關于前腦無裂畸形的影像學表現第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日背景HPE疾病譜中的胎兒影像表現(focus)，大腦胚胎學，影像學特征，流行病學和HPE胚胎學，常見的相關畸形，尤其是面部畸形

(“thefacepredictsthebrain”)大腦結構畸形是導致嬰幼兒死亡率和發病率增高的重要原因鑒于此類疾病預后差但并非都是致命的，對此類疾病的認知對遺傳咨詢具有重要意義有輕度畸形的兒童可以生存至青春期，但伴隨嚴重的發育遲緩、內分泌功能障礙和穩態紊亂2第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日WhatIsHoloprosencephaly?前腦無裂畸形（HPE）是發生在妊娠5w，胚胎前腦中線分裂障礙為基本特征的一種嚴重大腦畸形包括端腦（AT）和前腦（AP）的異常半球中央變異型(MIH)/端腦融合畸形,屬于前腦無裂畸形的一種變異類型視隔發育不全（SOD）：視神經和視交叉發育不全，無透明隔，大腦半球分裂完全，臨床上可表現視力受損，內分泌功能障礙（下丘腦-垂體軸）MinimalHPE：輕度顱面部畸形，輕度發育遲緩，融合部位局限于視前區，隔區/胼胝體下區MicroformHPE：更輕的面部畸形，不累及大腦，神經系統成像正常菱腦融合（RES）：一種罕見的以小腦蚓部發育不全、雙側小腦半球融合及齒狀核聯合或融合為特征的先天異常Minimal+microformHPE這些在胎兒時期不能診斷，一級親屬存在此類畸形（包括父母）提示潛在的基因遺傳因素和更高的發病風險3第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日1882，Kundrat首次描述了HPE的神經病理學改變，以無嗅腦畸形(arhinencePhaly)命名這類疾病（無嗅腦畸形：HPE舊時稱法，僅用于提示嗅葉缺失，嗅球，嗅束缺失，前穿質未融合），而實際上本病幾乎累及幕上所有結構。1960s早期，DeMyer等人使用了前腦無裂畸形（holoprosencephaly）這個名詞，并提出了最常使用的分類方法（無腦葉型、半腦葉型、腦葉型）

