中藥軟膠囊制備工藝研究

rhlihao0872022/12/10軟膠囊的定義軟膠囊是指將一定量的藥物、藥材提取物加適量的輔料，密封于一定形狀的軟質(zhì)囊材中制成的制劑2022/12/10軟膠囊在制備貯藏過程中

常見的問題崩解延時,不合格內(nèi)容物分層漏油裝量差異過大料管爆管和泵體咬住2022/12/10從以下幾個方面入手:配料溶膠壓丸干燥包裝解決軟膠囊常見問題的措施2022/12/10配料及處方設(shè)計各種輔料的合理使用內(nèi)容物處方設(shè)計膠皮處方設(shè)計2022/12/10輔料輔料選擇的標準：

1.安全適用于人用

2.

盡量選用藥典輔料

3.

每批之間質(zhì)量要恒定

4.

嚴格按標準檢查

5.

嚴格控制雜質(zhì)

6.

易于生產(chǎn)，易于放大

7.

與明膠有相容性

2022/12/10明膠C102H151O39N31明膠溶于水，5%以下濃度不能凝成膠凍，一般15%左右方形成膠凍。凝凍化主要因濃度、溫度、共存鹽類的種類及其濃度、pH值等情況而異，膠凍一般在30℃左右融化，20-25℃凝固，可見其融化溫度與凝固溫度的差異不大。凝固物的形態(tài)有柔軟性，富有彈性，口感柔軟。這就是明膠之所以作為軟膠囊制備的主要囊殼材料的原因2022/12/10明膠指標名稱

特級一級二級三級水份%14.0膠凍強度（按水份12%商品膠6.67%）Bloomg

≥240200160100勃氏粘度（按水份12%商品膠6.67%）mPa·S

E）≥4.74.23.73.2粘度下降%

≤7.0透明度mm

≥450450400350透過率450nm

≥90857070灰

份

%0.81.0PH

值5.0～6.5二氧化硫mg/kg≤40水不溶物%

≤0.2鉻、砷、重金屬含量（mg/kg）≤0.2;0.8;502022/12/10甘油

(丙三醇C3H8O3)無色透明或淡黃色的稠漿狀液體。無臭，味甜，沸點290℃(分解)，密度不小于1.2569g／cm3。純甘油0℃時慢慢結(jié)晶，晶體熔點17.8℃。甘油與水、乙醇混溶，但不溶于乙醚、油脂等非極性有機溶劑中。甘油具有吸濕性，易吸收空氣中的水分，應密閉保存

。甘油在軟膠囊中主要起增塑劑作用。2022/12/101，2丙二醇分子式：C3H8O2

結(jié)構(gòu)式：CH3—CH—CH2

∣

∣

OH

OH

無色粘稠穩(wěn)定的吸水性液體，幾乎無味無臭，易燃，低毒。粘度（20℃）60.5mpa.s，與水、乙醇及多種有機溶劑混溶。丙二醇可用作增塑劑、也是表面活性劑、乳化劑和破乳劑的原料。可用作防腐劑、防凍劑及煙草保濕劑。

