淺析關(guān)于IARC對(duì)結(jié)直腸癌篩查方式評(píng)估的解讀內(nèi)容摘要：國(guó)際癌癥研究所〔IARC〕通過(guò)對(duì)當(dāng)前結(jié)直腸癌篩查方式的綜述回首，對(duì)當(dāng)前廣泛使用的糞便檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查和CT結(jié)腸成像術(shù)對(duì)降低結(jié)直腸癌發(fā)病、死亡的效果及其收益/傷害比進(jìn)行了綜合的評(píng)估。以為通過(guò)任何形式的糞便隱血檢測(cè)，降低結(jié)直腸癌死亡率的證據(jù)充分。但是，降低發(fā)病率的效果證據(jù)有限；單次內(nèi)鏡檢測(cè)降低發(fā)病率和死亡率的證據(jù)均特別充足。而CT結(jié)腸成像檢測(cè)在降低發(fā)病率和死亡率方面的證據(jù)均特別有限。上海市自2011年其啟動(dòng)了全市居民大腸癌篩查項(xiàng)目，獲得了良好的效果，但是在腸鏡的依從性上仍和美國(guó)存在較大差距，需要增長(zhǎng)人群項(xiàng)目參與度，同時(shí)鼓勵(lì)50歲以上人群至少進(jìn)行一次腸鏡檢查，進(jìn)一步降低上海居民結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：結(jié)直腸癌；篩查；糞便檢測(cè)；內(nèi)鏡檢查2018年3月27日癌癥研究所〔InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC〕在〔新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志〕上發(fā)布了〔TheIARCPerspectiveonColorectalCancerScreening〕的十分報(bào)道。該報(bào)道是IARC召集的由23名國(guó)際專家構(gòu)成的專家組通過(guò)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔randomizedcontrolledtrials，RCT〕、觀察性研究和模型估計(jì)的綜述回首，對(duì)當(dāng)前全球〔重要是結(jié)直腸癌發(fā)病率較高的中高收入國(guó)家〕廣泛使用的糞便基礎(chǔ)檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查和CT結(jié)腸成像技術(shù)為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌篩查手段進(jìn)行了評(píng)估。評(píng)估的結(jié)局包含預(yù)防效果、不良反應(yīng)以及在平均風(fēng)險(xiǎn)人群中的收益?zhèn)Ρ惹闆r。IARC的報(bào)告表示清楚，有充足的證據(jù)表示清楚糞便為基礎(chǔ)的檢測(cè)和單次內(nèi)鏡檢查能夠有效降低結(jié)直腸癌的死亡率，并有充足證據(jù)證明了內(nèi)鏡檢查更能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率[1]。1對(duì)當(dāng)前采取的篩查方法的評(píng)估結(jié)果1.1糞便為基礎(chǔ)的隱血試驗(yàn)以糞便為基礎(chǔ)的隱血試驗(yàn)包含了愈創(chuàng)木脂化學(xué)法糞便潛血試驗(yàn)〔guaiac-basedfecaloccultbloodtests，gFOBT〕和免疫法潛血試驗(yàn)〔immunochemicalfecaloccultbloodtests，iFOBT，亦稱FecalImmunochemicaltest，F(xiàn)IT〕；通常糞便隱血試驗(yàn)篩查每1～2年進(jìn)行一次，陽(yáng)性受試者通常需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)直腸鏡以明確。gFOBT重要目的是為了檢測(cè)糞便中的血紅素。血紅素具有過(guò)氧化物酶的活性，可分解過(guò)氧化氫，當(dāng)血紅素與過(guò)氧化氫混合后就會(huì)將愈創(chuàng)木脂變?yōu)樗{(lán)色。IARC通過(guò)對(duì)所有采取gFOBT進(jìn)行篩查的研究回首〔包含了5篇在北美和歐洲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔RCT〕和全球10項(xiàng)觀察性研究[2-6]〕。當(dāng)gFOBT陽(yáng)性受試者與后續(xù)腸鏡相結(jié)合，能夠降低結(jié)直腸癌的死亡率。在45～80歲之間的人群，通過(guò)美國(guó)和西歐人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與無(wú)篩查項(xiàng)目人群相比，采取低靈敏度gFOBT人群死于結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)下降了9%～14%，采取高靈敏度gFOBT結(jié)直腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了16%～32%。但是gFOBT對(duì)降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)還特別有限。基于3項(xiàng)RCT和1項(xiàng)隊(duì)列，經(jīng)過(guò)11輪篩查的研究顯示，每2年采取低靈敏度的gFOBT進(jìn)行篩核對(duì)降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率是缺乏效果的[2-3，7-8]。另外，基于一項(xiàng)連續(xù)18年隨訪的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，每1～2年采取高靈敏度的gFOBT篩查降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的證據(jù)也是有限的[9]。FIT是針對(duì)血紅蛋白中的珠蛋白成分的抗體，來(lái)檢測(cè)人類珠蛋白進(jìn)而檢測(cè)下消化道出血的方法，且特異度較gFOBT更高層次。由于需要檢測(cè)樣品少、且檢測(cè)前不需要控制飲食，其依從性也更好。且截至當(dāng)前，尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)提供FIT對(duì)發(fā)病和死亡的效果的數(shù)據(jù)，但是觀察性研究的發(fā)現(xiàn)結(jié)果高度一致。三項(xiàng)隊(duì)列研究顯示進(jìn)行FIT篩查組結(jié)直腸癌的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組低10%～40%[10-12]。意大利的一項(xiàng)生態(tài)學(xué)研究也顯示，在早期〔2002―2004〕組織每?jī)赡暌淮蜦IT篩查的地區(qū)，比稍晚〔2008―2009〕開(kāi)展的地區(qū)結(jié)直腸癌的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低[13]。總體而言，2年一次FIT降低結(jié)直腸癌死亡率的證據(jù)是非常充足的。由于FIT在臨床試驗(yàn)中顯示無(wú)論是發(fā)現(xiàn)高級(jí)別腺瘤和結(jié)直腸癌效果還是順應(yīng)性，均好于gFOBT，F(xiàn)IT在降低結(jié)直腸癌死亡率上的效果至少和gFOBT是相當(dāng)?shù)摹?duì)于FIT降低結(jié)直?c癌發(fā)病率的證據(jù)被以為是有限的，僅有兩項(xiàng)隊(duì)列研究[14-15]和一項(xiàng)生態(tài)學(xué)研究[16]顯示了每2年一次FIT，經(jīng)過(guò)3輪試驗(yàn)，在累積發(fā)病率上有小到中等的降低。糞便為基礎(chǔ)的試驗(yàn)潛在危害重要是心理傷害，篩查自己和收到陽(yáng)性結(jié)果，對(duì)患者都會(huì)造成一定的心理上的不適，但是這種危害是相當(dāng)稍微和臨時(shí)的。同時(shí)，由于假陽(yáng)性等問(wèn)題，還存在不需要的轉(zhuǎn)診以及后續(xù)腸鏡所帶來(lái)的可能的醫(yī)療損傷。在模型的研究中，與不進(jìn)行篩查相比，所有糞便隱血篩查都能帶來(lái)質(zhì)量調(diào)整生命年〔qualityadjustedlife-years，QALY〕的獲益，尤其是FIT和高靈敏度gFOBT。總體來(lái)說(shuō)任意糞便隱血篩查帶來(lái)的獲益跨越傷害的證據(jù)是充足的。1.2內(nèi)鏡檢查內(nèi)鏡檢查是采取光學(xué)方法直接對(duì)結(jié)腸和直腸進(jìn)行檢查，包含乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡。結(jié)腸鏡可用作重要的篩查工具，可以作為其他篩查方法陽(yáng)性的人群進(jìn)行后續(xù)的檢查方法。