原發性高血壓研究的新進展

線粒體基因突變在原發性高血壓

王士雯院士發生發展中的作用

原發性高血壓研究的新進展

線粒體基因突變在原發性高血原發性高血壓(essentialhypertension,EH)是常見

的心血管疾病之一，也是歷史悠久、流行最廣、

危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類

死亡的主要疾病如心、腦、腎等疾病密切相關

心肌肥厚腦出血腎臟損傷原發性高血壓(essentialhypertension,2002年我國高血壓人口達到1.6億,18歲以上人群

城市患病率為19.3%，農村為18.6%。與1991年

相比，患病率上升了31%

我國人群高血壓知曉率為30.2%，治療率為

24.7%，控制率為6.1%，仍處于較差水平2002年我國高血壓人口達到1.6億,18歲以上人群

EH的病因不明，目前認為是在一定的遺傳

背景下由于多種后天因素如：血壓調節異常

RAS異常、高鈉、精神神經因素、血管內皮

功能異常、胰島素抵抗、肥胖、吸煙、大

量飲酒等使血壓的正常調節機制失代償所

致

EH的病因不明，目前認為是在一定的遺傳

背景下由于多目前研究發現數百種基因與EH發生相關，其中

絕大多數是核基因

血壓調節機制

候選基因

腎素-血管緊張素-醛固酮系統血管緊張素原;血管緊張素轉(RAAS)換酶基因;腎素基因；醛固酮合成酶基因；血管緊張素II受體I兒茶酚胺/腎上腺素系統腎上腺受體;G蛋白3亞單位基因；兒茶酚胺合成酶基因內皮細胞功能一氧化氮合酶基因；1內收蛋白細胞代謝胰島素受體；高密度脂蛋白受體

目前研究發現數百種基因與EH發生相關，其中

絕大多數是核既往研究還發現在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發生率高于父系遺傳，人們逐漸開始

關注線粒體基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原發性高血壓發病中的作用mtDNA翻譯、轉錄線粒體呼吸鏈中13

種蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的產生

中起著重要的作用既往研究還發現在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發生率高于父mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經

病、心肌病、糖尿病、腫瘤、耳聾等的發

生和發展密切相關

既往研究發現，線粒體基因突變引起疾病

的患者同時伴有血壓升高，提示mtDNA突

變可能影響血壓的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.

mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經

病新近Framingham心臟研究通過遺傳分析發現35.2%高血壓家系遺傳受到線粒體遺傳的影響，母系遺傳對收縮壓的影響是約為5%,對舒張壓的影響約為4%

YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.新近Framingham心臟研究通過遺傳分析發現35.2%高Watson在非洲裔美國人中的研究也證實，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突變與該人群EH易患性明顯相關

WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.Watson在非洲裔美國人中的研究也證實，EH患者mtDNAWilson報道了一個高加索白人大家系，該家系許

多成員患有代謝缺陷癥，包括EH、高膽固醇血癥

及低鎂血癥。在患EH的38人中，母系成員有30

人，遠高于非母系成員，進一步分析發現mtDNA

tRNAIle反密碼子上發生T4291C突變，該突變可

能與EH的發生相關

WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.Wilson報道了一個高加索白人大家系，該家系許

多成代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者母系遺傳因素對代謝缺陷大家系血壓的影響

(A)收縮壓；(B)舒張壓

母系遺傳因素對代謝缺陷大家系血壓的影響

代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖(B)測序圖譜(C)突變結構示意圖代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖

Schwartz對20名美國人EH患者進行全mtDNA測序分析，共發現了297個堿基改變，包括tRNA、rRNA的堿基置換。

Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635

Schwartz對20名美國人EH患者進行全mtDNA測序我們實驗室前期工作發現EH患者mtDNA的變異頻率和密度高于正常血壓組，突變以堿基顛換和錯義突變為主,突變位點多為進化過程中所要求的基因進化保守區我們實驗室前期工作發現EH患者mtDNA的變異頻率和密度高近期我們實驗室對約2000名中國人EH患者

