潘灝白2010年1月27日抗菌藥物從合理應用到優化治療潘灝白SFDA藥品評價中心專家組成員河南省衛生廳AIDS救治專家藥物組組長河南省衛生廳醫院管理年臨床藥學組組長省藥學會醫院藥學專業委員會名譽主任委員河南省愛生醫藥物流有限公司藥學顧問●抗菌藥物的發現和使用是20世紀醫學史上的重大進步之一。

●半個多世紀的臨床實踐證明，它在為現代醫學的發展提供強大動力時，也帶來了許多棘手的難題●臨床醫師早己習慣對任何懷疑是細菌感染的（如發熱患者）臨床問題都毫不猶豫地立即使用抗菌藥物，甚至感染很輕或病毒感染也急于嘗試。●這種過分依賴導致臨床驚人的抗菌藥物濫用問題，出現了“潘金蓮”、“紅頭盔”大夫之稱謂。背景：●與此同時，農業、畜牧業為了高產，競然使用掉每年全球抗生素生產量的90%；全球生態改變，氣候變暖：熱污染等因素；這些因素導致細菌的變異以及引發嚴重感染，使敏感菌對原本有效的抗菌藥物產生了耐藥性。●WHO統計（2006年），全世界因細菌傳染造成的死亡人數每年超過1600萬人以上；美國每年有14000例住院患者因耐藥菌株感染得不到控制而死亡；英國因同樣情況死亡人數＞5000人/年。●我國，2005年全國傳染病發病率和死亡率與2004年相比分別上升了12．70%和81．92%；2006年又比2005年上升了3．40%和7．23%;2007年又比2006年上升了2．95%和20．91%。●更嚴重的是，最近30年，人類發現330多種從來不知道的傳病。由于受到抗生素和其他現代手段的壓迫，耐藥菌株和新的傳染病產生的速度比以前更快了。2005年6～8月，我國四川發生215例人感染豬鏈球菌病，死亡34例，元兇為由序列1型變異而來的序列7型豬鏈球菌，它的毒力大增；2006年9月5日，WHO報告，南非出現極度耐藥的結核桿菌（WDR-TB），53例感染，52例死亡。我國遼寧和河南的結核多藥耐藥率也高于6．5%，處于世界之高位；2006年10月，美國“毒菠菜”事件，200多人中毒，元兇為0157：H7亞型大腸桿菌，…臨床己出現金黃色葡萄球菌耐萬古霉素的耐藥株（VRSA）；多重耐藥的鮑曼不動桿菌（MDR-Ab）到全部耐藥的不動桿菌…人類面臨新的抗菌藥物的發明，有跟不上細菌耐藥發展速度的可能，不久將來我們就會發現可選擇的有效抗菌藥物己變得寥寥無幾。

抗菌藥物合理用藥中存在的主要問題●預防性用藥；我國門診感冒患者約有75％使用抗菌藥物，外科手術高達95％。●細菌培養和藥敏試驗率低；WHO要求：50％使用抗生素的患者在用藥前須進行標本的細菌培養，而我國此比例低于30％。

●選用藥物時偏重考慮對致病菌有無抗菌作用，忽視藥物在感染部位的濃度高低；

●聯合用藥無的放夭；

抗菌藥物合理用藥中存在的主要問題●錯誤的用藥方式（超范圍、超劑量、錯誤給藥途徑等）；○不清楚病原菌耐藥性的變化；○不了解藥理參數的意義和合理應用；○不清楚抗菌藥物不良反應的臨床表現與危害；○對由于藥物代謝引起的藥物相互作用不甚了了

----為此，每一個醫生都需要接受正規的臨床用藥教育，解決細菌抗藥性危機，慎用抗生素，從你我做起。

抗菌治療的復雜性在于醫師對感染性疾病下達的每一個治療方案，必然涉及藥物－人體－微生物三者之問交互的動力學改變，藥物療效的成與敗是三者互動向那個方向發展的結果。必須強調，抗菌合理治療中的臨床用藥是最艱難的抉擇之一。合理用藥：合理用藥（rationaldruguse）指在臨床用藥治療疾病時，根據病人的具體情況正確選擇藥物類別，藥物種類、藥物劑型和藥物配伍。合理用藥的生物醫學標準（WHO，1997）

挑戰與應對○藥物正確無誤○用藥指征適宜○療效、安全、使用、價格、適宜○劑量、用法、療程妥當○用藥對象適宜，無禁忌癥，不良反應小○調配無誤（包括信息提供）○病人順應性良好