當(dāng)前已經(jīng)知道有四項(xiàng)大型的乙狀結(jié)腸鏡篩查隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔三項(xiàng)在歐洲，一項(xiàng)在美國(guó)〕。所有的研究中乙狀結(jié)腸鏡篩查組結(jié)直腸癌的發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度均有顯著下降〔18%～26%〕[17-20]，除了一項(xiàng)研究以外[20]，其他三項(xiàng)研究都顯示篩查組死于結(jié)直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度下降了22%～31%。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)17年的跟蹤顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡在意向性分析集中連續(xù)下降，相對(duì)危險(xiǎn)度分別降低了26%和30%[21]。有大量的觀察性研究也證明了其效果，但是在IARC的這篇綜述中僅納入在篩查環(huán)境下的研究，包含了2項(xiàng)采取乙狀結(jié)腸鏡和5項(xiàng)采取全結(jié)腸鏡的隊(duì)列研究。近期的觀察性研究的meta分析顯示與對(duì)照組相比，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都有顯著下降，使用全結(jié)腸鏡和乙狀結(jié)腸鏡的分別下降了70%和50%。其效果在遠(yuǎn)端結(jié)腸的強(qiáng)于在近端結(jié)腸[22]。單次采取乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡降低結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡的證據(jù)是充足的。除了觀察性研究的結(jié)果意外，還包含了乙狀結(jié)腸鏡的隨機(jī)試驗(yàn)。由于全結(jié)腸鏡包含了乙狀結(jié)腸部分，因而全結(jié)腸鏡在假陰性方面至少不會(huì)差于乙狀結(jié)腸鏡。與糞便檢測(cè)一樣，內(nèi)鏡篩查可以能會(huì)產(chǎn)生心理危害，以及乙狀結(jié)腸鏡陽(yáng)性后不需要的轉(zhuǎn)診。內(nèi)鏡檢查還可能會(huì)引起嚴(yán)重的醫(yī)療傷害，其中出血和穿孔是最常見(jiàn)的，雖然發(fā)生率不高，結(jié)腸鏡檢查經(jīng)過(guò)中發(fā)生上述意外的概率在0.01%～0.05%之間[23]。同時(shí)還存在一定水平的癌癥過(guò)度診斷，但是詳細(xì)水平尚不確定。模型研究中，與不進(jìn)行篩查相比，乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡都提供了質(zhì)量調(diào)整壽命年〔QALY〕上的獲益[24]，總體而言單次乙狀結(jié)腸鏡或者單次全結(jié)腸鏡篩查都是利大于弊的證據(jù)是相當(dāng)充足的。采取進(jìn)行篩查，它的收益也是遠(yuǎn)超損害的，前提是全結(jié)腸鏡能夠以較高的質(zhì)量進(jìn)行。1.3CT結(jié)腸成像術(shù)CT結(jié)腸成像術(shù)是一種基于影像學(xué)掃描的篩查技術(shù)，這種篩查方法是一種無(wú)創(chuàng)的可視化技術(shù)。在嚴(yán)格的清腸后經(jīng)肛管注入空氣或CO2擴(kuò)張腸腔，通過(guò)結(jié)腸掃描后經(jīng)過(guò)后處理〔包含最大密度投影、外表遮蓋顯示、容積再現(xiàn)技術(shù)、多平面/曲面重建、CT仿真內(nèi)鏡、透明顯示和計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)等〕展示結(jié)腸的三維圖像，以觀察其能否存在異常或病變[25]。當(dāng)前尚無(wú)已發(fā)表的有關(guān)CT結(jié)腸成像術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病或者死亡的影響的隨機(jī)試驗(yàn)研究。在IARC的這個(gè)評(píng)估中，納入的是對(duì)無(wú)癥狀的人群平行或者先后采取CT結(jié)腸成像術(shù)和全結(jié)腸鏡研究對(duì)腺瘤的檢出率的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[26]和四項(xiàng)串聯(lián)研究[27-30]。