進行mtDNA突變分析，發現約5%EH患者

血壓異常可能與mtDNA突變有關近期我們實驗室對約2000名中國人EH患者

進行mtEH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過家系調查和線粒體功能檢測，我們發現了一系列具有典型的母系遺傳特征的家系，其中包括一個中國漢族大家系

EH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過家系調查和線該家系母系成員中高血壓患病率高達55.6%，非

母系成員高血壓患病率為15.6%(P=0.002)，兩者

相比具有顯著的統計學差異成員血壓正常者高血壓者合計

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合計7727104

EH大家系母系成員與非母系成員EH發病率比較該家系母系成員中高血壓患病率高達55.6%，非

代次發病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)

II

60.26.2175.515.080.011.5III46.35.8137.216.490.610.1IV23.32.9127.118.287.911.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成員之間發病年齡、血壓的比較該家系母系成員中EH發病年齡有遺傳早發現象代次發病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒mtDNA突變分析：A為測序圖譜；B為tRNAIle二級結構示意圖mtDNA突變分析：A為測序圖譜；B為tRNAIle二級結構通過建立永生細胞系進行體外研究，我們發現

攜帶A4263G突變者淋巴細胞倍增時間明顯延長

ControlA4263G

永生淋巴細胞系倍增時間通過建立永生細胞系進行體外研究，我們發現

攜帶A42突變細胞系倍增時間的延長可能與電壓依

賴性陰離子通道(VDAC)與Bax的表達增高

以及兩者的結合增加，進而導致線粒體內

鈣及膜電位的降低有關突變細胞系倍增時間的延長可能與電壓依

賴性陰離子通道

通過mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發現其他的突變，多數發生mtDNA

突變的患者具有EH母系遺傳史并且符合

母系遺傳的特點

tRNALysU8311C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者通過mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發現其

tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

tRNAGlnU4343C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911

tRNAIleA4295G患者的系譜圖，箭頭所指為先證者ZongbinLi,etal.Biochemica

tRNAIleA4295G患者的測序圖及tRNAIle結構示意圖tRNAIleA4295G患者的測序圖及tRNAIle結構

tRNAIle在不同種屬間的同源性分析tRNAIle在不同種屬間的同源性分析我們的研究還發現，與未發生mtDNA突變

的EH患者相比，發生突變EH患者的平均

發病年齡顯著提前

tRNAIle突變的原發性高血壓患者發病特征我們的研究還發現，與未發生mtDNA突變

的

mtDNA突變對EH患者的血生化、血常規及心臟的結構和功能都產生顯著的影響，不同的突變對它們的影響不同tRNAGln突變的EH患者的血生化特征mtDNA突變對EH患者的血生化、血常規及心臟的結構和功能tRNALys突變的EH患者的血生化特征tRNALys突變的EH患者的血生化特征tRNAMet突變的EH患者的心臟特征tRNAMet突變的EH患者的心臟特征tRNALys突變的EH患者的心臟特征tRNALys突變的EH患者的心臟特征通過既往研究以及我們實驗室近期的實驗結

果可以看出，線粒體DNA突變不但參與了原

發性高血壓的發病，還與其進展密切相關小結糾正線粒體DNA突變導致的能量代謝和活性

氧生成與清除障礙，可能會為原發性高血壓的

有效防治提供新的作用靶點通過既往研究以及我們實驗室近期的實驗結

果可以看

致謝衷心感謝參與并配合該課題順利完成的所有EH患者和志愿者！致謝衷心感謝參與并配合該課題順利完成的解放軍總醫院老年心血管病研究所

王士雯教授

趙玉生教授

盧才義教授

朱海燕博士

李宗斌博士

劉昱圻博士

美國辛辛那提大學醫學院人類遺傳學實驗室李泱教授

王琳碩士

李幗英碩士

高玉玲護士長

張艷護士長

鄭小琴護師朱慶磊副研究員

文毅碩士

朱梅博士

王浩博士

陳瑞主管技師

劉默晗主管技師管敏鑫教授阜外醫院心血管內科劉麗博士解放軍總醫院老年心血管病研究所

王士

謝謝！謝謝！9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#kThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcH5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(ZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)voWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5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線粒體基因突變在原發性高血壓