(彼此之間沒有明確分界)Probst提出更復雜的分類方法，考慮背囊的有無及基底結構的分裂，以便評價疾病進展程度，這種分類方法需要更加細致的腦部結構評估，胎兒成像無法提供2010，Marcorelles和Laquerriere指出HPE代表前腦融合畸形，各亞分類界限不清圖4第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日WhatIsHoloprosencephaly?aHPE全疾病譜，經典的DeMyer分類+SOD+minimal+microformAT是AP的一個亞型bMIH，形態學上不介于semibolar和lobar，但大多作者從嚴重程度上將其歸于此范圍，MIH在功能評估上可能更接近于腦葉型/SOD5第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日介紹獨眼畸形（Cyclopia）是HPE的極端變異型為正中單眼，眼內結構部分缺失，與無鼻畸形和皮管形成合并出現巴比倫神話中描述了一個單眼怪獸，會為國家帶來災難西方傳統神話，荷馬史詩中奧德休斯(Odysseus)戳瞎獨眼巨人波呂斐摩斯（Polyphemus)1641，因為一只獨眼豬出生，一個白內障患者被處死（bestiality）6第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日胚胎學神經胚形成后，神經管的頭部形成3個初級腦泡：前腦泡、中腦泡、后腦泡整個腦組織都是由神經管的3個腦泡發育而來典型的HPE基本病理特點為側腦室分離不全而呈單腦室，無大腦鐮、胼胝體、透明隔及半球間裂前腦泡繼續分化出兩個次級腦泡（端腦泡和間腦泡）。端腦泡發育成兩個大腦半球、殼和尾狀核，間腦后發育成丘腦、下丘腦、蒼白球和視泡脊椎動物視區開始作為單一的中線結構，后在脊索前板的信號作用下分裂成單獨的左眼和右眼。如果這個發育過程沒有正確完成，會造成獨眼畸形APAT7第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日前腦無裂畸形MR冠狀位前腦無法正常分裂為端腦（大腦）和間腦（丘腦）顱頂和頭皮完整幕上沒有腦組織大腦鐮消失（*）8第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日a.端腦無裂畸形，US橫斷位掃查示妊娠21w，胎兒無明顯大腦結構特點b.標本證實端腦無裂畸形的診斷，間腦正常（黑箭），小腦正常（箭頭）腦干正常（白箭）9第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日陰超冠狀位掃查顯示胎兒SOD胼胝體可見（箭頭），透明隔消失，產后證實了SOD的診斷10第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日T2WI橫斷位RARE序列胎兒MR成像顯示SOD，兩側腦室前角交通，透明隔消失（箭頭），其他正常11第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日流行病學HPE：最常見的成人顱面部畸形Orioli和Castilla回顧了21項流行病學調查研究：患病率基于數據是否包含活產、死產、流產患病率在活產和死產中發病率較低（少于1?），考慮流產案例患病率提高，流產胚胎為50?，沒有明確的種族傾向男性HPE致命性更高出生患病率增高可能與產前診斷水平提高相關，美國的一項研究（119）妊娠11w-13w+6d，前腦無裂畸形患病率1/129812第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日流行病學除了顱面部畸形，HPE可有其他異常，包括生殖系統缺陷（24%），軸后多指（趾）（8%），脊柱缺陷（5%），肢體短缺畸形（4%），大動脈轉位（4%）這些畸形不一定提示非整倍體(aneuploidy)，整倍體發生率1/3還有很多其他相關疾病，包括不常見的HPE伴致死性發育不良和HPE伴先天性缺指（趾）（HartsfieldSyndrome）因為多因素的發病機制，無法精準的預測HPE的發病風險，但非整倍體的風險較低13第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日病因學多因素：染色體基因異常，致畸因素和或相關綜合征標準的核型分析可以發現染色體異常，典型的13三體（占所有HPE的24-45%）用更先進的技術可以檢測出至少10%核型“正常”的案例有少量染色體缺失或異常復制已知至少13種HPE相關基因，但沒有絕對的基因型—表型相關性檢測到HPE特異性變異可能增加20%的發病風險（SHH基因），近75%的案例染色體正常,沒有可識別的變異14第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日病因學HPE還受很多其他非特異性因素和環境因素影響-Muenke的“multiple-hithypothesis”非染色體性、非綜合征相關的HPE是常染色體控制的，不完全外顯且表現型多變多種常染色體隱性遺傳疾病與HPE相關，包括Smith-Lemli-Opitz綜合征，

Meckel綜合征和hydrolethalus綜合征Smith-Lemli-Opitz腦肝腎綜合征：主要特征為智力遲鈍，小頭畸形及上瞼下垂等，胎兒期即發病。病因不明，常染色體隱性遺傳，病理解剖見腦小、肝大、肝內膽管發育不全和腎小。水致死綜合征(hydrolethalussyndrome)以羊水過多、腦積水和致死為三大特征。此病是常染色體隱性遺傳病,致病基因定位于染色體11q23-25。

Meckel-Gruber綜合征為常染色體隱性遺傳病，主要與MKS(MKSI、MKS3)基因異常有關。畸形特征為枕部腦膜腦膨出、雙側多囊腎、軸后多指／趾，也可合并其他畸形。母系遺傳糖尿病（潛在患病風險提高200倍）酒精、香煙、維甲酸可能導致HPE（2012一項研究提出質疑）近半患者有相關綜合征或單個基因缺陷，但對非綜合征型HPE的危險因素知之甚少15第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日要點典型的HPE是原始前腦分化發育過程中發生障礙，使前腦完全不能或部分不能形成兩側半球和各個腦葉（融合→未分裂）因此病是多因素導致發病，無法精準的預測HPE的發病風險，但非整倍體(aneuploidy)的風險較低在無腦葉型HPE，前腦分裂障礙，導致大腦呈球狀，體積小，沒有分隔兩側半球的縱裂，僅有一層菲薄的原始皮質圍單一擴大的腦室，引流入一個大的背囊從無腦葉型到腦葉型，分裂障礙最嚴重的區域是基底前腦(basalforebrain)MIH：額葉后部及頂葉分裂障礙不是所有的HPE都是致命的，生存狀況取決于大腦及面部畸形嚴重程度，染色體是否異常，其他器官是否受累，是否有多種異常綜合征16第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日HPE形態學無腦葉型：前腦分裂障礙，導致中線上一個前腦和一個原始腦室，常伴一個大的背囊(Figs7–13)矢狀位上大腦呈球狀，杯狀或煎餅狀（ball-,cup-,orpancake-like），球狀最常見，有相對較大的空間包繞單腦室，未完全包繞則呈杯狀，餡餅狀皮質較少僅貼于顱骨無嗅球和嗅束、胼胝體和前聯合、透明隔、大腦縱裂視神經可能正常，融合或消失基底節、下丘腦、丘腦在中線位置融合，第三腦室消失單個或不成對的大腦前動脈可能出現在各型HPE，但無腦葉型大腦中動脈及大腦前動脈可由頸內動脈及基底動脈發出的血管網取代最嚴重的面部畸形見于無腦葉型HPE單個原始腦室和丘腦融合可能是US診斷HPE最有價值的兩個征象重要的鑒別診斷：積水性無腦畸形和嚴重的腦積水，可見正常的丘腦分裂和大腦鐮的存在17第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖7無腦葉型HPE，US斜斷面示18w胎兒的丘腦融合（白箭頭）和單腦室（*）US斜斷面：更高水平顯示帽狀的未分裂的大腦半球（白箭），覆蓋在單腦室上18第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖8無腦葉型MR冠狀位單腦室（箭頭）眶距過窄（黑箭）中線面部裂（白箭）19第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖9無腦葉型MR矢狀位大的背囊（箭頭）杯狀腦組織（白箭）胎兒外形正常無腦葉型HPE并非總伴面部畸形20第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖10無腦葉型HPE胎兒標本示杯狀大腦未分裂背囊Aq,aqueductofSylvius中腦導水管H=hippocampus海馬T：thalami啞鈴型丘腦21第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖11無腦葉型MR橫斷位單一原始腦室（*）周圍包繞異常腦組織球狀22第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖12無腦葉型aMR冠狀位單腦室（*）丘腦融合（白箭）少許腦組織（箭頭）BT2WI矢狀位RARE序列示中面部扁平（黑箭），球狀殘余腦皮質（箭頭）包繞單腦室（*）C嬰兒US冠狀位示單腦室（*）丘腦融合（箭）少量腦組織（箭頭）23第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖13無腦葉型多普勒US圖示胎兒頭部血流信號“snakeundertheskull”：大腦前動脈直接緊貼額骨下走行，被融合的異常額葉組織推壓移位所致單個大腦前動脈（箭頭）向前移位至額骨下，而不是在額葉間24第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日形態學半腦葉型無腦葉型的產前診斷相當明確，半腦葉型和腦葉型的識別有一定挑戰部分案例，透明隔消失可能是18-20wUS檢查的唯一征象半腦葉型HPE：大腦鐮小腦幕可在后方顯示，胼胝體部分可在后方大腦半球間顯示，前部分則與大腦縱裂結構改變一致圖14-17產后成像診斷標準：額葉融合超過50%產后成像顯示深部核團分裂程度各異，但丘腦和下丘腦可保持融合狀態當半腦葉型出現丘腦融合，常伴背囊，可引起巨顱癥25第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖14半腦葉型AUS斜斷面大腦前部融合（箭頭）后部分裂為半球（箭）B下方層面顯示幕下后顱窩結構正常（箭）但前部幕上腦組織融合（箭頭）26第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日圖15半腦葉型aUS冠狀位顯示單腦室（*）和丘腦部分融合（T）bT2WI