個體化給藥──每一種藥物與每一位患者間的“適配度”5R原則：RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime。（按正確的途徑在恰當的時間對適當的病人按正確的劑量使用正確的藥物）

但是是，，在在合合理理用用藥藥中中，，隨隨著著臨臨床床耐耐藥藥/多多重重耐耐藥藥問問題題的的日日益益尖尖端端，，各各種種新新藥藥不不斷斷涌涌現現，，個個體體化化治治療療的的提提倡倡，，顯顯然然既既往往的的““合合理理用用藥藥””己己經經不不能能完完全全滿滿足足現現有有的的抗抗菌菌治治療療要要求求。。優優化化抗抗菌菌治治療療的的概概念念應應運運而而生生。優化化抗抗菌菌治治療療：：首首次次提提出出：：QwensJrRc等等主主編編的的《《優優化化抗抗生生素素治治療療臨臨床床實實踐踐：：概概念念和和策策略略》》（（紐紐約約：：Marce1DeKKer出出版版社社））作作為為《《感感染染性性疾疾病病與與治治療療》》系系列列叢叢書書第第33卷卷于于2005年年出出版版。。我我國國于于2006年年由由多多位位感感染染病病學學專專家家在在多多次次會會議議上上提提出出并并倡倡導導。。●2RDM：：Rightpatient（（有有指指征征的的病病人人））Rightantibiotic（（合合適適的的抗抗生生素素））Dose（（適適當當而而足足夠夠的的劑劑量量和和給給藥藥次次數數））Duration（（合合適適的的療療程程））Maxima1outcome（（盡盡可可能能好好的的療療效效））Minimalresistance（（盡盡可可能能低低的的耐耐藥藥））●2RDM的的結結果果自自然然是是醫醫療療費費用用下下降降。。●優優化化抗抗菌菌治治療療強強調調的的不不僅僅是是選選用用合合適適的的藥藥物物，，而而是是優優選選藥藥物物。。●優優化化抗抗菌菌治治療療的的重重要要理理論論依依據據是是抗抗菌菌藥藥物物藥藥動動學學/藥藥效效學學（（PK/PD））的的研研究究成成果果：：

意意大大利利的的研研究究顯顯示示：：失敗率病死率平均住院時間PK/PD調整的治療組17．5%4．9%11天未按PK/PD用藥組31．9%10．1%16天美國國臨臨床床實實驗驗室室標標準準研研究究所所（（CLSI））就就藥藥敏敏試試驗驗判判定定標標準準問問題題進進行行了了討討論論（（2005~2006））。。發發現現，，近近10年年多多來來，，在在臨臨床床實實踐踐中中許許多多口口服服抗抗菌菌藥藥物物按按CLSI藥藥敏敏試試驗驗的的分分界界點點來來判判斷斷藥藥敏敏試試驗驗結結果果，，常常常常與與PK、、微微生生物物學學以以及及臨臨床床結結果果不不符符。。這這就就要要求求，，在在PK/PD基基礎礎上上，，將將臨臨床床轉轉歸歸、、致致病病菌菌是是否否清清除除及及藥藥敏敏試試驗驗結結合合起起來來，，以以建建立立一一個個全全新新的的方方法法來來指指導導臨臨床床用用藥藥。。方法法：：用用M1C值值表表示示細細菌菌體體外外耐耐藥藥水水平平較較為為全全面面，，將將體體外外MlC值值的的判判定定界界限限與與體體內內PK/PD值值有有機機結結合合。。這這樣樣可可兼兼顧顧各各類類抗抗生生素素在在血血液液及及無無菌菌體體液液中中的的分分布布濃濃度度、、蛋蛋白白結結合合率率、、半半衰衰期期及及藥藥物物后后效效應應等等。。因因此此PK/PD/MIC藥藥敏敏折折點點最最能能幫幫助助臨臨床床選選用用抗抗菌菌藥藥物物。。（（見見下下圖圖））●臨床上上對每一例例病人都進進行PK參參數測定在在實標操作作中存在困困難。目前前己提出一一種為MonteCarlo模擬擬試驗的方方法，該法法收集1000~10000例血藥濃濃度和MIC變化數數據，應用用計算機進進行模擬，，并將其進進行各種組組合，計算算出獲得抗抗菌藥物有有效性的條條件。例如如，獲得T＞MIC%達到某某種設定的的希望值的的概率。目目前己經給給出治療醫醫院獲得性性肺炎常用用抗生素及及不同方案案的有效性性概率，供供臨床參考考。（見下下圖）●抗菌藥PK/PD常用用的參數及其其應用：抗菌菌藥的藥效動動力學參數與與細菌敏敏感性的相互互作用決定了了抗菌藥的功功效和使用范范圍。常見的的基本參數有有：