在串聯(lián)研究中〔只同一個(gè)人先后分別承受兩種方法檢測(cè)〕，高級(jí)別瘤變〔高危腺瘤和癌〕，在兩種方式當(dāng)中類似；而在隨機(jī)試驗(yàn)中結(jié)直腸癌的檢出率類似，而CT結(jié)腸成像對(duì)高危腺瘤的檢出率為5.6%，低于全結(jié)腸鏡〔8.2%〕，該差別在調(diào)整參與度之后該差別消失。CT結(jié)腸成像術(shù)的潛在危害包含放射相關(guān)效應(yīng)，腸外發(fā)現(xiàn)的后續(xù)效應(yīng)以及潛在的后續(xù)腸鏡帶來(lái)的損害。小部分的專家小構(gòu)成員以為由于缺乏反復(fù)的以發(fā)病或者死亡作為研究終點(diǎn)的隨機(jī)試驗(yàn)或者觀察性研究，當(dāng)前可獲取的數(shù)據(jù)僅對(duì)腺瘤檢出表現(xiàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。總體而言，由于缺乏數(shù)據(jù)，證明采取單次CT結(jié)腸成像術(shù)篩查利大于弊的證據(jù)是不足的。該文章對(duì)當(dāng)前各種重要篩查技術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病、死亡和收益/傷害比的證據(jù)總結(jié)見(jiàn)表1。1.4不同篩查技術(shù)的效果比較一項(xiàng)綜合了9項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的meta分析顯示，乙狀結(jié)腸鏡比gFOBT在降低結(jié)直腸癌發(fā)病率上更優(yōu)，但在降低死亡率上沒(méi)有差別[31]。另一項(xiàng)隨機(jī)研究和篩查環(huán)境下觀察性研究顯示全結(jié)腸鏡在降低結(jié)直腸癌死亡率上比乙狀結(jié)腸鏡和gFOBT更好，雖然證據(jù)質(zhì)量由于研究設(shè)計(jì)不同導(dǎo)致的異質(zhì)性以及該比較方法的固有偏倚[32]。單次使用內(nèi)鏡篩核對(duì)高級(jí)別瘤變的發(fā)現(xiàn)率比單次使用糞便隱血試驗(yàn)高。然而，通過(guò)連續(xù)5輪的每2年一次的FIT篩查，對(duì)高級(jí)別瘤變的發(fā)現(xiàn)率與采取單次全結(jié)腸鏡篩查的發(fā)現(xiàn)率類似[33]。以當(dāng)前的證據(jù)評(píng)價(jià)各個(gè)篩查方法的比較效果，證據(jù)仍然是不充足的。總之，在結(jié)直腸癌的篩查方法中，當(dāng)前廣泛使用的糞便隱血試驗(yàn)〔gFOBT和FIT〕和下消化道內(nèi)鏡檢查〔乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡〕均有充足的證據(jù)顯示其能降低結(jié)直腸癌的死亡率，各種方式的獲益均遠(yuǎn)超損害。但是評(píng)價(jià)某種方式能否優(yōu)于另一種方式，證據(jù)仍然不夠充足。2美國(guó)大腸癌篩查獲得顯著效果結(jié)直腸癌是全球男性第三、女性第二高發(fā)的惡性腫瘤，占全球每年新發(fā)癌癥病例的10%[34]。結(jié)直腸癌的發(fā)病與社會(huì)經(jīng)濟(jì)水安然平靜生活方式高度相關(guān)[35]。全球各國(guó)由于社會(huì)發(fā)展水平不同、醫(yī)療水平差別和篩查工作的不同，5年的凈生存率差別顯著。美國(guó)的結(jié)腸癌年齡標(biāo)化5年凈生存率〔2010―2014隊(duì)列〕為64.9%，中國(guó)為57.6%，而經(jīng)濟(jì)條件更差的地區(qū)可低至30%[36]。美國(guó)自1970年到2015年結(jié)直腸癌的死亡率下降了52%[37]。結(jié)直腸癌的篩查功不可沒(méi)。隨著公眾教育普及以及醫(yī)保政策的改變，美國(guó)2015年美國(guó)50歲以上人群已到達(dá)60%，而中國(guó)該比例不足15%[38]。篩查通過(guò)早發(fā)現(xiàn)、早治療能夠降低結(jié)直腸癌的死亡。同時(shí)通過(guò)對(duì)癌前病變的早發(fā)現(xiàn)和摘除，還能以期降低其?l病率。通過(guò)對(duì)危險(xiǎn)因素的干涉和篩查的普及，2005―2014年，美國(guó)的結(jié)直腸癌發(fā)病率以每年2%～3%的速度逐步降低[37]。