肝豆狀核變性Hepatolenticulardegeneration，HLD

（Wilson病）諸暨市人民醫(yī)院神經內科楊越肝豆狀核變性Hepatolenticulardeg教學大綱掌握：病因和臨床表現熟悉：實驗室檢查方法、青霉胺了解：發(fā)病機理和治療方法教學大綱定義是一種遺傳性的銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。1912年由Wilson首先報道和描述。臨床特征為進行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害和角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K－F環(huán)）。定義是一種遺傳性的銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主患病率各國報道不一0.5-3/10萬，歐美罕見患病率各國報道不一病因發(fā)病機制1985年精確定位于13q14.3→P型銅轉運ATP酶（ATP7B酶）銅藍蛋白合成障礙所致過量銅沉積于肝、腦、腎、角膜所致。病因發(fā)病機制1985年精確定位于13q14.3→P型銅轉運銅代謝障礙銅在肝內不能轉變成銅藍蛋白經膽汁排出銅量減少銅代謝障礙銅在肝內不能轉變成銅藍蛋白病因發(fā)病機制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結合，然后進入肝細胞。在肝細胞中，銅與α－2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深藍色而得名。循環(huán)中的銅95％結合在CP上，約70％CP存在于血漿中，其余在組織中。病因發(fā)病機制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結合病因發(fā)病機制銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。病因發(fā)病機制銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。病因發(fā)病機制

患者由于P型銅轉運ATP酶缺陷，造成肝細胞不能將銅轉到Golgi體合成銅藍蛋白，過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。病因發(fā)病機制患者由于P型銅轉運ATP酶缺陷，造成肝細胞不能病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦Cu＋＋WD基因ATP7B突變臨床癥狀