T＞MIC：即兩次次給藥的時間間間隔中血清清抗菌濃度大大于MIC的的時間（h））。即一般用用2次劑量間間隔時間（h）中高于MIC的時間間段除以2次次劑量間隔時時間（h），，用百分率耒耒表示，以易易于計算。ββ-內酰胺類類和糖肽類抗抗菌藥的T>MIC與療療效的相關性性最好。時間間依賴性抗生生素T>MlC為40%~50%，，就能達到良良好的細菌清清除率，實驗驗動物模型存存活率高達90%~100%。

AUC/MIC：指抗菌菌藥血清濃度度曲線下面積積與該細菌最最小抑菌濃度度（MIC））之間的比值值。曲線下面積可可以是按24h計算得到到的總面積，，也可以是在在24h中血血清藥濃度＞＞MIC的面面積。該參數數與所有抗菌菌藥都有一定定相關性。在在預測濃度依依賴性抗菌藥藥（氨基糖苷苷類、喹諾酮酮類和糖肽類類）的殺菌活活性時，AUC/MIC尤其有用。。實踐證明：AUC0~24/MIC的數值對G十菌＞35；對G一菌菌＞100即即可達滿意細細菌清除率。。IQ（抑菌系系數）：是藥藥物某一特定定濃度與其MIC的比值值（C/MIC）。最常常用的兩個IQ是Cmax/MIC（與氨基糖糖苷類和喹諾諾酮類有關））和Cres/MIC（（與β-內酰酰胺和糖肽類類相關），Crex指下下次給藥前血血清藥物的濃濃度。對濃度度依賴性抗生生素要求藥物物血清濃度與與MIC的比比值達到8~10倍，即即Cmax/MIC＞10即獲滿意意療效。

T1/2：：半衰期

PAE：：抗菌藥后效效應：抗菌藥藥消失或其濃濃度下降到MIC以下時時，，其在體內或或體外存留的的殺菌或抑菌菌的活性。抗抗菌藥濃度越越高，接觸期期維持時間越越長，則PAE持續得也也越久。任何何能提高這兩兩個參數的給給藥方案應該該優先應用，，例如每日單單次高劑量使使用氨基糖苷苷類抗菌藥。。此外高的Cmax能產產生最佳的殺殺菌活性，最最大量減少細細菌的數量，，將耐藥突變變株出現的風風險降到最小小，并延長藥藥物的PAE，防止細菌菌二次再生長長。所以PAE是個相當當重要的參數數，雖然PAE在體外所所維持的時間間相對較短，，但在體內卻卻較長。臨床床實踐證明：：氨基糖苷類類、喹諾酮類類、新大環內內酯類藥物，，可根據其血血漿清除半衰衰期和PAE適當延長給給藥間隔，如如單次日劑量量（SDD））。

系列圖、表表及其說明：：圖4，防突變變濃度（MPC）的臨床床意義1,殺菌菌曲線：濃度度依賴性抗生生素與時間依依賴性抗生素素的由來，圖圖5抗菌藥物的臨臨床類別與預預測療效的PK／PD參數表：：抗生素類別PK/PD參數藥物時間依賴性（短PAE）

時間依賴性(長PAE）濃度依賴性T>MICAUC0~24/MICAUC0-24/MIC或Cmax/MIC青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南、碳青霉烯類、大環內酯類、克林霉素、氟胞嘧啶、復方SMZ鏈陽霉素、四環素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、惡唑烷酮類、利奈唑胺氨基糖甘類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素優化抗菌治療療的具體實施施：到位而不越位位關鍵是提高初初始經驗性治治療的成功率率：⑴正確的診診斷和對致病病病原體的估估計。經驗性性治療不是醫醫師個人的經經驗或用藥喜喜好，是充分分收集病人的的臨床資料并并做出合理的的分析與判斷斷。要對流行行病學資料及及其規律有充充分的理介和和掌握。⑵充分評估估宿主因素：：基礎疾病，，某些特定感感染的危險因因素，不利于于感染控制的的全身和局部部因素等。⑶參考指南南和當地耐藥藥情況以及在在通曉抗菌藥藥基本知識的的基礎上選擇擇藥物和制定定給藥方案。。重點是：早期（earlystage）恰當（appropriate）和足夠(adequate)。。以往提倡的的“抗生素能能簡單不高檔檔，能窄譜不不廣譜，能口口服不注射””有一定積極極意義，但不不全面。應提提倡“到位而不越越位”。早期轉換治療：己己有較高級循循證醫學證據據降階梯治療：：同上聯合治療：如如抗結核治療療短程治療：成成功實例：⑴呼吸喹諾諾酮類治療慢慢阻肺急性加加重（AECOPD），，3~5天療療程和社區獲獲得性肺炎5天療程與標標準7~10天療程一樣樣有效，而暴暴露于抗生素素的時間縮短短，有助于減減少耐藥。⑵最難治的的呼吸機相關關肺炎，歐洲洲的一項多中中心研究表明明，只要不是是銅綠假單胞胞菌等發酵菌菌感染，8天天療程與15天療程療效效相當，病死死率分別為18.8%和和17.2%，復發率分分別為28.9%和26.0%，而而8天療程組組的無抗生素素天數多于15天療程組組（13.1天對8.7天，P<0.001）），其后發現現多耐藥G一一桿菌感染的的頻率顯著減減少（42.5%對62.0%，P＝0.04）。短程治治療與標準化化療一樣有效效，更重要的的是減少多耐耐藥菌的出現現，無須擔心心療程不適導導致復發。優化抗菌治療療成功的策略略：