2022/12/10多元醇甘油三乙酸酸酯、木糖醇、山梨醇、、氫化玉米米漿。增塑劑,能能降低氧的的穿透力常用量：5％～25％2022/12/8對羥基苯甲甲酸乙酯(尼泊金乙乙酯：C9H10O3）該品為無色色的結(jié)晶或或白色結(jié)晶晶狀粉末。。幾乎無臭臭，稍有澀澀味。對光光和熱穩(wěn)定定，無吸濕濕性。熔點點116～118℃，微溶于于水，易溶溶于乙醇和和丙三醇。。尼泊金乙酯酯主要溶于于膠液中，，以防止產(chǎn)產(chǎn)品貯運中中霉變等，，起防腐劑劑作用。2022/12/8其它常用防防腐劑1.羥苯甲酸甲甲酯常用量：0.015～0.2％2.羥基苯甲酸酸丙酯常用量：0.01～0.02％3.苯甲酸鈉常用量：0.02～0.5％2022/12/8植物油油大豆油為淡黃色澄澄明液體，，與乙醚或或氯仿混溶溶，在乙醇醇中微溶，，在水中幾幾乎不溶。。（經(jīng)濟實實惠）花生油菜油棕櫚油一般藥物與與油的比例例：1：1～1：1.2之間，量多多易漏油，，量少流動動性差不易易壓丸2022/12/8聚乙二醇（PEG）PEG-400本品在水或或乙醇中易易溶，在乙乙醚中不溶溶。在軟膠膠囊中一般般用作親水水性基質(zhì)PEG400作分散劑制制成的軟膠膠囊，由于于其干燥過過程比較快快，所以必必須恰當掌掌握干燥時時間。時間間太長會使使囊殼破裂裂；時間太太短，由于于膠丸內(nèi)液液體含水，，則導致貯貯存期間膠膠丸滲漏，，還應注意意，以PEG400作分散劑時時，囊殼的的水分易轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移至內(nèi)容容物中，而而且轉(zhuǎn)移速速度很快，，短時間轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移至內(nèi)容容物的水分分可達內(nèi)容容物總重量量的20%。在軟膠膠囊干燥過過程中，被被吸入的水水分將部分分返回囊殼殼，并經(jīng)囊囊壁揮發(fā)掉掉，最終相相當于內(nèi)容容物重量5%的水分分被留下來來。其它PEG可作內(nèi)容物物穩(wěn)定劑2022/12/8聚乙乙二二醇醇（藥藥典典收收載載PEG））品名凝點℃運動黏度mm2/s（40℃測）平均分子量PEG-600----56～62570～630PEG-100033～388.5～11.0900～1100PEG-150041～463.0～4.01350～1650PEG-400050～545.5～9.03400～4200PEG-600053～5810.5～16.55400～78002022/12/8常用用潤潤濕濕劑劑與與助助懸懸劑劑可可可油油，，辛辛酸酸丙丙二二醇醇酯酯，，辛辛酸酸甘甘油油酯酯，，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二二醇醇，，Carbomer934，，氫化化棕棕櫚櫚油油，，氫氫化化蓖蓖麻麻油油，，吐吐溫溫－－80;羥甲甲纖纖維維素素，，75％％麥麥芽芽糖糖漿漿，，羧羧甲甲基基纖纖維維素素,PVPK30。蜂蠟蠟（（顆顆粒粒蜂蜂蠟蠟質(zhì)質(zhì)量量較較好好，，其其含雜雜質(zhì)質(zhì)少少、、質(zhì)質(zhì)硬硬、、較較脆脆）常用用量量3～5％2022/12/8氫化植植物油油（穩(wěn)定定劑））所謂“氫化化”，，就是是把植植物油油變成成反式式脂肪肪酸的的過程程，大大家經(jīng)經(jīng)常吃吃的““人造造奶油油”，，就是是氫化化過的的油。。氫化棕棕櫚油油（熔點點42℃，對對人體體傷害害較大大，發(fā)發(fā)達國國家基基本不不生產(chǎn)產(chǎn)）酥油（熔點點38℃，常常用做做巧克克力與與餅干干，較較實用用）棕櫚仁仁油（熔點點34℃，為為硬質(zhì)質(zhì)固體體，做做高檔檔巧克克力用用，品品質(zhì)好好，價價格貴貴）2022/12/8液體石石蠟液體石石蠟為為碳原原子數(shù)數(shù)20以上的的烴類類混合合物，，是一一種無無色、、透明明的油油狀液液體，，無臭臭、無無味，，不溶溶于水水和醇醇，溶溶于乙乙醇、、石油油醚和和油。。工業(yè)上上一般般作消消泡劑劑和脫脫模劑劑，醫(yī)醫(yī)藥上上作潤潤滑劑劑，在在膠囊囊制備備中主主要用用作制制丸機機的潤潤滑劑劑、膠膠片的的脫模模劑和和產(chǎn)品品的增增光劑劑。2022/12/8二甲基硅硅油透明無色色、無味味、無嗅嗅、無毒毒的油狀狀液體。。具有閃閃點高、、凝固點點低、熱熱穩(wěn)定性性好、耐耐高低溫溫等特性性。能在在-50—+180℃℃下長期期使用，，如在隔隔絕空氣氣或在惰惰性氣體體中長期期使用溫溫度可達達200℃。硅硅油的表表面張力力很小、、壓縮率率大、抗抗切變性性能好、、粘溫系系數(shù)小、、介電損損耗小；；耐電孤孤、電暈暈、不易易燃；憎憎水防潮潮，同時時還具有有良好的的生理惰惰性,可可用作傳傳熱介質(zhì)質(zhì)。在軟膠囊囊制備中中常用作作消泡劑劑。2022/12/8大豆卵磷磷酯主要成分分是卵磷磷脂、腦腦磷脂和和肌醇磷磷脂。為為半透明明的粘稠稠物質(zhì)，，稍有特特異臭。。在空氣氣或光線線照射下下迅速變變成黃色色，漸次次變成不不透明的的褐色。。不溶于于水，在在水中膨膨潤呈膠膠體液，，溶于乙乙醚、四四氯化碳碳等。該該品有吸吸濕性，，易腐敗敗，故應應避光光低溫溫貯存存。在軟膠膠囊制制備中中用作作、潤潤滑劑劑、入入模劑劑、脫脫模劑劑。2022/12/8抗氧化化劑---油溶性性a)叔丁基基對羥羥基茴茴香醚醚Butylatedhydroxyanisole（b)

