喹諾酮類抗菌藥崔敏

2013-4-25

41235內容介紹喹諾酮類抗菌藥概述喹諾酮類抗菌藥共性我院常用氟喹諾酮類藥物我國對喹諾酮類抗菌藥的管理不合理處方舉例概述喹諾酮市場2010年喹諾酮類藥超過目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物，占世界抗感染藥物市場的18.5%，平均年增長率7%。

2009年國內抗感染藥市場

2009國內22個城市樣本醫院抗感染類藥品以24.3%的份額居各類藥品銷售的第一位。其中，喹諾酮類銷售金額為16.08億元，是居頭孢菌素和青霉素之后的第三大類抗感染藥物，占9.15%的份額。發病2h后外院本院

喹諾酮類（quinolones）抗菌藥是指人工合成的含4-喹諾酮（或稱吡酮酸）母核的一類藥物。

“沙星”定義與其它抗菌藥無交叉耐藥性繁殖期殺菌劑不良反應少穩定性好劑型多樣抗菌譜廣抗菌力強口服吸收好組織濃度高特點退市發展史萘啶酸1964第一代1970s吡哌酸第二代1994Levofloxacin

左氧氟沙星司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替馬沙星19861992氧氟沙星Norfloxacin諾氟沙星1984第一個氟喹諾酮類藥物環丙沙星依諾沙星1993第三代第四代帕珠沙星吉米沙星加雷沙星西他沙星加替沙星克林沙星2000sMoxifloxacin

莫西沙星1999

藥動學特點抗菌譜抗菌強度臨床應用現狀第一代血藥濃度低組織濃度低大多數G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血藥濃度低尿藥濃度高大多數G－菌、部分G＋菌、銅綠＋＋腸道感染尿路感染較少應用第三代血藥濃度高組織分布廣半衰期長G－、G＋、銅綠、衣原體、支原體、軍團菌、分枝桿菌＋＋＋廣泛廣泛應用第四代吸收快組織分布廣半衰期長G－、G＋、銅綠、衣原體、支原體、軍團菌、分枝桿菌、厭氧菌＋＋＋＋廣泛廣泛應用四代喹諾酮藥物比較喹諾酮類抗菌藥共性構效關系基本結構：4-喹諾酮（或稱吡酮酸）母核甲基哌嗪環(氧氟、左氧)F、中樞滲透性哌嗪環（環丙）抗菌活性(銅綠、金葡)環丙基（環丙、莫西、加替）抗菌活性（非典型病原體）活性所必需基團抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3抗菌活性增強甲氧基（莫西、加替）抗菌活性（厭氧菌）與旋轉酶的結合力13456光毒性和遺傳傳毒性：CH3>H>NH2與茶堿相互作用、遺傳毒性金屬離子鰲和作用與GABA的結合與茶堿相互作用光毒性：F>Cl>N>H>OMe（司帕、洛美光敏反應）各取代基與毒毒性的關系13456加分減分濃度依賴性廣譜殺菌藥抗菌作用取決決于峰濃度，，隨藥物濃度增增加，抗菌作作用增強Cmax/MIC＞10AUC/MIC≥125對多數G－菌有強效。某些品種對G＋菌、厭氧菌、、結核桿菌、、軍團菌、衣衣原體、支原原體也有較強強作用。G＋菌：莫西＞加替＞＞左氧＞環丙丙厭氧氧菌菌：：莫莫西西＝＝加加替替＞＞左左氧氧＞＞環環丙丙抗菌菌作作用用AUC/MIC與療療效效的的關關系系抑制制細細菌菌拓撲撲異異構構酶酶II(DNA回旋旋酶酶)抑制制細細菌菌拓撲撲異異構構酶酶IV其它它DNA回旋旋酶酶使使DNA保持持高高度度卷卷緊緊狀狀態態，，G－菌拓撲撲異異構構酶酶IV負責責將將子子代代的的DNA解環環，，G＋菌作用用機機制制—抑制制細細菌菌DNA合成成抑制制細細菌菌RNA及蛋蛋白白質質合合成成，，誘誘導導菌菌體體DNA錯誤誤復復制制，，抗抗菌菌后后效效應應（（PAE））拓撲撲異異構構酶酶IV(parC,parE)拓撲撲異異構構酶酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星作用用機機制制口服吸收良好，Fe2＋