P

型銅轉運ATP

酶病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密Cu＋＋α-病理WD呈特殊分布的組織病理學改變，主要累及肝、腦、腎、角膜等處。肝臟外表及切面均可見大小不等的結節(jié)或假小葉，病變明顯者像壞死后性肝硬化，肝細胞常有脂肪變性，并含有銅顆粒。病理WD呈特殊分布的組織病理學改變，主要累及肝、腦、腎、角病理電鏡下可見肝細胞內線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內質網斷裂。腦部以殼核最明顯，其次為蒼白球及尾狀核，大腦皮質亦可受侵。角膜邊緣后彈力層及內皮細胞漿內，有棕黃色的細小銅顆粒沉積。病理電鏡下可見肝細胞內線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內質臨床表現多于5－35歲起病肝臟癥狀起病—11歲，神經癥狀—19歲神經系統癥狀精神癥狀肝臟癥狀眼部損害其他臨床表現多于5－35歲起病神經系統癥狀錐體外系癥狀——緩慢進展舞蹈癥、手足徐動、扭轉痙攣、痙攣性斜頸、肌張力障礙、震顫、運動遲緩、構音障礙、吞咽困難、姿勢屈曲20歲前起病：肌張力障礙、帕金森綜合征年齡大：震顫、舞蹈樣或投擲樣神經系統癥狀錐體外系癥狀——緩慢進展錐體外系癥狀錐體外系癥狀精神癥狀情感障礙行為異常精神癥狀情感障礙肝臟癥狀80%少數可以黃疸、腹水、脾腫大或食管靜脈曲張出血為首發(fā)癥狀非特異性慢性肝病癥狀群（倦怠、無力、納差、肝區(qū)疼痛、脾亢、黃疸、腹水、肝昏迷等）因肝損害出現內分泌紊亂肝臟癥狀80%少數可以黃疸、腹水、脾腫大或食管靜脈曲張出血為眼部異常95-98%K-F環(huán)：銅沉積于角膜后彈力層所致，早期常需用裂隙燈檢查可見。下圖可見角膜鞏膜交界處，角膜內表面上綠褐色/金褐色環(huán)眼部異常95-98%K-F環(huán)：銅沉積于角膜后彈力層所致，早期其他皮膚色素沉著（面部和雙小腿伸側）腎小管重吸收障礙（氨基酸尿、蛋白尿、腎性糖尿）、腎小管性酸中毒骨質疏松，骨和軟骨變性急性溶血性貧血：多見于青少年，多數致死其他皮膚色素沉著（面部和雙小腿伸側）臨床特點隱匿起病（5－35歲）進展緩慢神經癥狀出現越早進展越迅速一個系統癥狀首發(fā)，也可疊加用青霉胺終身治療后預后大大改善臨床特點隱匿起病（5－35歲）輔助檢查1、血清CP及銅氧化酶活性測定WD患者顯著降低，甚至為零。血清CP降低是診斷WD重要依據之一，但血清CP值與病情、病程及驅銅治療效果無關。輔助檢查1、血清CP及銅氧化酶活性測定輔助檢查血清銅氧化酶活性強弱與血清CP含量呈正比，故測定銅氧化酶活性可間接反映血清CP含量，其意義與直接測定血清CP相同。但應注意血清CP降低還見于腎病綜合征、慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白－熱量不足性營養(yǎng)不良。輔助檢查血清銅氧化酶活性強弱與血清CP含量呈正比，故測定銅氧輔助檢查2、人體微量銅測定（1）血清銅：降低。與病情療效無關。（2）尿銅：大多數患者24小時尿銅含量顯著增加，未經治療時增加數倍至數十倍，服用排銅藥物后尿銅進一步增加，待體內蓄積銅大量排出后，尿銅量又見降低，這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調整的參考指標。輔助檢查2、人體微量銅測定輔助檢查3、肝銅含量肝活檢檢測銅的含量是診斷本病最敏感和最準確的方法（金標準）患者顯著升高輔助檢查3、肝銅含量輔助檢查4、肝腎功能不同程度的肝功能損害輔助檢查4、肝腎功能輔助檢查5、影像學檢查CT:雙豆狀核低密度病灶，大腦皮質萎縮MRI:T1WI低信號,T2WI高信號輔助檢查5、影像學檢查(神經病學)肝豆狀核變性課件輔助檢查6、離體皮膚成纖維細胞培養(yǎng)7、基因檢測輔助檢查6、離體皮膚成纖維細胞培養(yǎng)診斷標準臨床診斷主要根據4條標準：（1）肝病史或肝病征／錐體外系病癥；（2）血清CP顯著降低和／或肝銅升高；（3）角膜K-F環(huán)；（4）陽性家族史。符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可確診WD；診斷標準臨床診斷主要根據4條標準：診斷標準符合（1）（3）（4）很可能為典型WD；符合（2）（3）（4）很可能為癥狀前WD；符合4條中的2條則可能是WD。診斷標準符合（1）（3）（4）很可能為典型WD；治療

基本原則——是低銅飲食、用藥物減少銅吸收和增加銅的排泄；

——及早治療治療基本原則——是低銅飲食、用藥物減少銅1、低銅飲食因盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類、蜜糖、動物肝和血。高氨基酸、高蛋白飲食能促進尿銅排泄。1、低銅飲食因盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌2、阻止銅吸收（1）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，增加糞銅排泄。常用硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅。副作用輕，偶有消化道癥狀2、阻止銅吸收（1）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，2、阻止銅吸收（2）四硫鉬酸胺：腸粘膜中形成銅與白蛋白的復合物，隨糞便排出

限制腸粘膜銅吸收2、阻止銅吸收（2）四硫鉬酸胺：腸粘膜中形成銅與白蛋白的3、促進排銅（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：治療WD的首選藥物，可絡合血液及組織中的過量游離銅成水溶性物質，從尿中排出；并與銅在肝中形成無毒復合物；誘導肝細胞合成金屬銅硫蛋白。

