中藥單體及有效部位新藥研發的思路、技術要求及有關問題

周俊（中國科學院昆明植物研究所）二ΟΟ六年九月中藥單體及有效部位新藥研發的思路、技術要求及有關問題周1

一、廣義中藥（傳統中藥、民族藥、民間藥）單體的研發

(一）天然藥物單體（Naturalpurecompounddrug）與一般純化合物或新化合物不同，是指一類有治療作用或有益健康的單體，根據單體的重要程度，可分為三類：1.先導化合物：這是研發新藥的主要追求。它本身已可作藥用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用強度不夠、物理和化學性能欠佳等。但是它通過合成（手性碳≤2，合成難度中等）、結構修飾與簡化形成一類新的療效更好的藥物。先導化合物能治療重大疾病則更有價值。

2例1：喜樹堿（camptothecine）

→10羥基喜樹堿

→Irinotecan→Topotecancamptothecine例1：喜樹堿（camptothecine）→10羥基喜樹3例2：青蒿素（arteannuin）→二氫青蒿素→蒿甲醚或蒿酯鈉新過氧化合物：金剛烷過氧化合物（美）雙過氧化合物（日）arteannuinhuperzineA有些先導化合物如石杉堿甲（huperzineA）也有較小的修飾空間。有時可考慮放棄化合物大部分結構，只合成部分功能結構。

例2：青蒿素（arteannuin）→二氫青蒿素→蒿甲42．候選化合物：重要性遜于先導化合物，有成藥的可能性，也有通過修飾成藥的空間，甚至修飾成新的擁有知識產權物質，如某些黃酮苷是已知化合物，可利用羥基修飾，又如聯苯雙酯（bifendate）。

2．候選化合物：重要性遜于先導化合物，有成藥的可能性，也有通53．生物活性化合物：對疾病的某一靶點如酶、細胞、或適宜實驗動物的某一器官或行為模型，顯示了一定作用，不優于對照藥物。但如化合物較對照藥物易得（如資源豐富），也可用作藥物或功能食品。

3．生物活性化合物：對疾病的某一靶點如酶、細胞、或適宜實驗動6（二）

藥用單體的研發思路1．

一般思路（1）建立提取物庫，分傳統中藥庫、民族藥庫、民間藥庫、無使用背景生物庫，有藥用背景的藥物庫機率較大。（2）篩選：大通量篩選（適用大的研發機構），針對某一疾病建立篩選模型（適用中小企業或課題組）。（3）篩選模型：酶（如HIV-RT酶、肝、心）、細胞（如腫瘤）、組織（如血管條、子宮條）、小鼠等實驗動物。（4）藥理和毒理研究。（5）申請專利。（6）申報藥物。

（二）

藥用單體的研發思路7

2．創新藥物思路（1）發現先導化合物，認真研究作用機理，組織有活力的專家擴大戰果，堅持不懈，不斷申請專利保護，我國這方面教訓較多。（2）提升候選化合物至先導化合物和藥物也有潛力。

2．創新藥物思路8

（3）對臨床長期應用的單體藥物通過結構修飾，形成更好的有知識產權的新藥。眾所周知抗菌素有耐藥性，國際通用做法是推出第一代時就已有研出第二代，同時研發第三代。抗生素是醫院用藥的大頭。可惜我國此領域很弱。植物抗菌藥黃連素（berberine）在我國已使用近三十年，無抗藥性，近已發表無抗藥性的機理，我國應立即加速進行結構修飾，增加抗菌譜，增加療效。我希望我國企業家重視我的建議。

berberinepalmatine（3）對臨床長期應用的單體藥物通過結構修9（三）

技術要求1．化合物的純度最好在99%以上（應按SFDA要求），雜質的結構要基本清楚并證明無害。2．手性化合物要拆分，并經藥理和毒理證明，二者相同或相似后，可用消旋體。3．重金屬不超標。4．微生物指標達標。5．制劑要方便使用。

3.重大疾病與常見病、多發病藥物并舉（三）

技術要求3.重大疾病與常見病、多發病藥物并10

二、廣義中藥有效部位的研發

（一）廣義中藥有效部位：應根據原料藥的使用歷史或藥效成分組研發有效部位。

1.

總提取物：如人參、大蒜。我以為藥用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究過三七和人參皂苷，我從不認為非皂苷部位為無效成分，最近新研究結果證明非皂苷部位也有活性。2.總提取物簡單分離（如大孔樹脂，可藥用且經處理）即得有效部位，如黃芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。

11

3.

溶劑劃分：常規做法是依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇提取得到有效部位（經篩選和藥理證明）。

4.

總生物堿：有時可用總堿，有時要控制毒性成分含量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜生物堿的千分之一，應控制后者含量。

5.

經各種柱層析得有效部位。6.超臨界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。

3.

溶劑劃分：常規做法是依次石油醚、乙酸乙12（二）

有效部位研發思路1．用有效部位單獨成藥：如三七皂苷形成的血塞通。2．用有效部位組成復方，根據古方或驗方組成復方。據我提出的多靶作用機理組成復方。有效復方的二次開發。3.加入和有效部位藥效相同或相似的具有物質專利單體的新復方，使復方有專利。

（二）

有效部位研發思路13（三）

技術要求1．有效部位所含化合物要含有多少？這是有爭議的問題，我認為視情況而定。2．傳統中藥或法定藥物應從寬要求，不應要求大白鼠和長毒。3．增加禁忌癥或慎用疾病。4.有效部位以HPLC測定較好。

（三）

技術要求14（四）

注意問題1.藥材原料是關鍵：藥典一藥有多種植物，研制單味藥應選同一產地的一種植物，復方中單味藥有效部位應本此原則。藥材炮制中問題很多，如鉛、砷、鎘、SO2超標，能不炮制就不炮制。2.根據原料資源量決定GAP。