、Ca2＋、Mg2＋影響吸收吸收血漿蛋白結合率低（14-30%），分布廣、組織濃度高分布經肝臟細胞色素P450系統氧化代謝大多數藥物主要經腎臟排出，腎功能減退時需調整劑量排泄多數半衰期較長（5-7h，甚至10+h），可qd給藥半衰期體內內過過程程泌尿尿生生殖殖道道感感染染呼吸吸系系統統感感染染消化化系系統統感感染染其它它感感染染多重重耐耐藥藥的的銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌感感染染－－環環丙丙沙沙星星包括括成成人人患患者者傷寒寒沙沙門門菌菌的的治治療療骨骼骼系系統統感感染染、、皮皮膚膚軟軟組組織織感感染染、、敗敗血血癥癥等等廣左氧氧、、氧氧氟氟、、環環丙丙－－TB左氧氧、、莫莫西西－－非非典典型型病病原原體體臨床床應應用用天然耐藥率極低，但后天耐藥發展迅速本類藥物間有交叉耐藥與其他類抗菌藥無交叉耐藥常見耐藥菌：大腸、金葡、銅綠、腸球耐藥藥性性衛生生部部全全國國細細菌菌耐耐藥藥監監測測網網對對大大腸腸埃埃希希菌菌的的耐耐藥藥率率監監測測時間醫院數

環丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*個個別別省省市市對對環環丙丙沙沙星星的的耐耐藥藥率率高高于于80%，對對左左氧氧氟氟沙沙星星的的耐耐藥藥率率接接近近80%2013年第第一一季季度度我院分分離率率前三三位G+菌和G-菌對FQs耐藥率率63.7%大腸埃希菌菌藥物金黃色色葡萄球球菌糞腸球菌屎腸球菌銅綠假單胞胞菌鮑曼不不動桿桿菌環丙沙沙星31.7%86.3%左氧氟氟沙星星65.4%40%70.8%耐藥機機制1靶位改變主要靶位的點突變可使ＭＩＣ上升，但達不到耐藥。主要靶位多個突變或主次靶位同時突變，耐藥上升。