成人1～1.5g／d，兒童20mg／kg／d，Tid，需終生服藥。首次使用應作青霉素皮試。3、促進排銅（1）D-青霉胺（D-Penicillami3、促進排銅（2）三乙基四胺（3）二硫丁二酸鈉（4）二硫丙磺酸（5）二硫丙醇（6）依地酸鈣鈉3、促進排銅（2）三乙基四胺4、中藥治療中西醫(yī)結合癥狀前患者、早期輕癥患者、兒童患者、長期維持治療4、中藥治療中西醫(yī)結合5、對癥治療肌強直及震顫可用安坦和／或金剛烷胺，癥狀明顯者加用美多巴、息寧；精神癥狀明顯者給與抗精神病藥物，抑郁給予抗抑郁藥物，可用護肝治療。5、對癥治療肌強直及震顫可用安坦和／或金剛烷胺，癥狀明顯者加6、手術治療肝移植：治療無效的嚴重肝衰竭病例脾切除：嚴重脾亢6、手術治療肝移植：治療無效的嚴重肝衰竭病例附：基底節(jié)解剖結構：基底節(jié)又叫基底核，是埋藏在兩側大腦半球深部的一些灰質團塊，是組成錐體舛系的主要結構。它主要包括尾狀核、豆狀核（殼核和蒼白球）以及屏狀核。

nucleusaccumbens：尾狀核insula:腦島atrium：腦室前房thalamus：丘腦globuspallidus：蒼白球putamen：殼核附：基底節(jié)解剖結構：基底節(jié)又叫基底核，是埋藏在兩側大腦半球深

謝謝~~謝謝~~

肝豆狀核變性Hepatolenticulardegeneration，HLD

（Wilson病）諸暨市人民醫(yī)院神經內科楊越肝豆狀核變性Hepatolenticulardeg教學大綱掌握：病因和臨床表現熟悉：實驗室檢查方法、青霉胺了解：發(fā)病機理和治療方法教學大綱定義是一種遺傳性的銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。1912年由Wilson首先報道和描述。臨床特征為進行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害和角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K－F環(huán)）。定義是一種遺傳性的銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主患病率各國報道不一0.5-3/10萬，歐美罕見患病率各國報道不一病因發(fā)病機制1985年精確定位于13q14.3→P型銅轉運ATP酶（ATP7B酶）銅藍蛋白合成障礙所致過量銅沉積于肝、腦、腎、角膜所致。病因發(fā)病機制1985年精確定位于13q14.3→P型銅轉運銅代謝障礙銅在肝內不能轉變成銅藍蛋白經膽汁排出銅量減少銅代謝障礙銅在肝內不能轉變成銅藍蛋白病因發(fā)病機制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結合，然后進入肝細胞。在肝細胞中，銅與α－2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深藍色而得名。循環(huán)中的銅95％結合在CP上，約70％CP存在于血漿中，其余在組織中。病因發(fā)病機制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結合病因發(fā)病機制銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。病因發(fā)病機制銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。病因發(fā)病機制

患者由于P型銅轉運ATP酶缺陷，造成肝細胞不能將銅轉到Golgi體合成銅藍蛋白，過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。病因發(fā)病機制患者由于P型銅轉運ATP酶缺陷，造成肝細胞不能病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦Cu＋＋WD基因ATP7B突變臨床癥狀

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型銅轉運ATP

酶病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密Cu＋＋α-病理WD呈特殊分布的組織病理學改變，主要累及肝、腦、腎、角膜等處。肝臟外表及切面均可見大小不等的結節(jié)或假小葉，病變明顯者像壞死后性肝硬化，肝細胞常有脂肪變性，并含有銅顆粒。病理WD呈特殊分布的組織病理學改變，主要累及肝、腦、腎、角病理電鏡下可見肝細胞內線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內質網斷裂。腦部以殼核最明顯，其次為蒼白球及尾狀核，大腦皮質亦可受侵。角膜邊緣后彈力層及內皮細胞漿內，有棕黃色的細小銅顆粒沉積。病理電鏡下可見肝細胞內線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內質臨床表現多于5－35歲起病肝臟癥狀起病—11歲，神經癥狀—19歲神經系統癥狀精神癥狀肝臟癥狀眼部損害其他臨床表現多于5－35歲起病神經系統癥狀錐體外系癥狀——緩慢進展舞蹈癥、手足徐動、扭轉痙攣、痙攣性斜頸、肌張力障礙、震顫、運動遲緩、構音障礙、吞咽困難、姿勢屈曲20歲前起病：肌張力障礙、帕金森綜合征年齡大：震顫、舞蹈樣或投擲樣神經系統癥狀錐體外系癥狀——緩慢進展錐體外系癥狀錐體外系癥狀精神癥狀情感障礙行為異常精神癥狀情感障礙肝臟癥狀80%少數可以黃疸、腹水、脾腫大或食管靜脈曲張出血為首發(fā)癥狀非特異性慢性肝病癥狀群（倦怠、無力、納差、肝區(qū)疼痛、脾亢、黃疸、腹水、肝昏迷等）因肝損害出現內分泌紊亂肝臟癥狀80%少數可以黃疸、腹水、脾腫大或食管靜脈曲張出血為眼部異常95-98%K-F環(huán)：銅沉積于角膜后彈力層所致，早期常需用裂隙燈檢查可見。下圖可見角膜鞏膜交界處，角膜內表面上綠褐色/金褐色環(huán)眼部異常95-98%K-F環(huán)：銅沉積于角膜后彈力層所致，早期其他皮膚色素沉著（面部和雙小腿伸側）腎小管重吸收障礙（氨基酸尿、蛋白尿、腎性糖尿）、腎小管性酸中毒骨質疏松，骨和軟骨變性急性溶血性貧血：多見于青少年，多數致死其他皮膚色素沉著（面部和雙小腿伸側）臨床特點隱匿起病（5－35歲）進展緩慢神經癥狀出現越早進展越迅速一個系統癥狀首發(fā)，也可疊加用青霉胺終身治療后預后大大改善臨床特點隱匿起病（5－35歲）輔助檢查1、血清CP及銅氧化酶活性測定WD患者顯著降低，甚至為零。血清CP降低是診斷WD重要依據之一，但血清CP值與病情、病程及驅銅治療效果無關。輔助檢查1、血清CP及銅氧化酶活性測定輔助檢查血清銅氧化酶活性強弱與血清CP含量呈正比，故測定銅氧化酶活性可間接反映血清CP含量，其意義與直接測定血清CP相同。但應注意血清CP降低還見于腎病綜合征、慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白－熱量不足性營養(yǎng)不良。輔助檢查血清銅氧化酶活性強弱與血清CP含量呈正比，故測定銅氧輔助檢查2、人體微量銅測定（1）血清銅：降低。與病情療效無關。（2）尿銅：大多數患者24小時尿銅含量顯著增加，未經治療時增加數倍至數十倍，服用排銅藥物后尿銅進一步增加，待體內蓄積銅大量排出后，尿銅量又見降低，這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調整的參考指標。輔助檢查2、人體微量銅測定輔助檢查3、肝銅含量肝活檢檢測銅的含量是診斷本病最敏感和最準確的方法（金標準）患者顯著升高輔助檢查3、肝銅含量輔助檢查4、肝腎功能不同程度的肝功能損害輔助檢查4、肝腎功能輔助檢查5、影像學檢查CT:雙豆狀核低密度病灶，大腦皮質萎縮MRI:T1WI低信號,T2WI高信號輔助檢查5、影像學檢查(神經病學)肝豆狀核變性課件輔助檢查6、離體皮膚成纖維細胞培養(yǎng)7、基因檢測輔助檢查6、離體皮膚成纖維細胞培養(yǎng)診斷標準臨床診斷主要根據4條標準：（1）肝病史或肝病征／錐體外系病癥；（2）血清CP顯著降低和／或肝銅升高；（3）角膜K-F環(huán)；（4）陽性家族史。符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可確診WD；診斷標準臨床診斷主要根據4條標準：診斷標準符合（1）（3）（4）很可能為典型WD；符合（2）（3）（4）很可能為癥狀前WD；符合4條中的2條則可能是WD。診斷標準符合（1）（3）（4）很可能為典型WD；治療

基本原則——是低銅飲食、用藥物減少銅吸收和增加銅的排泄；

——及早治療治療基本原則——是低銅飲食、用藥物減少銅1、低銅飲食因盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類、蜜糖、動物肝和血。高氨基酸、高蛋白飲食能促進尿銅排泄。1、低銅飲食因盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌2、阻止銅吸收（1）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，增加糞銅排泄。常用硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅。副作用輕，偶有消化道癥狀2、阻止銅吸收（1）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，2、阻止銅吸收（2）四硫鉬酸胺：腸粘膜中形成銅與白蛋白的復合