（本講稿根據SFDA研討培訓班要求的提綱寫成，錯誤之處請指正，謝謝!）（四）

注意問題（本講稿根據SFDA研討培訓15中藥單體及有效部位新藥研發的思路、技術要求及有關問題

周俊（中國科學院昆明植物研究所）二ΟΟ六年九月中藥單體及有效部位新藥研發的思路、技術要求及有關問題周16

一、廣義中藥（傳統中藥、民族藥、民間藥）單體的研發

(一）天然藥物單體（Naturalpurecompounddrug）與一般純化合物或新化合物不同，是指一類有治療作用或有益健康的單體，根據單體的重要程度，可分為三類：1.先導化合物：這是研發新藥的主要追求。它本身已可作藥用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用強度不夠、物理和化學性能欠佳等。但是它通過合成（手性碳≤2，合成難度中等）、結構修飾與簡化形成一類新的療效更好的藥物。先導化合物能治療重大疾病則更有價值。

17例1：喜樹堿（camptothecine）

→10羥基喜樹堿

→Irinotecan→Topotecancamptothecine例1：喜樹堿（camptothecine）→10羥基喜樹18例2：青蒿素（arteannuin）→二氫青蒿素→蒿甲醚或蒿酯鈉新過氧化合物：金剛烷過氧化合物（美）雙過氧化合物（日）arteannuinhuperzineA有些先導化合物如石杉堿甲（huperzineA）也有較小的修飾空間。有時可考慮放棄化合物大部分結構，只合成部分功能結構。

例2：青蒿素（arteannuin）→二氫青蒿素→蒿甲192．候選化合物：重要性遜于先導化合物，有成藥的可能性，也有通過修飾成藥的空間，甚至修飾成新的擁有知識產權物質，如某些黃酮苷是已知化合物，可利用羥基修飾，又如聯苯雙酯（bifendate）。

2．候選化合物：重要性遜于先導化合物，有成藥的可能性，也有通203．生物活性化合物：對疾病的某一靶點如酶、細胞、或適宜實驗動物的某一器官或行為模型，顯示了一定作用，不優于對照藥物。但如化合物較對照藥物易得（如資源豐富），也可用作藥物或功能食品。

3．生物活性化合物：對疾病的某一靶點如酶、細胞、或適宜實驗動21（二）

藥用單體的研發思路1．

一般思路（1）建立提取物庫，分傳統中藥庫、民族藥庫、民間藥庫、無使用背景生物庫，有藥用背景的藥物庫機率較大。（2）篩選：大通量篩選（適用大的研發機構），針對某一疾病建立篩選模型（適用中小企業或課題組）。（3）篩選模型：酶（如HIV-RT酶、肝、心）、細胞（如腫瘤）、組織（如血管條、子宮條）、小鼠等實驗動物。（4）藥理和毒理研究。（5）申請專利。（6）申報藥物。

（二）

藥用單體的研發思路22

2．創新藥物思路（1）發現先導化合物，認真研究作用機理，組織有活力的專家擴大戰果，堅持不懈，不斷申請專利保護，我國這方面教訓較多。（2）提升候選化合物至先導化合物和藥物也有潛力。

2．創新藥物思路23

（3）對臨床長期應用的單體藥物通過結構修飾，形成更好的有知識產權的新藥。眾所周知抗菌素有耐藥性，國際通用做法是推出第一代時就已有研出第二代，同時研發第三代。抗生素是醫院用藥的大頭。可惜我國此領域很弱。植物抗菌藥黃連素（berberine）在我國已使用近三十年，無抗藥性，近已發表無抗藥性的機理，我國應立即加速進行結構修飾，增加抗菌譜，增加療效。我希望我國企業家重視我的建議。

berberinepalmatine（3）對臨床長期應用的單體藥物通過結構修24（三）

技術要求1．化合物的純度最好在99%以上（應按SFDA要求），雜質的結構要基本清楚并證明無害。2．手性化合物要拆分，并經藥理和毒理證明，二者相同或相似后，可用消旋體。3．重金屬不超標。4．微生物指標達標。5．制劑要方便使用。

3.重大疾病與常見病、多發病藥物并舉（三）

技術要求3.重大疾病與常見病、多發病藥物并25

二、廣義中藥有效部位的研發

（一）廣義中藥有效部位：應根據原料藥的使用歷史或藥效成分組研發有效部位。

1.

總提取物：如人參、大蒜。我以為藥用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究過三七和人參皂苷，我從不認為非皂苷部位為無效成分，最近新研究結果證明非皂苷部位也有活性。2.總提取物簡單分離（如大孔樹脂，可藥用且經處理）即得有效部位，如黃芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。

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3.

溶劑劃分：常規做法是依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇提取得到有效部位（經篩選和藥理證明）。

4.

總生物堿：有時可用總堿，有時要控制毒性成分含量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜生物堿的千分之一，應控制后者含量。

5.

經各種柱層析得有效部位。6.超臨界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。

3.

溶劑劃分：常規做法是依次石油醚、乙酸乙27（二）

有效部位研發思路1．用有效部位單獨成藥：如三七皂苷形成的血塞通。2．用有效部位組成復方，根據古方或驗方組成復方。據我提出的多靶作用機理組成復方。有效復方的二次開發。3.加入和有效部位藥效相同或相似的具有物質專利單體的新復方，使復方有專利。

（二）

有效部位研發思路28（三）

技術要求1．有效部位所含化合物要含有多少？這是有爭議的問題，我認為視情況而定。2．傳統中藥或法定藥