維生素E用量：0.05～0.5％c)

二丁甲苯酚Butylatedhydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％d)

培酸丙酯（Propylgallate）用量：0.01～0.1％e)

卵磷酯：0.025~0.25%

f）抗壞血酸棕櫚酸酯用量：0.002～0.05%

2022/12/8抗氧化化劑---水溶性性a)亞硫酸酸鈉、b)

甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉用量：0.1％c)

硫脲用量：0.05～0.1％d)

硫代乙酸、硫代甘油用量：0.005%e)

維生素C用量：0.2％f）半胱氨酸用量：0.00015～0.05%g）蛋氨酸用量：0.05～0.1%2022/12/8著色劑與遮遮光劑（1）胭脂紅：紅色至深紅紅色粉未，，無臭，溶溶于水呈紅紅色。耐光光性、耐酸酸性尚好，，但耐熱性性、耐還原原性相當弱弱，遇堿變變褐色，耐耐氧性較差差。最大用量為為0.05g／kg。。檸檬黃：：橙黃色均勻勻粉末，無無臭，0.1%水溶溶液呈黃色色。耐熱性性、耐酸性性、耐光性性、耐鹽性性均好，但但耐氧化性性較差，遇遇堿稍變紅紅。還原時時褪色。最大用量為為0.1g／kg。。紅氧化鐵：：該品分子式式為Fe2O3，在軟膠囊制制備中主要要使用3651紅牌號的氧氧化鐵，習習稱氧化鐵鐵紅和鐵紅紅。鈦白粉：常用量為明明膠量的0.2～1.2％。。2022/12/8著色劑與遮遮光劑（2）姜黃素（C21H20O6））：相對分子質(zhì)質(zhì)量368.37,熔點183℃。姜姜黃素既有有2個鄰甲甲基化的酚酚,又有一一個β-二酮功能基基團,姜黃黃素的這種種結(jié)構(gòu)特性性與其多種種生物活性性都高度相相關(guān)。姜黃黃素幾乎不不溶于水,易溶于乙乙醇、堿、、醋酸、丙丙酮和氯仿仿等溶劑。。姜黃素受受可見光和和紫外線影影響,會發(fā)發(fā)生光降解解，因此，，對于光敏敏藥物來說說，姜黃素素是一種適適宜的光穩(wěn)穩(wěn)定劑。常常用量：0.02～～0.4％％2022/12/8著色劑與遮遮光劑（3）鋁色淀:水溶性色素素與氫氧化化鋁、硫酸酸鈣或滑石石粉等形成成不溶性復復合物棗色色淀（lakes）。顏色不遷遷移,產(chǎn)品品不易產(chǎn)生生色差。市售色淀為為粒徑1~30μm的微粉，對對制劑著色色均勻，掩掩蓋力強，，對水、溶溶劑及對光光穩(wěn)定，并并有良好的的遮光性。。色淀使用前前可直接在在包衣材料料溶液中混混懸均勻，，或先行用用甘油、丙丙二醇或糖糖漿分散后后稀釋。(現(xiàn)已廣泛泛用于片劑劑包衣)2022/12/8PH穩(wěn)定劑檸檬酸，酒酒石酸，富富馬酸，乙乙酸，甘氨氨酸，精氨氨酸，賴氨氨酸和磷酸酸氫鉀（調(diào)節(jié)等電點點）崩解劑變性淀粉、、羧甲基淀淀粉鈉、PVPK30等（切斷明膠蛋蛋白質(zhì)長鏈鏈）2022/12/8混懸液藥液液的配制原則:混懸藥液應應具有良好好的流動性性，以及物物理和化學學穩(wěn)定性。。