RAREMR冠狀位前部腦實質連續（箭），單腦室（*）丘腦融合（T）C同b較后方的圖示大腦鐮分開兩個枕葉27第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日半腦葉型圖16T2WIRARE示枕葉正常，面部畸形包括眶距過窄（黑箭）和管狀鼻（白箭）圖17矢狀位示球狀腦組織（箭）包繞腦室（*）面部畸形（箭頭）管狀鼻：1609英國首次，來源拉丁語proboscis，probosk?V希臘語，似象鼻28第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日形態學腦葉型近乎整個中線都有大腦縱裂，圖18、19丘腦完全或近全分裂，胼胝體可以正常或不完全，透明隔通常不見額角發育不全是典型征象，額葉僅最下部融合半腦葉型和腦葉型的界定有爭議：若第三腦室形成，部分額角形成，胼胝體壓部或后體部形成，則考慮為腦葉型有人提出穹窿融合應作為腦葉型的特殊表現（第三腦室內前后方向上的線性結構回聲）。更多近期研究指出這種表現并非腦葉型HPE特征性表現（至少一個腦回跨中線融合）還見于其他大腦中線結構畸形包括胼胝體發育不良和SOD“snakeundertheskull”可見于各型HPE；可用于腦葉型HPE與SOD產前診斷29第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日腦葉型aUS橫斷位顯示中線前部回聲連續，任何平面都找不到透明隔bMR橫斷位示兩側大腦半球完全分開CMR冠狀位示兩側額葉前下腦回連續，這個發現不能證明透明隔正常30第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日腦葉型aMR成像顯示額葉連接跨大腦中線，胼胝體可見（箭頭）

，透明隔未見b產后US冠狀位是額葉前部融合（*）

和溝回間指狀突起31第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日MIH1993,Barkovich和Quint，HPE的臨床神經影像學亞型，可進行胎兒成像診斷MIH：額葉后部及頂葉分裂障礙影像顯示額葉后部及頂葉中線分裂障礙，額極、枕極分裂良好，同樣的，胼胝體壓部及膝部正常，胼胝體體部消失外側裂常呈垂直走行，跨中線異常連接2/3的患者有皮質發育不良或皮質下灰質異位,40%有背囊鑒別腦葉型HPE和MIH：胼胝體發育不良部位，前者膝部及壓部，MIH體部；大腦半球分裂障礙部位，

MIH：額葉后部及頂葉；皮質下異位見于4%的典型HPE，MIH更常見32第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日MIHT2WIRAREMR橫斷位是孕33w，額葉后部與頂葉分裂障礙（*）眼眶正常，大腦前部及后部組織分裂正常，垂直走形的大腦外側裂（箭）橫跨頂部33第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日MIHT2WI產前診斷MIH的嬰兒，額葉后部分裂障礙（黑箭頭），外側裂異常（白箭）C皮質發育不良（白箭頭）灰質異位（黑箭）34第三十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日背囊背囊幾乎都見于無腦葉型HPE，半腦葉型和腦葉型HPE較少見（92%，28%和9%）背囊的出現與丘腦融合密切相關，因此常見于無腦葉型丘腦融合引起三腦室腦脊液阻塞，在松果體上窩三腦室向后膨脹背囊以往與大腦半球間囊腫混淆：后者由胼胝體發育不全引起，鑒別點是后者大腦半球正常分裂罕見案例，背囊從前囟疝出，形成頂部腦膨出35第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日面部畸形DeMyer等人最早提出“thefacepredictsthebrain”，提出了中面部畸形的分級，從獨眼到篩骨發育不良到猴頭畸形到正中唇裂到頜骨發育不良，此分型與大腦畸形密切相關DeMyer的分型標準也有例外，10-39%的案例面部與大腦畸形分型缺乏明確的相關性無腦葉型HPE可能15-20%被證實僅有輕度的面部畸形ZIC2基因變異與HPE相關，受影響的案例有特殊的面部畸形：眼瞼上斜，小頭畸形，人中深長，大耳，短鼻，鼻孔前傾36第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日面部畸形的分級面部畸形（最嚴重→最輕）

獨眼畸形（獨眼或并眼）：誤以為眼眶融合所致，實際是原始前體未分裂，眼球可能消失，管狀鼻（在單眶上方），面顱骨發育不良，耳低，人中常消失，獨眼畸形與HPE最嚴重的類型相關，發生在近2%的案例篩骨發育不良：眶距過短，伴管狀鼻（在眼眶間）猴頭畸形：眶距過短，程度較上者低，單鼻孔畸形，不常伴唇裂

Greekkebos(monkey)andkephale(head). 正中唇裂：人中消失，上腭發育不全，可并或不并眶距過短或腭裂，與人中兩邊單側唇裂鑒別頜骨發育不良：兩側唇裂，扁平鼻37第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日管狀鼻和獨眼aUS產前矢狀位無腦葉型HPE+13三體，前額突出的附屬物（箭）單眶（未顯示）

B另一胎兒，獨眼畸形，染色體核型正常，管狀鼻（箭），在單眶（箭頭）上方38第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日篩骨發育不良a三維US示管狀鼻（黑箭）眶距短（白箭）BMR橫斷位示面部管狀鼻（箭）眶距過短（白箭頭）39第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日篩骨發育不良+無腦葉型HPE+Patau綜合征（13三體）US示面部畸形產后MR證實短眶距間管狀鼻（箭）嘴唇正常40第四十頁，共五十一頁，2022年，8月28日正中唇裂a三維US證實正中唇裂，人中消失，上腭畸形產后照片與US發現一致41第四十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日兩側唇裂+無腦葉型HPE冠狀位三維US唇裂（箭）輕度眶距短（箭頭）42第四十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日WhenCantheDiagnosisBeEstablished?組織學上，可在末次月經后6w或產前發育Carnegie分期13時診斷無腦葉型HPE可由US輔助診斷，至少有兩個病例報告孕10w之前的產前診斷，無數個10-14w之間的案例報告基于面部畸形和“蝴蝶征”的消失“butterfly”sign：前3M正常大腦的可靠征象，脈絡叢中間較狹小，兩側較厚，水平橫斷面上雙側脈絡叢呈蝴蝶樣。蝴蝶征消失，而顱頂結構正常，常常提示HPEHarrisBirthrightCentre(London,England)研究組證實，HPE前腦異常發育導致額縫提早閉合，額骨額縫較高，縫隙較窄隨著三維US技術發展，三維反轉容積再現技術的應用，可以進行腦室系統的直接評估，有助于對高危患者進行早期診斷43第四十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日WhenCantheDiagnosisBeEstablished?3-6M掃描（second-trimester），無腦葉型HPE的診斷在前述態學特征的基礎上各型HPE的標志征象是透明隔的消失，這個征象有利于發現較輕度的畸形，也可能是面部正常腦部畸形患者的唯一可見征象，若產科US圖像未見正常透明隔，需陰超密切隨訪，三維現象，胎兒MR成像有助于診斷MR成像在胎兒神經系統方面有多個優勢：高組織分辨率，腦組織兩側同時顯示（無超聲反響偽影），較大的視野，圖像受胎兒體位不佳、羊水減少、顱骨固化、母體體質影像較小，MR成像是US結構顯示不清時的有效工具Stashinko等（104）的關于HPE存活兒童的研究，僅22%得到產前診斷另一作者提出產前US可以較早（頭3M）顯示嚴重HPE的面部及中樞神經系統異常，但對于輕度畸形的敏感性較低分子學診斷新技術可能有助于完善產前診斷44第四十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日HowAccurateIstheDiagnosis?CarterCentersforBrainResearchinHoloprosencephalyandRelatedMalformations（一個HPE研究中心）

19%的兒童圖像顯示假陰性結果另一項研究發現近半數HPE患者未得到神經影像學方面的準確診斷HahnandBarnes報道20-33%的圖像未達到HPE診斷標準，這些案例最終被診斷為SOD，腦裂，胼胝體發育不良伴或不伴半球間囊腫除了這些疾病，腦積水也需與HPE鑒別診斷產前檢出率低可能提示長期生存率與較輕度的HPE畸形類型相關其他研究顯示18-20w的常規排畸檢出率可達86%45第四十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日PrognosisHPE并非都是致命的生存情況取決于大腦及面部畸形的嚴重程度，染色體異常的存在，以及是否累及其他器官，多種畸形綜合征HPE整倍體患者中，面部畸形程度越重，生存期越短Stashinko等一項104個兒童的研究（平均年齡，4yo）僅9%有染色體組型異常，非整倍體率較其他研究為低（38-55%），有可能是選擇偏倚所致，該研究未包括宮內胎兒死亡及終止妊娠的案例