王士雯院士發生發展中的作用

原發性高血壓研究的新進展

線粒體基因突變在原發性高血原發性高血壓(essentialhypertension,EH)是常見

的心血管疾病之一，也是歷史悠久、流行最廣、

危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類

死亡的主要疾病如心、腦、腎等疾病密切相關

心肌肥厚腦出血腎臟損傷原發性高血壓(essentialhypertension,2002年我國高血壓人口達到1.6億,18歲以上人群

城市患病率為19.3%，農村為18.6%。與1991年

相比，患病率上升了31%

我國人群高血壓知曉率為30.2%，治療率為

24.7%，控制率為6.1%，仍處于較差水平2002年我國高血壓人口達到1.6億,18歲以上人群

EH的病因不明，目前認為是在一定的遺傳

背景下由于多種后天因素如：血壓調節異常

RAS異常、高鈉、精神神經因素、血管內皮

功能異常、胰島素抵抗、肥胖、吸煙、大

量飲酒等使血壓的正常調節機制失代償所

致

EH的病因不明，目前認為是在一定的遺傳

背景下由于多目前研究發現數百種基因與EH發生相關，其中

絕大多數是核基因

血壓調節機制

候選基因

腎素-血管緊張素-醛固酮系統血管緊張素原;血管緊張素轉(RAAS)換酶基因;腎素基因；醛固酮合成酶基因；血管緊張素II受體I兒茶酚胺/腎上腺素系統腎上腺受體;G蛋白3亞單位基因；兒茶酚胺合成酶基因內皮細胞功能一氧化氮合酶基因；1內收蛋白細胞代謝胰島素受體；高密度脂蛋白受體

目前研究發現數百種基因與EH發生相關，其中

絕大多數是核既往研究還發現在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發生率高于父系遺傳，人們逐漸開始

關注線粒體基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原發性高血壓發病中的作用mtDNA翻譯、轉錄線粒體呼吸鏈中13

種蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的產生

中起著重要的作用既往研究還發現在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發生率高于父mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經

病、心肌病、糖尿病、腫瘤、耳聾等的發

生和發展密切相關

既往研究發現，線粒體基因突變引起疾病

的患者同時伴有血壓升高，提示mtDNA突

變可能影響血壓的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.

mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經

病新近Framingham心臟研究通過遺傳分析發現35.2%高血壓家系遺傳受到線粒體遺傳的影響，母系遺傳對收縮壓的影響是約為5%,對舒張壓的影響約為4%

YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.新近Framingham心臟研究通過遺傳分析發現35.2%高Watson在非洲裔美國人中的研究也證實，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突變與該人群EH易患性明顯相關

WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.Watson在非洲裔美國人中的研究也證實，EH患者mtDNAWilson報道了一個高加索白人大家系，該家系許

多成員患有代謝缺陷癥，包括EH、高膽固醇血癥

及低鎂血癥。在患EH的38人中，母系成員有30

人，遠高于非母系成員，進一步分析發現mtDNA

tRNAIle反密碼子上發生T4291C突變，該突變可

能與EH的發生相關

WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.Wilson報道了一個高加索白人大家系，該家系許

多成代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者母系遺傳因素對代謝缺陷大家系血壓的影響

(A)收縮壓；(B)舒張壓

母系遺傳因素對代謝缺陷大家系血壓的影響

代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖(B)測序圖譜(C)突變結構示意圖代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖

Schwartz對20名美國人EH患者進行全mtDNA測序分析，共發現了297個堿基改變，包括tRNA、rRNA的堿基置換。

Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635

Schwartz對20名美國人EH患者進行全mtDNA測序我們實驗室前期工作發現EH患者mtDNA的變異頻率和密度高于正常血壓組，突變以堿基顛換和錯義突變為主,突變位點多為進化過程中所要求的基因進化保守區我們實驗室前期工作發現EH患者mtDNA的變異頻率和密度高近期我們實驗室對約2000名中國人EH患者