一般內(nèi)容容物的熔點點在30～32℃,軟膠囊的容容積要求盡盡量小。基質(zhì)吸附率率：1克固體藥物物制成填充充軟膠囊的的混懸液時時所需的液液體基質(zhì)的的克數(shù)。影響固體藥藥物基質(zhì)吸吸附率的因因素有藥物物粒度大小小、晶型、、密度、含含水量、親親油性和親親水性。基質(zhì)吸附率率＝基質(zhì)重/固體藥物重重2022/12/8油質(zhì)填充藥藥液的物理理性質(zhì)1.粘度不不能太高，，要保證藥藥液在35℃時易于流動動（生產(chǎn)時時易泵出））,熔點在在30℃左右較為為適宜2．含水量不能能過高（最最佳為小于于3％）3．密度（用于于脫氣控制制的指標））4．PH（范圍在3.0～7.5）5．藥物的均勻勻性2022/12/8膠皮處方的的設(shè)計軟膠囊殼的的彈性和硬硬度1.軟膠囊囊殼的彈性性大小取決決于明膠，，增塑劑和和水三者之之間的重量量比2.明膠與與增塑劑的的重量比決決定軟膠囊囊殼的硬度度3.通常水水:明明膠:增塑塑劑(1:1:0.4:0.4～0.6)2022/12/8比例現(xiàn)狀適用范圍0.3:1最硬1.8:1最軟0.4～0.6:1最佳適用于油脂和表活劑混合基質(zhì)的軟膠囊

0.3～0.5:1適用于油脂的軟膠囊

1.5:1

適用于陰道軟膠囊

干增塑劑與與干明膠比比例關(guān)系2022/12/8溶膠L溫度：60～70℃控制明膠液液在高溫熔熔融時的時時間，越短短越好，為為此盡可能能縮短在高高溫時抽真真空消泡的的時間，配配備合適功功率的真空空泵L生產(chǎn)時通過過控制膠液液中水份的的變化，來來調(diào)整膠液液粘度L合理控制攪攪拌與抽真真空的時間間2022/12/8配料L原輔料（含中中藥浸膏粉））粒度為5μm～50μm左右的超細粉粉(200目目以上)，最好使用貝貝利粉碎機；；L掌握好藥液的的凝點與熔點點2022/12/8壓丸L幾處溫度控制制：（可根據(jù)據(jù)膠液性質(zhì)及及溫度、膠皮皮厚薄、主機機轉(zhuǎn)速調(diào)整））貯膠罐：60℃左右右左右膠盒溫度度：55℃℃左右冷風溫度：4～12℃噴體溫度：35～42℃2022/12/8壓丸泵與管路系統(tǒng)統(tǒng)軟軟膠囊囊裝量模具系統(tǒng)軟膠囊壓制質(zhì)質(zhì)量2022/12/8干燥l一次干燥（定定型轉(zhuǎn)籠干燥燥）：一般為為4小時；l二次干燥：60～80小時（我們用用約30小時時）（上述時間需需根據(jù)不同的的設(shè)備進行驗驗證）l成品水分：8～12%2022/12/8內(nèi)包裝玻瓶高密度塑料瓶瓶PVC/PVDC復合片（40g/m2、60g/