美國(guó)預(yù)防效勞工作組〔USPreventiveServicesTaskForce，USPSTF〕的推薦是50～75歲的成年人每年進(jìn)行糞便隱血檢測(cè)、每5年進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡檢查同時(shí)每3年一次糞便隱血檢測(cè)或是每10年一次全結(jié)腸鏡檢查[39]。3結(jié)直腸癌篩查領(lǐng)域的新方法在結(jié)直腸癌篩查的方法上，當(dāng)前重要采取的方法有糞便隱血檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查以及CT結(jié)腸成像術(shù)。當(dāng)前這些方法已經(jīng)在全球進(jìn)行了廣泛的應(yīng)用和理論。同時(shí)在結(jié)腸癌篩查領(lǐng)域也出現(xiàn)了新的技術(shù)，但尚未得到廣泛應(yīng)用。包含膠囊內(nèi)鏡檢查、糞便生物標(biāo)記物分析〔如多靶點(diǎn)糞便DNA檢測(cè)〕，血液檢測(cè)〔如血清Septin9DNA甲基化檢測(cè)〕或是呼氣試驗(yàn)[1]。結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡〔coloncapsuleendoscopy，CCE〕是一種無(wú)創(chuàng)、依從性好，直觀的檢查手段，通過(guò)腸道預(yù)備后吞服帶有攝像頭的膠囊，直接觀察腸道能否存在病變[40]。但其也存在價(jià)格較高、不能人為控制、無(wú)法采樣活檢等缺點(diǎn)。多靶點(diǎn)糞便DNA〔multi-targetstool，DNA，MT-sDNA〕是一種新的基于糞便樣本的檢測(cè)方法，對(duì)一套綜合指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包含兩個(gè)高辨識(shí)度的甲基化基因〔BMP3和NDRG4〕、7個(gè)KRAS基因的點(diǎn)突變、一個(gè)人DNA的標(biāo)記物〔β-actin〕以及糞便血紅蛋白[41]。檢測(cè)當(dāng)前已經(jīng)通過(guò)了FDA的批準(zhǔn)作為美國(guó)結(jié)直腸癌篩查的方式之一，三年一次的檢測(cè)同時(shí)被納入Medicare的保險(xiǎn)范圍[42]。Septin廣泛分布于除植物外所有真核生物中，具有GTPase活性的保守骨架蛋白基因家族，與細(xì)胞分裂有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)定位于17q25.3上的Septin9的v2啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平在結(jié)直腸癌組織中最高，而在健康或者其他疾病中較低，因而以為Septin9啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化可作為結(jié)直腸癌潛在的診斷標(biāo)記物[43]。而呼氣試驗(yàn)則重要檢測(cè)人呼出氣體中的揮發(fā)性有機(jī)物〔volatileorganiccompounds，VOCs〕，通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀〔GC-MS〕來(lái)進(jìn)行VOC的辨別和定量，通過(guò)傳感分析儀對(duì)呼出氣體進(jìn)行辨別，構(gòu)成不同呼氣形式后進(jìn)行分組。通過(guò)不同VOC在結(jié)直腸癌和非結(jié)直腸癌患者中的不同分布，辨別出患者能否為高危腺瘤，其靈敏度和特異度分別可達(dá)100%和88%[44]。4對(duì)上海市大腸癌篩查的考慮隨著生活方式的改變和老齡化的加劇，上海市結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。2011年，上海啟動(dòng)了覆蓋全市的公共衛(wèi)生項(xiàng)目――社區(qū)居民大腸癌篩查項(xiàng)目。該項(xiàng)目采取的篩查方式是，對(duì)居民進(jìn)行問(wèn)卷評(píng)估和FIT的初篩，任意陽(yáng)性的受試者建議進(jìn)行全結(jié)腸鏡的進(jìn)一步檢測(cè)。當(dāng)前第一輪篩查結(jié)果已經(jīng)顯示出了明顯結(jié)果，通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)了6668例腺瘤和1630例結(jié)直腸癌，結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)率為201.35/10萬(wàn)，51.6%的患者診斷時(shí)為0～1期[45