼吸暫停的慢阻肺患者，進行連續氣道正壓通氣(CPAP)有明顯獲益，可以改善患者的生存質量，降低住院風險。73慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣29慢阻肺預防和維持治療證據74(4)無創正壓通氣

在臨床實踐中，對于以OSA為主(中重度)、輕度慢阻肺患者，主要治療睡眠呼吸暫停，以無創通氣治療為主;以慢阻肺為主(中重度)、輕度OSA患者，以治療慢阻肺為主，達到減少慢阻肺急性加重、提高生活質量、延緩慢阻肺進展的目的。對于同時存在中重度慢阻肺和OSA的患者，需要強化對兩種疾病的聯合治療，保證患者的通氣量和對氧的需求，預防、減少及治療合并癥。慢阻肺預防和維持治療證據30(4)無創正壓通氣慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣GOLD2018引用了發表于JAMA的一項研究。該研究是一項針對因慢阻肺急性發作在出院2～4周后持續高碳酸血癥的慢阻肺患者進行的多中心(13個中心)前瞻性隨機對照研究。結果顯示，家庭無創通氣聯合氧療顯著延長12個月內患者自基線處至再次入院或死亡的時間。2項回顧性研究和3項隨機對照試驗中的2項研究顯示，出院后使用NPPV可降低再次入院率和病死率。75慢阻肺預防和維持治療證據(4)無創正壓通氣31慢阻肺預防和維持治療證據2017-12-282017-12-20762017-12-2004慢阻肺急性加重期管理2017-12-282017-12-20322017-12-慢阻肺急性加重期管理

1、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率和發生部3、健康教育4、降鈣素原指導的抗生素應用5、慢阻肺急性加重患者的氧療方法——經鼻高流量氧療77慢阻肺急性加重期管理

慢阻肺急性加重期管理1、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率331、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率目前對于慢阻肺急性加重的定義主要依據患者感知的呼吸道癥狀加重。慢阻肺患者急性加重個體易感性增加的具體原因尚不清楚。既往的急性加重頻率是患者未來急性加重頻率的最重要預測因素。GOLD2018引用了一項發表于Thorax的研究，該研究發現頻發急性加重的慢阻肺患者呼吸困難感知高于非頻發急性加重患者，同時口腔阻斷壓(P0.1)增加，二氧化碳通氣反應增加，重復呼吸Borg評分峰值和變化值增加。這說明呼吸困難的感知可能會促進急性加重癥狀，而非僅僅生理或致病因素發揮作用。

78慢阻肺急性加重期管理

1、呼吸困難與慢阻肺急性加重頻率34慢阻肺急性加重期管理2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率和發生部位

30%的慢阻肺急性加重找不到明確病因。炎癥與血栓之間存在相互關聯。發表于Chest的一項Meta分析收集了在慢阻肺急性加重期間行CT肺動脈造影明確診斷肺栓塞的前瞻性和橫斷面研究，發現不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率為16.1%，68%的栓子位于主肺動脈、葉動脈或葉間動脈，住院天數和病死率均增加，這些患者最常出現的癥狀是胸膜炎樣胸痛和心力衰竭，而較少出現呼吸道感染征象。臨床上應對此類患者提高警惕，進一步檢查明確診斷，并給予抗凝治療。

79慢阻肺急性加重期管理

2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的發生率和發生部位35慢阻3、健康教育

慢阻肺急性加重對患者的預后造成不良影響，并帶來巨大的經濟負擔。因此，需要對患者進行健康教育，教會患者早期識別急性加重并給予早期干預。最近，發表于CochraneDatabaseSystRev的一項研究發現，實施一次短期教育干預的慢阻肺急性加重行動計劃，并給予持續支持，可以減少住院醫療資源的使用。研究者還發現，短期教育干預有助于早期識別和干預需要用激素和抗生素治療的慢阻肺急性加重。

80慢阻肺急性加重期管理

3、健康教育36慢阻肺急性加重期管理4、降鈣素原指導的抗生素應用慢阻肺急性加重患者如果存在呼吸困難加重、痰量增多、膿性痰這3種基本癥狀，或含膿性痰增多在內的2種基本癥狀，或需要有創或無創機械通氣治療，就應接受抗生素治療。但在臨床實踐中存在抗生素濫用現象，因此