外膜通透性降低主動泵出系統的激活或外膜孔蛋白的表達改變。

質粒介導此機制單獨存在時只會使細菌產生低水平耐藥。同時存在其他耐藥機制時，可增強細菌耐藥水平。防耐藥藥突變變濃度度理論論1防耐藥突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度。當藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發生2次或更多次耐藥突變才能生長，MPC是嚴格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥濃度閾值。抗菌藥濃度在病原菌的MSW(MPC與MIC間的濃度差，即耐藥突變選擇窗)之內時，耐藥突變株會被選擇性富集擴增。治療肺鏈時，耐藥突變株選擇性增殖的風險：左氧＞加替＞莫西用法濃度依賴性抗菌藥多數半衰期較長抗菌后效應明顯多數qd給藥高劑量不易耐藥不良反反應藥物上市時間退市時間退市原因替馬沙星19921992溶血性貧血、肝腎損害、低血糖司帕沙星19931995嚴重光毒性在法國被嚴格限制適應證格帕沙星19971999心臟不良事件曲伐沙星19971999嚴重肝毒性被美國嚴格限制使用，被歐洲終止上市克林沙星19991999嚴重光毒性和低血糖而撤回上市申請加替沙星19992006血糖代謝紊亂、心臟不良事件胃腸道道反應應CNS毒性皮膚及及光敏敏反應應跟腱炎炎心臟毒毒性血糖異異常不良反反應軟骨損損害肝功能能異常常最常見見，氟氟羅、、司帕帕、格格帕>10%，其它它2-8%一般可可耐受受，停停藥可可恢復復常見胃胃部不不適、、消化化不良良、惡惡心、、腹瀉瀉等胃腸道道反應應輕者失失眠、、頭昏昏、頭頭痛、、眩暈暈、視覺異異常（（長期期大量量用藥藥可致致白內障障、視視力喪喪失、、色覺覺障礙礙），，重者精精神異異常、、抽搐搐、驚驚厥發生率率1.5-9%，諾氟、、加替替、莫莫西>環丙>氧氟>左氧常見于于用藥藥劑量量過大大、有有精神神病或或癲癇癇病史史、與與茶堿堿、非非甾體體抗炎藥藥或CYP450抑制劑劑合用用時機制：：①含含氟，，具脂脂溶性性，能能透過過血腦腦屏障障②阻斷斷抑制制性神神經遞遞質GABA與受體體的結結合，，中樞樞興奮奮③N-甲基-D-門冬酰酰腺苷苷受體體和興興奮性性氨基基酸受受體激激活中樞神神經系系統毒毒性皮疹、、血管管神經經性水水腫、、皮膚膚瘙癢癢等。。光照照處皮皮膚瘙瘙癢性性紅斑，重重者糜糜爛、、脫落落，停停藥可可恢復復。發生率率：洛洛美、、氟羅羅>司帕>依諾>克林>曲伐>加替>莫西>氧氟、、環丙丙、諾諾氟與劑量量密切切相關關，還還與8位取代代基、、紫外外光照照射強強度和和時間間及機體自自身敏敏感性性有關關。機制：：FQs進入皮皮膚受受紫外外光照照射，，藥物物吸收收的光光能激激發活活性氧產生，啟動動炎癥反應而而損傷皮膚。。皮膚反應及光光敏反應損傷幼齡動物物負重關節的的軟骨，兒童童關節痛和關關節水腫。發生率與年齡齡、劑量相關關，成人和兒兒童約為0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%機制：FQs與鎂離子發生生螯合反應，，造成局部鎂鎂離子缺乏,進而影響軟骨細細胞表面整合合素及其后續續反應。軟骨損害表現：血壓升升高或下降、、心肌梗死、、心動過緩、、心律不齊或或尖端扭轉型室室性心動過速速(TDP)。發生率與劑量量相關QT延長發生率：：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>環丙格帕沙星因發發生嚴重尖端端扭轉型室速速致死而被撤撤市。危險因素：合合用可延長QT藥(三環類抗抑郁郁藥、胺碘酮酮、特非那定、紅霉霉素、西沙比比利等)，或引起心動動過緩的藥物物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑，電解解質紊亂。機制：藥物進進入心肌細胞胞后，阻滯K+通道，使復極極減慢，QT間期延長，引引發心律不齊齊。心臟毒性表現：糖尿病病者高血糖或或低血糖，正正常人高血糖糖，一般發生生在用藥3天之內。代表藥物：克克林沙星、加加替沙星、左左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施貴寶將該該產品全球撤市，2007年1月我國在說明明書增添此項項禁忌癥。危險因素：合合用口服降糖糖藥，老人，，糖代謝紊亂亂者，尤其腎腎功能不全的糖糖尿病患者機制：刺激胰胰島素釋放，，影響葡萄糖糖轉運，抑制制糖異生。血糖異常不宜用于兒童童（<18歲歲）、孕婦、哺乳婦婦女不宜用于有精精神病或癲癇癇病史者喹諾酮類過敏敏者禁用禁忌證與抗酸藥、含含金屬離子的的藥物同服時時，間隔2-4h。慎與茶堿類或或非甾體抗炎炎藥合用。大量使用或尿尿pH值在7以上時時易出現結晶晶尿，故應多多飲水，保持24h尿量在1200ml以上。保存時避免日日照。應用洛美、氟氟羅、司氟、、環丙時，患患者盡量避免免或減少日照照。本類藥物對血血管有刺激性性，高濃度或或輸注速度過過快可引起靜靜脈炎、局部疼痛痛等，故溶媒媒應不少于100ml，以250ml為宜，輸注速度不宜過過快，每100ml輸注時間不少少于1小時。注意事項常用喹諾酮類類藥物氟喹諾酮類藥藥物藥動學比比較F-生物利用度t1/2-半衰期

