第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用第十四章1歷史

反應停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)

1957–61歷史2藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件3藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件4生殖過程

生殖細胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性學發(fā)育毒性學生殖過程5一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術語1、胚胎毒性指藥物對胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物

具有胚胎毒性的物質。3、致畸性指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥物后，能造成永久性結構或功能畸形。一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術語1、胚胎毒性指藥物對胚胎64、致畸劑

具有致畸性并使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質。5、母體毒性

指對懷孕動物的毒性效應。6、致畸指數(shù)

指藥物等對母體的半數(shù)致死量與最小致畸量之比。4、致畸劑具有致畸性并使出生缺7二、男性生殖毒性學男性生殖毒性學

精子的產(chǎn)生精子輸送神經(jīng)系統(tǒng)內分泌系統(tǒng)二、男性生殖毒性學男性生殖毒性學8一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程9特定靶位—睪丸內環(huán)境

與精子快速生成過程有關的細胞分裂和代謝活性，對某些類型的損傷特別敏感。藥物特別容易損害DNA或影響快速生長組織需要的細胞蛋白功能或細胞呼吸。

DNA損害蛋白質損傷

特定靶位—睪丸內環(huán)境10二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸

雄激素黃體生成素（LH）促性腺激素釋放激素（GnRH）二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調節(jié)11三、女性生殖毒理學女性生殖毒理學女性生殖系統(tǒng)的功能

三、女性生殖毒理學女性生殖毒理學12一）卵細胞毒性

阻滯原始卵母細胞，影響進一步的成熟和排卵。如抗癌藥--白消安。二）卵巢體細胞和生殖道毒性卵巢體萎縮—環(huán)氧樹脂、呋喃妥因輸卵管和子宮萎縮—鎘一）卵細胞毒性13三）生殖功能激素調節(jié)和相關毒性

下丘腦-垂體-性腺軸促性腺激素釋放激素（GnRH）黃體生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素三）生殖功能激素調節(jié)和相關毒性14四、發(fā)育毒理學發(fā)育毒理學關注的是受精后胚胎發(fā)育的整個過程。

四、發(fā)育毒理學發(fā)育毒理學關注的是受精后胚胎發(fā)育15發(fā)育的三個過程

早胚期后胚期胎兒期發(fā)育的三個過程16一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失二）胚胎毒性反應1、組織形成受阻-沙立度胺

一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失172、胎兒乙內酰脲綜合癥-苯妥英等

顱面骨異常發(fā)育特征四肢改變生長學習改變藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件183、與致癌相關的致畸劑-己烯雌酚

生殖系統(tǒng)癌癥4、其它人類致畸劑3、與致癌相關的致畸劑-己烯雌酚19五、毒性試驗一）一般生殖毒性試驗藥物對生殖過程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。實驗方法：1、動物2、劑量與給藥途徑3、給藥時間4、對照組5、觀察與報告五、毒性試驗一）一般生殖毒性試驗20二）致畸胎試驗

生殖過程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。

實驗方法：1、動物2、劑量與給藥途徑3、給藥時間4、對照組5、觀察與檢查6、報告7、判定

二）致畸胎試驗生殖過程第二階段，確定藥物21三）圍生期毒性試驗

生殖過程第三階段，反映藥物對胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、哺乳期的影響。實驗方法：1、動物2、劑量與給藥途徑3、給藥時間4、對照組5、觀察與報告三）圍生期毒性試驗生殖過程第三階段，反映22小結一、常用術語1、胚胎毒性2、致畸性3、致畸劑4、母體毒性5、至畸指數(shù)二、男性生殖毒理學1、精子易感性2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調節(jié)三、女性生殖毒理學

1、卵細胞毒性2、卵巢體細胞和生殖毒性3、生殖功能激素調節(jié)和相關毒性四、發(fā)育毒理學1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失2、胚胎毒性反應五、毒性試驗1、一般生殖毒性試驗2、致畸胎試驗3、圍生期毒性試驗小結一、常用術語1、卵細胞毒性23第十五章

藥物遺傳毒性作用第十五章24遺傳毒理學特殊毒性試驗特殊毒性試驗分為三給階段

1、第一階段：六個試驗微生物回復突變試驗致突變哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗嚙齒動物微核試驗一般生殖毒性試驗生殖毒性動物致畸胎試驗圍產(chǎn)期毒性試驗

遺傳毒理學252、第二階段：八個試驗

基因突變試驗-2個試驗致突變性染色體畸變試驗-2個試驗DNA修復試驗-2個試驗動物短期致癌試驗短期致癌試驗哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗3、第三階段：動物長期致癌試驗動物長期致癌試驗2、第二階段：八個試驗26一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結果遺傳與變異突變一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結果遺傳與變異27二、遺傳功能和遺傳變化評價染色體畸變微小損害二、遺傳功能和遺傳變化評價染色體畸變28三、致突變試驗方法

目前基因突變檢測方法已達100余種，按其遺傳終點反應可分為三大類。基因突變

檢測方法染色體畸變DNA損傷及修復

我國對致突變試驗的要求三、致突變試驗方法目前基因突變檢測方法已29一）鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗Ames試驗原理Ames試驗方法

1、菌株2、濃度的確定3、代謝活化4、對照5、方法6、結果判定一）鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗Ames試驗原理30二）哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗

試驗方法

1、細胞2、濃度設置3、代謝活化4、藥物作用時間5、標本制作時間6、對照7、鏡檢8、判定二）哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗試驗方法31三）嚙齒動物微核試驗試驗方法1、動物2、給藥途徑及方法3、骨髓采樣時間4、劑量與劑量組5、對照組6、標本制作7、鏡檢8、判定三）嚙齒動物微核試驗試驗方法32小結一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結果遺傳與突變二、遺傳功能和遺傳變化評價三、致突變試驗方法1、鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗2、哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗3、嚙齒動物微核試驗小結一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結果2、哺乳動物培養(yǎng)細胞染33第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用第十四章34歷史

反應停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)

1957–61歷史35藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件36藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件37生殖過程

生殖細胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性學發(fā)育毒性學生殖過程38一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術語1、胚胎毒性指藥物對胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物

具有胚胎毒性的物質。3、致畸性指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥物后，能造成永久性結構或功能畸形。一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術語1、胚胎毒性指藥物對胚胎394、致畸劑

具有致畸性并使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質。5、母體毒性

指對懷孕動物的毒性效應。6、致畸指數(shù)

指藥物等對母體的半數(shù)致死量與最小致畸量之比。4、致畸劑具有致畸性并使出生缺40二、男性生殖毒性學男性生殖毒性學

精子的產(chǎn)生精子輸送神經(jīng)系統(tǒng)內分泌系統(tǒng)二、男性生殖毒性學男性生殖毒性學41一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程42特定靶位—睪丸內環(huán)境

與精子快速生成過程有關的細胞分裂和代謝活性，對某些類型的損傷特別敏感。藥物特別容易損害DNA或影響快速生長組織需要的細胞蛋白功能或細胞呼吸。

DNA損害蛋白質損傷

特定靶位—睪丸內環(huán)境43二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸

雄激素黃體生成素（LH）促性腺激素釋放激素（GnRH）二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調節(jié)44三、女性生殖毒理學女性生殖毒理學女性生殖系統(tǒng)的功能

三、女性生殖毒理學女性生殖毒理學45一）卵細胞毒性

阻滯原始卵母細胞，影響進一步的成熟和排卵。如抗癌藥--白消安。二）卵巢體細胞和生殖道毒性卵巢體萎縮—環(huán)氧樹脂、呋喃妥因輸卵管和子宮萎縮—鎘一）卵細胞毒性46三）生殖功能激素調節(jié)和相關毒性

下丘腦-垂體-性腺軸促性腺激素釋放激素（GnRH）黃體生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素三）生殖功能激素調節(jié)和相關毒性47四、發(fā)育毒理學發(fā)育毒理學關注的是受精后胚胎發(fā)育的整個過程。

四、發(fā)育毒理學發(fā)育毒理學關注的是受精后胚胎發(fā)育48發(fā)育的三個過程

早胚期后胚期胎兒期發(fā)育的三個過程49一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失二）胚胎毒性反應1、組織形成受阻-沙立度胺

一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失502、胎兒乙內酰脲綜合癥-苯妥英等

顱面骨異常發(fā)育特征四肢改變生長學習改變藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件513、與致癌相關的致畸劑-己烯雌酚

生殖系統(tǒng)癌癥4、其它人類致畸劑3、與致癌相關的致畸劑-己烯雌酚52五、毒性試驗一）一般生殖毒性試驗藥物對生殖過程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。實驗方法：1、動物2、劑量與給藥途徑3、給藥時間4、對照組5、觀察與報告五、毒性試驗一）一般生殖毒性試驗53二）致畸胎試驗

生殖過程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。

實驗方法：1、動物2、劑量與給藥途徑3、給藥時間4、對照組5、觀察與檢查6、報告7、判定

二）致畸胎試驗生殖過程第二階段，確定藥物54三）圍生期毒性試驗

生殖過程第三階段，反映藥物對胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、哺乳期的影響。實驗方法：1、動物2、劑量與給藥途徑3、給藥時間4、對照組5、觀察與報告三）圍生期毒性試驗生殖過程第三階段，反映55小結一、常用術語1、胚胎毒性2、致畸性3、致畸劑4、母體毒性5、至畸指數(shù)二、男性生殖毒理學1、精子易感性2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調節(jié)三、女性生殖毒理學

1、卵細胞毒性2、卵巢體細胞和生殖毒性3、生殖功能激素調節(jié)和相關毒性四、發(fā)育毒理學1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失2、胚胎毒性反應五、毒性試驗1、一般生殖毒性試驗2、致畸胎試驗3、圍生期毒性試驗小結一、常用術語1、卵細胞毒性56第十五章

藥物遺傳毒性作用第十五章57遺傳毒理學特殊毒性試驗特殊毒性試驗分為三給階段

1、第一階段：六個試驗微生物回復突變試驗致突變哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗嚙齒動物微核試驗一般生殖毒性試驗生殖毒性動物致畸胎試驗圍產(chǎn)期毒性試驗

遺傳毒理學582、第二階段：八個試驗

基因突變試驗-2個試驗致突變性染色體畸變試驗-2個試驗DNA修復試驗-2個試驗動物短期致癌試驗短期致癌試驗哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗3、第三階段：動物長期致癌試驗動物長期致癌試驗2、第二階段：八個試驗59一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結果遺傳與變異突變一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結果遺傳與變異60二、遺傳功能和遺傳變化評價染色體畸變微小損害二、遺傳功能和遺傳變化評價染色體畸變61三、致突變試驗方法