任何感染染特別是中重重癥感染或免免疫抑制宿主主感染都必必須盡早開始始抗菌治療：：上個世紀90年代初期期多項研究表表明，社區獲獲得性肺炎最最初抗菌治療療遲于8h組組（自就診之之時計算）的的病死率顯著著高于抗菌治治療在8h之之內組。近年年研究進一步步顯示，4h內得抗生素素治療能顯著著降低病死率率。所以，決決不能為等待待病原學診斷斷而延誤初始始治療。

靶向治療是是我們追求的的目標，經驗驗性治療更是是必不可少。。必須指出，，經驗性治療療較靶向治療療更具挑戰性性和難度，是是醫師將理論論知識應用于于實踐的智慧慧和能力的綜綜合體現，是是我們評價臨臨床科學水平平高低的重要要方面。總之，優化抗抗菌治療是抗抗菌藥物合理理使用原則的的延伸和發展展，它給我們們帶來新的希希望與期待，，同時更需要要我們深入地地在臨床中研研究和實踐。。附1抗菌藥物物與其他藥物物相互作用的的危險性致死的藥物相相互作用：慶慶大霉素和兩兩性霉素，紅紅霉素和特非非那定，紅霉霉素和阿司咪咪唑等；危及生命的藥藥物相互作用用：伊曲康唑唑和特非那定定，伊曲康唑唑和地高辛，，紅霉素和卡卡馬西平，紅紅霉素和地高高辛，環丙沙沙星和茶堿，，諾氟沙星和和茶堿，羅紅紅霉素和地高高辛，克拉霉霉素和麥角胺胺，氨甲喋呤呤和復方磺胺胺甲惡唑，氯氯霉素和苯妥妥英鈉，鏈霉霉素和泮庫溴溴銨等環孢素素和地爾硫卓卓。唑類抗真菌藥藥：唑類抗真真菌藥可使特特非那定，阿阿司咪唑以及及西沙比利等等藥物的藥物物濃度↑，顯顯著延長QTC間期而發發生尖端扭轉轉型室性心動動過速（TdP），甚至至死亡。同理理，還使抗焦焦慮藥物咪達達唑侖、三唑唑侖等發生過過度鎮靜；使使環孢素和他他克莫司發生生氮質血癥；；使HMG、、COA還原原酶抑制劑（（他汀類）發發生橫紋肌溶溶解；使華法法林發生出血血；使某些鈣鈣通道阻滯劑劑發生心率加加快、血管擴擴張以及血壓壓過度降低；；使磺脲素類類降糖藥發生生低血糖等。。藥物組別病例及報道數臨床反應華法林羅紅霉素—53 克拉霉素—7琥乙紅霉素—-6阿奇霉素—4所有報道均出現國際標準化比率（INK）延長，1/3的病例有出血發生他汀類羅紅霉素—5琥乙紅霉素—3克拉霉素—29例出現橫紋肌溶解，其中所有與辛伐他汀聯用的病例均出現橫紋肌溶解西沙必利琥乙紅霉素—-42例QT間期延長。其中1例尖端扭轉型室性心動過速免疫性抑制劑羅紅霉素—3 克拉霉素—2阿奇霉素—2琥乙紅霉素—1環孢素濃度及腎臟損傷增加他克莫司濃度及腎臟損傷增加。地高辛羅紅霉素—-3 克拉霉素—1地高辛濃度及嘔吐、意識錯亂增加麥角類琥乙紅霉素—22例均出現外周缺血（麥角中毒）表大環內內酯類藥物相相互作用的嚴嚴重后果附2：臨床實踐學習習方法PBL(Problem-BasedLeaning)——一種種新的教學模模式：以問題題（案例）為為引導的討論論，以問題為為基礎的學習習方法。堅持理論聯系系實際。堅持基礎服務務臨床。堅持發揚團隊隊精神。臨床目前有：：臨床病理討討論會、疑難難/危重病例例討論會、死死亡病例討論論會、內外科科放射科病理理科聯合病例例討論會等等等。這一學術術活動，能促促進學術交流流，臨床醫師師和有關科室室醫師、病理理、檢驗、影影像、藥師和和護師從不同同角度提出各各自的診斷依依據或治療方方案。通過討討論解決患者者診治難題，，提高醫療質質量，并提出出一些值得深深入研究的問問題或線索。。臨床藥師要有有藥理討論（（結合臨床病病例）是提高高藥師參與臨臨床藥物治療療能力的最有有效的方法之之一。方法：檢索文文獻，咨詢有有關專家，對對治療用藥的的合理性，有有效性和相互互作用等都進進行認真準備備。討論；提出自自己的看法與與問題，經過過匯總、總結結。將該病例例的每一步治治療及其依據據與治療效果果揭示給大家家，并對大家家提出的一些些疑難問題作作進一步的解解釋。“一個病人就就是一本書””，“病人是是最好的老師師”。書本上未經過過實際應用永永遠只是知識識，只有不斷斷實踐才能成成為藥師手中中實施藥物治治療的利劍。。通過病例討論論，大家各抒抒己見，互相相補充，相互互學習，取長長補短，汲取取營養，完善善自己藥物治治療的理論。。病例的藥物討討論就是引導導藥師自我學學習，不斷完完善。通過不同的病病例使藥師對對藥物的應用用不斷熟悉，，提高藥物治治療水平。藥師要有終身身學習的意識識，讓他們有有自主學習的的意識，通過過多方位的學學習，終身受受益。在實踐中不只只關注結果，，還要關注過過程的評價。。附3：抗感染治療案案例案例1：發熱熱3周、咳嗽嗽2天。患者：男性29歲，2007年3月月2日入院。。患者2007年2月7日日無誘因發熱熱，Tmax40℃初初診“上呼吸吸道感染”青霉素240萬uivgttbid（4天），治療療無效，體溫溫被動于37.5℃～40℃白細胞胞17×109/L，X線胸胸片：正常頭孢曲松1givgtt6天無效。8天后超聲心心動圖發現三三尖瓣中度關關閉不全，胸胸CT顯示雙雙肺散在團片片影、斑片影影，其中右肺肺下葉后基底底段病灶中心心似可見氣液液平面，雙側側少量胸腔積積液，少量心心包積液。左氧氟沙星0.5givgttqd;聯聯合阿奇霉霉素0.25g/d,治療療7天無效。。2月26日在在當地醫院給給予利福平異異煙肼吡吡嗪酰胺和乙乙胺丁醇四聯聯抗結核治療療，以及頭孢孢地尼抗感染染治療。患者者體溫下降。。并出現咳嗽嗽，咳少量灰灰黑色痰。2007年3月1日，轉轉北京協和感感染科。在外院血培養養一次陽性：：葡萄球菌.診斷：肺肺膿腫。鑒別“松鼠葡葡萄菌”與與凝固酶陰性性葡萄菌（CoNs），，是院內內感染常見致致病菌,也是是血培養最常常見污染菌。。辨別其為致致病菌還是污污染菌。需結結合臨床資料料及實驗室數數據。有研究究表明，致病病菌陽性報警警時間短于污污染菌。48小時內報警警60%為致致病菌,大于于48小時報報警100%為污染菌。。多次血培養養為同一細菌菌提示為致病病菌。致病菌菌與污染菌在在藥效譜上無無差異。患者胸部CT表現符合葡葡萄球菌敗血血癥所致肺炎炎特點，考慮慮為致病菌可可能性大。另一點醫師注注意到：一個個既住健康者者為什么出現現三尖瓣中度度反流。進一步檢查證證實患者存在在三尖瓣前葉葉贅生物和肺肺栓囊。診斷為：三尖尖瓣感染性內內膜炎明確。。入院后對患者者進行3次血血培養，同時時將萬古霉素素增至1giv點滴滴。觀察5天天，體溫無下