諾氟沙星環丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布廣廣,膽汁腦脊液廣廣廣廣廣t1/2(h)3-446-87-81.65128排泄腎臟膽汁腎臟膽汁腎臟腎臟腎臟糞便腎臟腎臟腎功減退輕度不減輕度不減減量減量減量不需減量減量宜空腹服用。口服生物利用用度低，用于于敏感菌所致致腸道、泌尿尿生殖道感染染，效佳，治療呼呼吸道、皮膚膚、軟組織和和眼部感染，，療效一般。。對支原體、衣衣原體、軍團團菌感染無臨臨床價值。諾氟沙星：膠膠囊（氟哌酸酸）本類藥物中，，體外抗菌活性性最強者。對銅綠假單胞菌菌活性強，常與與其他藥物聯聯用治療銅綠綠感染。用于敏感菌所所致呼吸道、、泌尿生殖道道、消化道、、骨關節、腹腹腔及皮膚軟組組織感染。常見胃腸反應應，餐后服可減輕。靜靜滴時，局部部血管刺激反反應。可誘發跟腱炎炎和跟腱撕裂裂，老年人和和運動員慎用用。環丙沙星：膠膠囊/注射液全球129個個國家18年臨床應用，，超過6億張處方高效效、安全。對MRSA、表葡、鏈球球、腸球、厭厭氧的活性強強于環丙沙星星。支原體、衣原原體、軍團菌菌－較強作用。。敏感菌引起的的各種急慢性感感染、難治性性感染。不良反應發生生率低（第4代以外的的喹諾酮中最最低）。主要不良反應應是胃腸道反反應。左氧氧氟氟沙沙星星：：注射射液液（（可可樂樂必必妥妥/左克克））、、片片（（可可樂樂必必妥妥/來立立信信））莫西西沙沙星星：：片片/注射射液液（（拜拜復復樂樂））減少少主主動動外外排排引引起起耐耐藥藥(肺肺炎炎鏈鏈球球菌菌,金黃黃色色葡葡萄萄球球菌菌)增強強抗抗G+菌活活性性減少少G+菌耐耐藥藥性性的的發發生生增強強抗抗厭厭氧氧菌菌活活性性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎扎環環2004年居美美國國抗抗感感染染藥藥物物口口服服劑劑組組第第10位位，，銷銷售售額額達達2.3億億美美元，，市市場場增增幅幅為為3.5%；；在在注注射射劑劑組組位位于于第第28位位，，銷銷售售額額是是0.2億美美元元，，市市場場增增幅幅為為30.1%。。半衰衰期期12h，，肝腎腎雙雙通通道道排排泄泄。。抗菌菌活活性性強強，，對對G＋菌作作用用強強于于同同類類藥藥，，且且較較少少引引起起耐耐藥藥。。用于于敏敏感感菌菌所所致致呼呼吸吸道道感感染染、、皮皮膚膚軟軟組組織織感感染染。。經腎腎排排泄泄少少，，不不用用于于泌泌尿尿道道感感染染的的治治療療。。莫西西沙沙星星：：片片/注射射液液（（拜拜復復樂樂））1999年年，，因因明明顯顯延延長長QT間期期而而被被FDA要求求在在說說明明書書中中闡闡明明。。.P<0.001莫西西沙沙星星致致QT間期期延延長長發生生率率1、使使用用莫莫西西沙沙星星存存在在爆爆發發型型肝肝炎炎的的風風險險，，可可能能導導致致致致命命性性肝肝臟臟衰衰竭竭；；并并可可能能引引起起可可能能致致命命的的大大皰皰皮皮膚膚反反應應，，如如Stevens-Johnson綜合合征征（（SJS）或或中中毒毒性性表表皮皮壞壞死死松松解解癥癥（（TEN）。。2、莫莫西西沙沙星星禁禁止止用用于于肝肝功功能能受受損損(ChildPughC)的患患者者以以及及轉轉氨氨酶酶升升高高大大于于正正常常限限度度5倍以以上上的的患患者者。。3、如如果果上上述述早早期期體體征征或或癥癥狀狀出出現現，，患患者者應應該該停停止止使使用用莫莫西西沙沙星星的的治治療療并并聯聯系系其其主主治治醫醫生生。。4、當當處處方方莫莫西西沙沙星星時時，，應應對對以以官官方方關關于于合合理理使使用用抗抗生生素素的的指指南南為為考考慮慮依依據據，，尤尤其其是是在在治治療療輕輕中中度度感感染染的的時時候候。。2008年年2月月拜拜耳耳致致歐歐洲洲醫醫生生一一封封信信英國藥品和健康產品管理局歐洲洲藥藥品品管管理理局局限限制制令令（（2008-7）1.限制制含含莫莫西西沙沙星星口口服服藥藥的的使使用用只能能在在其其他他抗抗生生素素不不能能使使用用或或使使用用無無效效的的情情況況下下，，用用于于治治療急急性性細細菌菌性性鼻鼻竇竇炎炎、、AECOPD、CAP2.加強強對對含含莫莫西西沙沙星星口口服服藥藥的的警警示示1））腹腹瀉瀉2））婦婦女女及及年年老老患患者者的的心心衰衰3）嚴重皮膚膚反應4）致命肝損損傷等口服莫西沙星星好處遠大于于風險，但應應限制使用……CDAD:艱難梭菌相關關腹瀉（屬抗抗菌藥引起腸腸道菌群失調調所致二重感感染）莫西引起CDAD的高發生率,將莫西替換換成左氧后,CDAD發生率顯著降降低莫西沙星引起起腹瀉我國對喹諾酮酮類抗菌藥的管理理發熱患者肯定定存在感染，，應使用抗菌菌藥血象升高患者者肯定存在感感染，應使用用抗菌藥只要有炎癥，，就應使用抗抗菌藥某些免疫力低低下患者容易易感染，應使使用抗菌藥使用激素患者者，應使用抗抗菌藥抗菌藥使用過過程中的某些些誤區抗菌藥使用過過程中的不合合理現象不合理劑量不當無指征預防用用藥給藥方法不當當聯合用藥不當當用藥起點高頻繁更換1