進行mtDNA突變分析，發現約5%EH患者

血壓異常可能與mtDNA突變有關近期我們實驗室對約2000名中國人EH患者

進行mtEH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過家系調查和線粒體功能檢測，我們發現了一系列具有典型的母系遺傳特征的家系，其中包括一個中國漢族大家系

EH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過家系調查和線該家系母系成員中高血壓患病率高達55.6%，非

母系成員高血壓患病率為15.6%(P=0.002)，兩者

相比具有顯著的統計學差異成員血壓正常者高血壓者合計

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合計7727104

EH大家系母系成員與非母系成員EH發病率比較該家系母系成員中高血壓患病率高達55.6%，非

代次發病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)

II

60.26.2175.515.080.011.5III46.35.8137.216.490.610.1IV23.32.9127.118.287.911.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成員之間發病年齡、血壓的比較該家系母系成員中EH發病年齡有遺傳早發現象代次發病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒mtDNA突變分析：A為測序圖譜；B為tRNAIle二級結構示意圖mtDNA突變分析：A為測序圖譜；B為tRNAIle二級結構通過建立永生細胞系進行體外研究，我們發現

攜帶A4263G突變者淋巴細胞倍增時間明顯延長

ControlA4263G

永生淋巴細胞系倍增時間通過建立永生細胞系進行體外研究，我們發現

攜帶A42突變細胞系倍增時間的延長可能與電壓依

賴性陰離子通道(VDAC)與Bax的表達增高

以及兩者的結合增加，進而導致線粒體內

鈣及膜電位的降低有關突變細胞系倍增時間的延長可能與電壓依

賴性陰離子通道

通過mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發現其他的突變，多數發生mtDNA

突變的患者具有EH母系遺傳史并且符合

母系遺傳的特點

tRNALysU8311C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者通過mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發現其

tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

tRNAGlnU4343C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911

tRNAIleA4295G患者的系譜圖，箭頭所指為先證者ZongbinLi,etal.Biochemica

tRNAIleA4295G患者的測序圖及tRNAIle結構示意圖tRNAIleA4295G患者的測序圖及tRNAIle結構

tRNAIle在不同種屬間的同源性分析tRNAIle在不同種屬間的同源性分析我們的研究還發現，與未發生mtDNA突變

的EH患者相比，發生突變EH患者的平均

發病年齡顯著提前

tRNAIle突變的原發性高血壓患者發病特征我們的研究還發現，與未發生mtDNA突變

的

mtDNA突變對EH患者的血生化、血常規及心臟的結構和功能都產生顯著的影響，不同的突變對它們的影響不同tRNAGln突變的EH患者的血生化特征mtDNA突變對EH患者的血生化、血常規及心臟的結構和功能tRNALys突變的EH患者的血生化特征tRNALys突變的EH患者的血生化特征tRNAMet突變的EH患者的心臟特征tRNAMet突變的EH患者的心臟特征tRNALys突變的EH患者的心臟特征tRNALys突變的EH患者的心臟特征通過既往研究以及我們實驗室近期的實驗結

果可以看出，線粒體DNA突變不但參與了原

發性高血壓的發病，還與其進展密切相關小結糾正線粒體DNA突變導致的能量代謝和活性

氧生成與清除障礙，可能會為原發性高血壓的

有效防治提供新的作用靶點通過既往研究以及我們實驗室近期的實驗結

果可以看

致謝衷心感謝參與并配合該課題順利完成的所有EH患者和志愿者！致謝衷心感謝參與并配合該課題順利完成的解放軍總醫院老年心血管病研究所

王士雯教授

趙玉生教授

盧才義教授

朱海燕博士

李宗斌博士

劉昱圻博士

美國辛辛那提大學醫學院人類遺傳學實驗室李泱教授

王琳碩士

李幗英碩士

高玉玲護士長

張艷護士長

鄭小琴護師朱慶磊副研究員

文毅碩士

朱梅博士

王浩博士

陳瑞主管技師

劉默晗主管技師管敏鑫教授阜外醫院心血管內科劉麗博士解放軍總醫院老年心血管病研究所

王士

謝謝！謝謝！9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#kThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmU